Le délirium chez la personne âgée

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1 LES pages bleues Le délirium chez la personne âgée Le délirium, syndrome courant chez les personnes âgées, est associé à une augmentation du taux de morbidité et de mortalité. Il peut se présenter sous la forme hypoactive, hyperactive ou mixte. Puisqu il est généralement multifactoriel, les approches qui ciblent plusieurs de ses composantes sont les plus efficaces pour son traitement. Le délirium, ou état confusionnel aigu, se manifeste chez 10 % à 31 % des personnes âgées se présentant à l urgence et 6 % à 56 % des aînés hospitalisés 1. Il est fréquent à la suite d une chirurgie chez les patients de 65 ans et plus, survenant dans 15 % à 53 % des cas en postopératoire. L incidence chez la personne âgée grimpe à 70 %-80 % en soins intensifs et à plus de 50 % en centre d hébergement 2. De plus, le taux d incidence est de 88 % chez des personnes atteintes de cancer avancé, en soins palliatifs et dont l âge moyen est de 62 ans 3. Il représente une urgence médicale puisqu il est associé à une hausse du taux de morbidité et de mortalité. Plus son diagnostic et sa résolution seront rapides, meilleur sera le pronostic 4,5. Manifestation clinique Le délirium est un syndrome neuropsychiatrique caractérisé par la présence simultanée de quatre éléments : 1) une perturbation de la conscience avec diminution de l attention; 2) une altération des fonctions cognitives (telle qu un déficit mnésique, une désorientation, une perturbation du langage) ou la survenue d un trouble des perceptions ne pouvant être expliquée par une démence préexistante, stabilisée ou en évolution; 3) l installation rapide de la perturbation (habituellement de quelques heures à quelques jours) qui a tendance à fluctuer tout au long de la journée; 4) l histoire, l examen physique ou les examens paracliniques tendant à démontrer que le trouble est causé par les conséquences physiologiques directes d un problème de santé 5-8. Certaines manifestations sont généralement présentes dans le délirium, mais elles ne sont pas les principaux éléments de diagnostic : perturbation du cycle nycthéméral (veillesommeil), troubles psychomoteurs, troubles de la perception (hallucinations le plus souvent visuelles, illusions), troubles émotionnels, délires mal systématisés et passagers, discours désorganisé et incohérent, anomalies à l électroencéphalo-gramme (ralentissement non spécifique diffus et symétrique du rythme de fond) 5,7,9. Le délirium est classé selon l état psychomoteur. En distinguant les formes hypoactives (avec léthargie, somnolence, stupeur, symptômes dépressifs), les formes hyperactives (où dominent agitation motrice, hallucinations et signes d activation sympathique) et les formes mixtes où alternent ces deux présentations. Texte rédigé par Josette Makhzoum, B. Pharm., M. Sc., Min. psychol., et Jean-Paul Makhzoum, MD, résident en médecine interne Texte original remis le 2 juillet Texte final remis le 15 novembre Révision : Sarah Girard, Pharm. D., Pharmacie Morin, et Stéphanie Biron, B. Pharm., Groupe Lavoie Pharmacies, Distribution Pharmaplus. Tableau I Distinctions entre le délirium, la dépression et la démence 3 Délirium Démence Dépression Apparition Rapide insidieuse variable Durée Quelques jours à Quelques mois à Variable quelques semaines quelques années Cours Fluctuant évoluant lentement Fluctuation diurne (pire le matin, de mieux en mieux au cours de la journée) Conscience Altérée, fluctuante Intacte jusqu au dernier Intacte stade de la maladie Attention Inattention, défaillance Défaillance de la mémoire Difficulté à se et mémoire de la mémoire sans inattention marquée concentrer; mémoire intacte ou à peine altérée Affect Variable variable déprime; baisse de l intérêt et de la sensation de plaisir dans les activités courantes décembre janvier 2013 vol. 59 n 8 Québec Pharmacie 9

