Contraception hormonale. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1

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1 Contraception hormonale Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1 1

2 Cycle ovulatoire 2

3 Synthèse des estrogènes 3

4 Estro-progestatifs Ethinyl-estradiol (E2) o Dose : normodosé, microdosé (< 40 µg) o Phase : monophasique, bi- ou triphasique o Voie : orale ou non orale Progestatifs (P) o Seul ou associé o Génération o Voie orale ou non orale 4

5 Progestatifs de synthèse (1) Dérivés de la Progestérone Didrogestérone 17αOH progestérone (pregnanes) médroxyprogestérone cyprotérone chlormadinone mégestrol 19-nor-progestérone nomégestrol trimegestone promegestone Dérivés de la Testostérone Estranes norethistérone Gonanes (lévo)norgestrel désogestrel gestodéne norgestimate noréthinodrel étonogestrel 5

6 Progestatifs (2) 1ère génération : noréthistérone 2ème génération : lévonorgestrel 3ème génération : désogestrel, gestodène, (norgestimate) 4ème génération : chlormadinone, cyprotérone Autres : dydrogestérone, medrogestone, médroxyprogestérone, progestérone naturelle 6

7 Contraception orale combinée Ethinyl Progestatif Estradiol 2 ème génération 3 ème génération (lévonorgestrel) (desogestrel, gestodène) 50 µg STEDIRIL µg ADEPAL (TRI)MINULET, PHAEVA TRINORDIOL VARNOLINE, MONEVA MINIDRIL (TRI)CILEST, CYCLEANE 20 µg CYCLEANE, HARMONET MELIANE, MERCILON 15 µg MELODIA, MINESSE 7

8 Contraception orale combinée Ethinyl Progestatif estradiol 1ère génération 4 ème génération/autre (noréthistérone) (cyprotérone, drospérinone chlormadinone) µg MINIPHASE DIANE ORTHONOVUM BELARA TRIELLA JASMINE 20 µg JASMINELLE 8

9 Contraception non orale Contraception transdermique EVRA Éthinylestradiol 600 µg diffuse 20 µg/24 h Norelgestromine 6 mg diffuse 150 µg/24 h. Contraception vaginale NUVARING Éthinylestradiol 2,7 mg diffuse 15 µg/24 h Étonogestrel 11,7 mg diffuse 120 µg/24 h. 9

10 Progestatifs de synthèse (3) 17OH progestérone «prégnanes» o Chlormadinone o Cyprotérone LUTERAN ANDROCUR 19nor progestérone «norprégnanes» o Nomégestrol o Promégestone Dérivés «norstéroïdes» o Désogestrel o Lévonorgestrel o Noréthistérone o Norgestriénone LUTENYL SURGESTONE CERAZETTE MICROVAL MILLIGYNON OGYLINE 10

11 Pharmacologie (1) Ethinylestradiol(1) o Très forte activité estrogénique(radical éthinyl en C17), o Résiste à la dégradation par la 17-β-hydroxystéroïdedéshydrogénase (intestinale, hépatique ou périphérique : sein, endomètre). o NeseliepasàlaSHBG:immédiatementdisponible. o Une partie reste fixée aux microsomes hépatiques alors qu'une autre fraction suit un cycle entéro-hépatique. o L'action persiste plusieurs heures, voire plusieurs jours. 11

12 Pharmacologie (2) Progestatifs : activité Génération Activité androgénique progestative anti-e2 anti-ovulatoire neutralisée antiandrogène DSN antiandrogène

13 Pharmacologie (3) Effet androgénique HDL-C LDL-C TG Insulinorésistance Effet anabolisant Potentialisation de l action des estrogènes ARP PA 13

14 Mécanismes d action (1) Axe hypothalomo-hypophysaire Effet antigonadotrope gonadotrophines, suppression du pic E2 et du pic de LH inhibition de l ovulation Endomètre Atrophie de l endomètre impropre à la nidation Glaire cervicale Devient imperméable à la migration des spermatozoïdes 14

15 Mécanismes d action (2) Axe hypothalomo-hypophysaire Effet antigonadotrope Estro-progestatif Progestatifs macrodosés oraux Endomètre Estro-progestatif Progestatifs Glaire cervicale Estro-progestatif Progestatifs 15

16 Efficacité (1) Indice de Pearl o Nombre de grossesse / nombre de cycles o Exprimé en % années-femmes o Résultats Estro-progestatif 0 0,4% Microprogestatif 0,9 3% Spermicides 5 30% Préservatif 0 20% 16

17 Efficacité (2) Interaction médicamenteuse induisant une perte d efficacité o Inducteur enzymatique anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine, topiramate), rifabutine, rifampicine, griséofulvine, antirétroviraux (efavirenz, névirapine, nelfinavir, ritonavir, lopinavir) o Diminution du taux d'estrogène Modafinil Lamotrigine 17

18 Tolérance (1) Métabolisme glucidique Métabolisme lipidique Pression artérielle Coagulation et risque de thrombose Risque artériel Risque carcinologique 18

19 Tolérance (2) Métabolisme glucidique o E2, P G1 et G2 augmentent la glycémie Insulino-résistance? Effet lié à la dose. Aux doses actuelles, effet inconstant. Effet inconstant pour G3 Progestatifs microdosés ne modifient pas le glycémie. o Pas d augmentation du risque de diabète 19

20 Tolérance (3) Métabolisme lipidique o Estrogènes TG et HDL-C, LDL-C et Lp (a) (rôle de la dose) o Progestatifs G1 G2 effets inverses «en miroir» de type androgène ( VLDL et HDL-C) G3 non androgéniques ont peu ou pas d effets. 20