2 LES pages bleues Les formes hypoactives sont plus difficiles à identifier et plus fréquentes que les formes hyperactives. Elles sont à l origine d une sousestimation globale de la fréquence de ce syndrome. La forme hypoactive est plus commune chez les sujets les plus âgés 3,8. Dans bien des cas, le délirium n est pas décelé ou il fait l objet d un diagnostic erroné, tel que celui de démence ou de dépression (Tableau I) 3. Le délirium est une cause importante de morbidité et de mortalité en gériatrie 1. L évolution du délirium peut prendre quatre directions : rémission complète sans séquelles, rémission avec séquelles cognitives, détérioration neurologique (de la conscience ou convulsive) et mort 5. Dans la plupart des cas, il est considéré comme une maladie réversible en 10 à 12 jours. Cependant, dans bien des cas, les symptômes persistent au-delà de deux mois; dans certaines études, plus du tiers des patients sont demeurés symptomatiques à six mois 10. Le délirium augmente la probabilité d hospitalisation prolongée, de déclin fonctionnel et cognitif durable à 6 et 12 mois, et il est associé à un taux de mortalité doublé par rapport à celui des patients du même groupe d âge 1. La morbidité liée au délirium est proportionnelle à sa durée et à son intensité. Enfin, le pronostic sera meilleur si son étiologie est réversible Québec Pharmacie vol. 59 n 8 décembre janvier 2013 Physiopathologie La physiopathologie du délirium n est pas bien élucidée 9. Une des principales théories suggère qu il est provoqué par un déséquilibre de neurotransmetteurs. Plus précisément, un excès dopaminergique, associé à un déficit cholinergique, conduirait au trouble cognitif. Des déséquilibres cholinergiques peuvent provenir de médicaments, de toxines exogènes ayant des effets anticholinergiques ou de la réduction de la synthèse endogène d acétylcholine 8. Les systèmes de neurotransmetteurs cholinergiques et monoaminergiques se chevauchent à la fois anatomiquement et fonctionnellement dans le cerveau. Ainsi, des perturbations de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine modifient l équilibre cholinergique et peuvent être impliquées dans la pathogenèse du délirium. On soupçonne également qu un déséquilibre glutamatergique et GABAergique dans le thalamus contribue à sa survenue 8. L hypothèse inflammatoire découle du fait que de nombreuses situations cliniques, telles que la sepsie, l infection urinaire ou l état postopératoire, peuvent déclencher le délirium. Ces morbidités déclenchent une cascade inflammatoire systémique, affectant ainsi le système nerveux. Une prédisposition génétique à développer le délirium peut également exister 8. L hypoxie, l ischémie hypoxique et Tableau II Médicaments à risque élevé de provoquer un délirium (liste non exhaustive; tous les médicaments devraient être considérés) 3 Sédatifs hypnotiques Opiacés Médicaments ayant des effets anticholinergiques Antihistaminiques-H2 Antiépileptiques Antiparkinsoniens Benzodiazépines Barbituriques Antihistaminiques (p. ex., diphenhydramine) La mépéridine est particulièrement encline à provoquer le délirium Oxybutynine Toltérodine Antinauséeux (antihistaminiques, antipsychotiques) Stimulants de la motilité gastrointestinale Antidépresseurs tricycliques (particulièrement les amines tricycliques tertiaires, comme l amitriptyline, l imipramine et la doxépine) Antipsychotiques (p. ex., neuroleptiques de faible puissance, comme la chlorpramazine) Effet cumulatif de plusieurs médicaments ayant des effets anticholinergiques Cimétidine Primidone Phénobarbital Phénytoïne Agonistes de la dopamine Lévodopa-carbidopa Amantadine Anticholinergiques Benztropine l infarctus cérébral sont aussi proposés comme mécanismes sous-jacents 8,9. Étant donné la grande variété de facteurs étiologiques et de situations cliniques au cours desquelles ce syndrome se présente, il est fort probable qu il soit le résultat d un processus multifactoriel 8. Causes Il faut distinguer les facteurs prédisposants, qui augmentent la vulnérabilité de base, et les facteurs précipitants, qui déclenchent le délirium. Dans presque tous les cas, ce dernier est multifactoriel 1. Les facteurs prédisposants les plus fréquemment définis (50 % des patients avec délirium) sont ceux qui ont le potentiel de fragiliser le cerveau, tels trouble cognitif, accidents vasculaires cérébraux ou maladies neurodégénératives. D autres facteurs augmentent la vulnérabilité : âge avancé, déficiences sensorielles (perte de l audition et de la vision), état de dénutrition et toute atteinte chronique des organes