21 Tolérance (4) Pression artérielle o Estrogènes et progestatif G1, G2 la synthèse d angiotensine et la pression artérielle (élévation discrète 10 mm Hg et réversible à l arrêt) o Progestatifs micro dosés en continu Ne modifient pas la pression artérielle. 21

22 Tolérance (5) Coagulation o Estrogènes + progestatifs Diminution de la dose (30 20 µg) Voie transdermique ou vaginale pas de bénéfice en terme de risque clinique ou d impact sur les marqueurs biologiques o Estrogènes + progestatifs 3G induisent par rapport aux 2G une sensibilité à la PCa une du taux F1+2 o Progestatifs seuls Le niveau de preuve est faible pour apprécier le risque clinique. Pas de différence détectable entre 2G et 3G sur les marqueurs biologiques. 22

23 Tolérance (6) Risque de thrombose veineuse (1) Exposition versus Réf. OR E2 + 1G ou 2G - 3,5 E2 + 3G 2G 2,0 Si 40% des femmes sous CO (½= 2G, ½= 3G), la fraction de risque attribuable à la CO 2G est de 33% à la CO 3G est de 54% 23

24 Tolérance (7) Risque de thrombose veineuse (2) pour / an Incidence MVTE 1,50 Incidence 2G 5,25 3G 10,50 Excès de risque 2G 3,75 3G/2G 5,25 24

25 Tolérance (8) Risque artériel o IDM : risque x 2 Moindre (?) si EE = 20 µg, progestatif 3G Majoré si âge > 35 ans et/ou facteur de risque o AVC ischémique : risque x 2 25

26 Tolérance (9) Risque carcinologique o Augmentation potentielle du risque de certains cancers, notamment du sein et du col utérin. o Pour le cancer du sein, les cancers sont découverts à un stade plus précoce et aucune différence n a été observée en terme de mortalité. 26

27 Synthèse (1) Données de mortalité OMS France Femmes de 15 à 44 ans, pour Globale 64,6 (%) morbidité IDM 0, AVC 2, MVTE 0,10 0,1 10 Cancer sein 6,20 10 AVP 7,15 11 Obstétrique 0,41 0,6 27

28 RecommandationsofficiellesACOG COC use Level A Level B Level C Appropriate Authorized Not recommended unexplained VTE Obstet Gynecol 2006; 107 (6): well-controlled hypertension aged 35 y diabetes : non smoker, < 35 y, otherwise healthy with no evidence of hypertension or vascular disease. With caution smokers > 35 y obese > 35 y Controlled dyslipidemia (estrogen 35 µg) Consider alternative contraceptives diabetes without vascular disease (IUD) LDL, TG, multiple risk factors for CAD CAD, CHF or CVD (POP). 28

29 RecommandationsofficiellesOMS Medical eligibility criteria for contraceptive use. World Health Organization, > 15 cigarettes per day Elevated BP level > 160/100 Multiple risk factors History of hypertension Adequately controlled hypertension Elevated BP levels /90-99 History of high BP during pregnancy Diabetes mellitus NID or ID without vascular disease Diabetes mellitus: history of gestational disease Diabetes mellitus: nephropathy, neuropathy, retinopathy Known hyperlipidemia Unacceptable health risk Theoritical or proved risks usually outweigh the advantages of COC Advantages usually outweigh the theoritical or proved risks No restriction? 29

30 Contre-indications (1) Estro-progestatifs (1) o Hypersensibilité o Accidents thromboemboliques artériels ou veineux (présence ou antécédent) o Prédisposition aux thromboses o Maladie cérébro-vasculaire ou coronarienne, o Hypertension artérielle non contrôlée, o Valvulopathie, troubles du rythme thrombogènes. o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focalisés. 30

31 Contre-indications (2) Estro-progestatifs (2) o Pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère. o Diabète compliqué de micro ou de macro-angiopathie. o Tumeur maligne connue ou suspectée du sein, carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogénodépendante connue ou suspectée, adénome ou carcinome hépatique, o Affection hépatique sévère jusqu'au retour à la normale de la fonction hépatique. o Hémorragies génitales non diagnostiquées. 31

32 Contre-indications (3) Microprogestatifs (1) o Hépatite et antécédents récents d'hépatite, o Insuffisance hépatique, o Cancer du sein et de l'endomètre o Hypersensibilité 32

33 Pécaution d emploi Microprogestatifs (2) o Dystrophie ovarienne, o Mastopathie bénigne, mastodynie, 33

34 Effets indésirables (1) Estro-progestatifs o Acné, o Douleur et tension mammaires, o Dysménorrhée, modification des secrétions vaginales et des règles, o Rétention hydrique/œdème, o Modification du poids 34

35 Effets indésirables (2) Microprogestatifs o Aménorrhée, saignements intermenstruels, spotting, modification du flux menstruel, o Douleur, tension et gonflement des seins, o Grossesse extra-utérine, o Retard de l'atrésie folliculaire (kyste ovarien) 35

36 Conclusion (1) Laisser le choix(éclairé) de la méthode contraceptive. La contraception oestro-progestative est l une des méthodes de 1ère intention pour les femmes ne présentant pas de facteur de risque particulier. Privilégier la contraception combinée la moins à risque (voie orale,ee30µg+lng). Le niveau de preuve est faible pour des recommandations fortes en cas de risque vasculaire. 36

37 Conclusion (2) Il est possible d utiliser la contraception par progestatif seul dans certaines situations où les pilules oestro-progestatives sont contre-indiquées, notamment en cas de risque cardiovasculaire. La contraception par progestatif seul n est cependant pas qu une méthode de 2ème intention. 37