vitaux 5,11. Les facteurs précipitants sont nombreux. Quelques exemples courants comprennent la polypharmacie (en particulier les médicaments psychotropes), les infections, la déshydratation, l immobilité (y compris une contention physique passive), la malnutrition, les troubles métaboliques, la défaillance d un organe systémique, les traumas et l utilisation de cathéters urinaires 11,12. Les médicaments sont responsables de près de 39 % des cas de délirium chez les personnes âgées. L incidence due aux médicaments est particulièrement élevée dans cette population en raison d une altération pharmacocinétique et pharmacodynamique, d une polypharmacie et d une comorbidité. Bien que certains médicaments soient le plus souvent associés au délirium, y compris les opiacés, les benzodiazépines, les anticholinergiques et les antidépresseurs, tous peuvent en être la cause chez les personnes âgées (Tableau II) 1. La détermination du risque dépend de la fragilité de la personne, autant que du médicament luimême 9. Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux effets indésirables des médicaments anticholinergiques à cause d une perméabilité accrue de la barrière hématoencéphalique, d une plus grande sensibilité des récepteurs cholinergiques, d une déficience du métabolisme/élimination des médicaments et de déficits dans la transmission cholinergique centrale. Leurs effets indésirables comprennent notamment les chutes, la rétention urinaire, les troubles cognitifs, la psychose et le délirium 1. Les antidépresseurs tricycliques peuvent causer un délirium, avec une incidence globale

3 Le délirium chez la personne âgée «D après les données probantes disponibles, les interventions médicamenteuses chez les personnes âgées en général afin de prévenir l apparition du délirium ne sont pas recommandées.» allant de 1,5 % à 20 %. Les taux les plus élevés semblent se trouver chez les personnes les plus âgées et les patients souffrant de troubles cognitifs et de comorbidité 9. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont moins souvent associés au délirium, comparativement aux antidépresseurs tricycliques 9. La paroxétine a la plus grande affinité pour les récepteurs muscariniques et est la plus susceptible de précipiter un délirium 1. Notons que l un des effets indésirables des ISRS, particulièrement la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine et la sertraline, est une hyponatrémie pouvant se présenter comme un délirium chez les personnes âgées 9. De plus, l arrêt soudain des ISRS peut déclencher ce syndrome 1. Les anticonvulsivants peuvent aussi induire une hyponatrémie. De plus, ils peuvent causer divers types de déficience cognitive, notamment la somnolence, l agitation, la dépression, la psychose, et le délirium. L atteinte des fonctions cognitives est liée à la fraction libre du médicament dont les concentrations sériques totales peuvent se trouver dans l intervalle thérapeutique, mais présenter une toxicité en raison d une hypoalbuminurie. Des techniques de mesure de la fraction libre et des calculs de correction sont disponibles. La surveillance des taux sériques de médicaments à faible index thérapeutique est primordiale 9. La relation entre la douleur et le délirium est complexe. Bien qu une douleur sous-traitée ou prolongée puisse causer de l agitation et de la confusion, l utilisation d opioïdes dans la gestion de la douleur peut précipiter ou prolonger la durée du syndrome 1. Notamment, il est préférable d éviter la mépéridine chez les patients âgés. En effet, la mépéridine a augmenté le risque de délirium dans plusieurs études prospectives, probablement en raison de l activité anticholinergique de son métabolite actif, la normépéridine 9. Les relaxants musculaires agissent de façon centrale dans le cerveau, et non localement au niveau des muscles. Certains des relaxants musculaires utilisés couramment (cyclobenzaprine et méthocarbamol) ont été associés au délirium 9. Certains produits naturels ou homéopathiques, en particulier ceux utilisés pour les troubles de l humeur (p. ex., millepertuis, Atropa belladonna, Hyoscyamus niger, Datura stramonium, valériane, sauge, Salvia divinorum), peuvent augmenter le risque de délirium, en particulier lorsqu ils sont utilisés en association avec des psychotropes 1,2,11. Prévention Puisque le délirium est généralement multifactoriel, les approches qui ciblent plusieurs composantes sont les plus efficaces pour la diminution du risque 4. Une étude 13 menée auprès de patients hospitalisés a permis de constater qu en s attaquant à six facteurs de risque spécifiques, il y a eu diminution du tiers des cas de délirium, comparativement au groupe témoin. Les six facteurs de risque sont les troubles cognitifs, le manque de sommeil, l immobilité, la déshydratation, les troubles de la vision et la déficience auditive 4,14,15. Quelques études ont évalué l utilisation prophylactique des inhibiteurs de la cholinestérase dans le délirium chez les patients à haut risque (par exemple, les patients plus âgés avec ou sans démence, en postopératoire et en postaccident vasculaire cérébral). Cependant, à ce jour, il n existe aucune preuve solide démontrant l efficacité des inhibiteurs de la cholinestérase en prévention ou même en traitement du délirium 8,9. De plus, une étude à double insu, randomisée, contrôlée avec placebo, évaluant l utilisation de la rivastigmine chez des patients (N = 104) en soins intensifs atteints de délirium, a été arrêtée prématurément en raison d une mortalité accrue dans le groupe prenant le traitement, comparativement au placebo (22 % vs 8 %) 1,9. Des études ont examiné des antipsychotiques tels que l halopéridol, la rispéridone et l olanzapine dans la prévention du délirium. Dans l une d entre elles, l halopéridol n a pas réduit son incidence, mais a diminué sa gravité et sa durée 16. Dans d autres études, l halopéridol, l olanzapine et la rispéridone ont été associés à une réduction de l incidence, comparativement au placebo. D autres études sont toutefois nécessaires pour confirmer ces résultats 1,17. D après les données probantes disponibles, les interventions médicamenteuses chez les personnes âgées en général afin de prévenir l apparition du délirium ne sont pas recommandées 3. Traitement Mesures non pharmacologiques Une fois le délirium déclaré, les étapes-clés de la gestion consistent à traiter toutes les causes évidentes, à fournir des mesures de soutien, à prévenir les complications et à traiter les symptômes comportementaux 4. Le premier objectif consiste à gérer rapidement les facteurs prédisposants et les facteurs précipitants 4,14,15. Les mesures de soutien devraient inclure le maintien d une hydratation et d une nutrition adéquates du patient, la protection de ses voies respiratoires, un bon positionnement et une bonne mobilisation afin d éviter les ulcères de pression et la thrombose veineuse profonde, le retrait des cathéters urinaires, l évitement de contentions physiques et la réponse à ses besoins en matière de soins quotidiens 4,14,15. Les approches non pharmacologiques pour gérer les symptômes de délirium devraient être instituées chez tous les patients. Elles comprennent : promouvoir un environnement Tableau III Pharmacothérapie du délirium agité chez le sujet âgé 1,5 Classe Dose Antipsychotique conventionnel Halopéridol 0,25-0,5 mg bid PO et doses additionnelles q4h prn 0,25-0,5 mg IM avec dose additionnelle après minutes prn Antipsychotiques atypiques Rispéridone 0,25-0,5 mg bid Olanzapine 2,5-5,0 mg die Quétiapine 12,5-25 mg bid décembre janvier 2013 vol. 59 n 8 Québec Pharmacie 11

4 LES pages bleues calme et réconfortant avec l utilisation d outils d orientation, tels que calendriers, horloges et objets familiers; encourager une communication régulière avec les membres du personnel; impliquer les aidants familiaux dans la prise en charge; limiter les changements de chambre et de personnel; organiser l administration des soins afin que le patient puisse disposer d une période de repos suffisante sans être dérangé, sans bruit et sans lumière, et favoriser des cycles réguliers d éveil le jour et de repos la nuit, en ouvrant les volets durant la journée et en incitant à l absence de sommeil et à une activité physique diurne 2,4. Mesures pharmacologiques Presque tous les médicaments peuvent causer le délirium chez la personne âgée vulnérable. Par conséquent, obtenir une histoire médicamenteuse approfondie, comprenant l instauration ou l arrêt de médicaments et les ajustements de doses, est crucial lors de l évaluation de la maladie. En outre, les médicaments préalablement bien tolérés peuvent entraîner un délirium dans le cadre d une maladie ou d une hospitalisation, ou tout simplement avec l âge. De nouveaux médicaments administrés après l apparition du délirium peuvent aussi exacerber le tableau clinique 1. Plus le nombre de médicaments utilisé est grand, plus le risque de développer un délirium est élevé. Cela est lié à la toxicité directe des médicaments ainsi qu au risque accru d interactions médicament-médicament et médicament-pathologie. Des études suggèrent que la surutilisation de médicaments psychotropes et la mauvaise gestion des médicaments surviennent fréquemment chez les patients hospitalisés en gériatrie, ce qui soutient que de nombreux cas de délirium pourraient être prévenus. Les médicaments ayant des effets psychotropes doivent être interrompus ou réduits dans la mesure du possible. À tout le moins, des mesures devraient être prises pour réduire la posologie ou remplacer ces médicaments par d autres à plus faible potentiel toxique. Il est également essentiel de déterminer si le patient a des antécédents de consommation chronique de médicaments ou de dépendance à l alcool afin d évaluer la présence d un sevrage 2. Comme le délirium est souvent un trouble transitoire, l état de nombreuses personnes s améliore une fois le problème médical sousjacent traité, sans qu une prise en charge pharmacologique soit nécessaire 18. Les psychotropes doivent donc être réservés à la personne âgée en délirium dont la souffrance psychologique, due à l agitation (particulièrement nocturne) ou aux symptômes psychotiques, est manifeste, et ce, afin de procéder à l investigation essentielle, d instaurer le traitement ou de l empêcher de causer un préjudice à elle-même ou à autrui (e.g. risque d interruption des thérapies essentielles, comme la ventilation mécanique ou les cathéters veineux centraux) 4,9,15. Les psychotropes ne sont pas recommandés dans la forme hypoactive de la maladie, en l absence de symptômes psychotiques ou de souffrance psychologique 9. Le niveau approprié de sédation qu il faut chercher à obtenir avec les psychotropes permet la maîtrise des symptômes, la correction de l inversion du cycle veille-sommeil qui survient fréquemment et une amélioration de la vivacité d esprit durant les heures d éveil. Il faut éviter de traiter un patient âgé confus avec le but spécifique de contrôler l errance, car les psychotropes augmentent le risque de chutes 9. Il est recommandé de privilégier la monothérapie, à la dose la plus faible possible, et de réévaluer très régulièrement, au moins toutes les 24 heures, en fonction de l efficacité et de la tolérance, afin de minimiser les interactions médicamenteuses et les effets secondaires. Lorsque le traitement est prescrit à intervalles réguliers, il est suggéré de le cesser progressivement dès que possible 2,8-10,18. En effet, le traitement pharmacologique peut prolonger ou aggraver le délirium dans certains cas et causer de la confusion aiguë 2,8. Antipsychotiques Les antipsychotiques sont la première ligne de traitement pharmacologique du délirium (Tableau III) 2. La plupart des études évaluant leur efficacité dans le délirium (Tableau IV, disponible dans la version en ligne de cet article) ont été ouvertes et sans groupe placebo. On ne peut donc pas conclure que le médicament est à l origine de l effet prévu ou que l amélioration est due à d autres raisons, par exemple le cours Tableau V Affinité pour les récepteurs in vitro des antipsychotiques 19 Antipsychotique Antagoniste Agoniste forte affinité affinité modérée faible affinité (in vitro Ki, nm) (in vitro Ki, nm) (in vitro Ki, nm) Halopéridol D2(1) d1(25); α1(46); α2(360), H1(3630); 5-HT2A(78) m1-m4 >1200 Rispéridone 5-HT2(0,16); D2(1,4); α1(0,81); α2(7,5); H1(2,1) Olanzapine 5-HT2A(4); H1(7); d1-d4(11-31); 5-HT2C(11); α2(230) m1(1,9); M5(6) 5-HT3(57); M2-M4(13-25); α1(19) Quétiapine* H1(10); α1(13) 5HT2(288); 5HT1A(557); d1(558); D2(531); α2(782) Aripiprazole D2(0,34); D3(0,8); d4 (44); 5-HT2C(15); 5-HT7(39); D d2 (agoniste partiel); 5-HT1A(1,7); 5-HT2A(3,4) α1(57); H1(61), site du 5-HT1A (agoniste partiel) recaptage de la sérotonine (98) Ziprasidone D2(4,8); D3(7,2); 5-HT2A(0,4); H1(47) 5-HT1A 5-HT2C(1,3); 5-HT1A(3,4); 5-HT1D(2); α1(10) 5-HT = récepteurs sérotoninergiques; D = récepteurs dopaminergiques; α1et α2= récepteurs alpha-adrénergiques; H1 = récepteurs histaminergiques; M = récepteurs cholinergiques muscariniques; Ki = constante d inhibition (inversement proportionnelle à l affinité) * La norquétiapine a une affinité élevée pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et une affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques M1. 12 Québec Pharmacie vol. 59 n 8 décembre janvier 2013

5 Le délirium chez la personne âgée «Presque tous les médicaments peuvent causer le délirium chez la personne âgée vulnérable. Par conséquent, obtenir une histoire médicamenteuse approfondie est crucial lors de l évaluation de la maladie.» naturel du syndrome ou la détermination des causes sous-jacentes. De plus, la plupart de ces essais cliniques étaient de faible envergure et de courte durée. La prise en charge des patients des soins intensifs n est pas traitée dans cet article 8. Il faut faire preuve de prudence lorsqu on administre des antipsychotiques aux personnes âgées puisque les anomalies hépatiques, rénales, cardiovasculaires et du système nerveux central, ainsi que l emploi concomitant d autres médicaments, sont plus fréquents dans ce groupe. De plus, ces patients sont davantage prédisposés à l hypotension orthostatique. Par conséquent, il est recommandé d utiliser des doses de départ moins élevées. Toute augmentation, au besoin, doit s effectuer avec prudence dans leur cas 19. Les antipsychotiques conventionnels et atypiques ont été associés à un risque plus élevé de mortalité et possiblement d accident vasculaire cérébral, lorsqu utilisés dans les psychoses associées à la démence. Une utilisation de courte durée est donc conseillée pour cette population 1,18,20. La plus grande augmentation de la mortalité a été notée chez les patients atteints de démence et prenant des doses plus élevées d antipsychotiques conventionnels, ainsi que pendant les 40 premiers jours de traitement. Les causes cardiovasculaires représentaient 40 % de tous les décès. Les patients prenant des antipsychotiques avaient aussi un risque plus élevé de décès d origine infectieuse ou dû à des maladies des systèmes respiratoire et nerveux 1,19. La dysmotilité œsophagienne et l aspiration ont été associées à l utilisation des antipsychotiques. La pneumonie d aspiration est une cause courante de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, particulièrement ceux atteints de démence avancée de type Alzheimer. La prudence s impose lorsqu on administre un antipsychotique à des patients présentant des risques de pneumonie par aspiration 19. Antipsychotiques conventionnels L halopéridol est l agent le plus utilisé pour réduire l agitation associée au délirium 2. Il s agit d un dérivé de la butyrophénone, doté de propriétés antipsychotiques et bloquant compétitivement les récepteurs postsynaptiques dopaminergiques D1 (Ki = 25) et D2 (Ki = 1) dans les systèmes mésolimbique, nigrostriatal et dopaminergique tubéro-infundibulaire. Le blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans ces régions cause des effets antipsychotiques, extrapyramidaux (p. ex., dystonie, akathisie, pseudoparkinsonisme, dyskinésie tardive) et neuroendocriniens, respectivement 19. L halopéridol diminue la libération d hormones hypothalamiques et hypophysaires, déprime le système d activation réticulaire, affectant ainsi le métabolisme de base, la température du corps (effet hypothermique), l éveil, la vasomotricité et l émèse (propriété antiémétique) 21. Chez les sujets âgés ou affaiblis, il est recommandé de commencer le traitement à plus faible dose et d augmenter la posologie graduellement 19. L halopéridol est préféré aux antipsychotiques de faible puissance (tels que la chlorpromazine) pour traiter le délirium, car il a moins d effets indésirables anticholinergiques et de métabolites actifs et provoque moins de sédation et d hypotension 9,22. Bien que l halopéridol puisse être administré par voie orale, intramusculaire (IM), souscutanée ou intraveineuse (IV), la voie orale semble être optimale en raison de sa pharmacocinétique. Même si le début d action est rapide à la suite d une administration IV, cette voie devrait être évitée en raison de sa courte durée d action 2. L halopéridol peut provoquer un allongement de l intervalle QT proportionnel à la dose, entraînant un risque accru d arythmie ventriculaire, notamment de torsades de pointe 9. L utilisation IV d halopéridol est associée à un risque légèrement plus élevé d arythmies cardiaques. La fréquence des torsades de pointe chez les patients en délirium traités par l halopéridol en IV varie entre 4 patients sur 1100 et 8 sur 223 9,20. L électrocardiogramme (ECG) est recommandé avant d instaurer la thérapie par l halopéridol, en administration IV ou orale 9. Un intervalle QT corrigé (QTc) Tableau VI Cytochromes possiblement impliqués dans les interactions médicamenteuses avec les antipsychotiques 21 Antipsychotique Substrat* I inhibiteur Majeur Mineur Modéré Faible Halopéridol cyp2d6, CYP3A4 CYP1A2 cyp2d6, CYP3A4 Rispéridone cyp2d6 cyp3a4 cyp2d6, CYP3A4 Quétiapine CYP3A4 CYP2D6 Olanzapine cyp1a2 cyp2d6 cyp2d6, CYP3A4, CYP2C9, cyp1a2, CYP2C19 Aripiprazole cyp2d6, CYP3A4 Ziprasidone cyp1a2, CYP3A4 C cyp2d6, CYP3A4 * Basé sur des potentiels d interactions médicamenteuses cliniquement pertinents. décembre janvier 2013 vol. 59 n 8 Québec Pharmacie 13

6 LES pages bleues «Le pharmacien doit s assurer d un suivi clinique étroit de ces patients après leur sortie de l hôpital, en raison du mauvais pronostic à long terme associé au délirium.» > 500 msec nécessite l arrêt de l halopéridol. Si l intervalle QTc est > 440 msec chez les hommes et > 470 msec chez les femmes, mais < 500 msec, l ECG devrait être répété 18. Les antipsychotiques conventionnels sont associés à plusieurs effets indésirables neurologiques. Ceux dont il faut particulièrement tenir compte apparaissent même après de courtes durées de traitement du délirium : dystonie aiguë, parkinsonisme, akathisie, dyskinésies de sevrage et syndrome neuroleptique malin. Les personnes âgées sont à risque accru de syndrome parkinsonien induit par les antipsychotiques. L utilisation de benztropine et les médicaments de cette classe ne devraient pas être administrés en tant que prophylaxie avec l halopéridol à cause de leurs effets anticholinergiques. D autres effets indésirables particulièrement préoccupants chez la personne âgée incluent l hypotension orthostatique, la sédation excessive et le risque de chutes. Chez une personne âgée en délirium et souffrant aussi de la maladie de Parkinson ou d une démence à corps de Lewy, les antipsychotiques conventionnels doivent être évités. Si les antipsychotiques sont nécessaires dans cette population de personnes sensibles à un blocage de la dopamine, les agents atypiques sont tout de même préférables Québec Pharmacie vol. 59 n 8 décembre janvier 2013 Antipsychotiques atypiques Les antipsychotiques atypiques ont moins d effets indésirables que l halopéridol. De plus, dans de petites études, ils semblent avoir eu une efficacité similaire à celle de l halopéridol dans le délirium 10. Une méta-analyse de deux études randomisées, contrôlées, de petite envergure, qui a comparé l halopéridol à la rispéridone et à l olanzapine, a constaté que les trois agents étaient tout aussi efficaces pour traiter la maladie Deux autres études 26,27 randomisées, contrôlées, de petite envergure comparant la rispéridone à l olanzapine et à l aripiprazole, ont démontré que la rispéridone et l olanzapine avaient une efficacité similaire dans le traitement du délirium 27. Par contre, la rispéridone a démontré une baisse du K-DRS (Korean version of Delirium Rating Scale) significativement plus importante que l aripiprazole 26. Enfin, une étude randomisée, contrôlée, comparant la quétiapine à un placebo n a constaté aucune différence dans les scores DRS-R-98 (Delirium Rating Scale-Revised-98) en tout temps 28. Le Tableau IV offre plus de détails concernant les études évaluant les antipsychotiques dans le traitement symptomatique du délirium chez les personnes âgées (N > 10). Les mécanismes d action des antipsychotiques atypiques sont présentés au Tableau V. Ils se lient en général à quatre ou cinq différents systèmes de neurotransmetteurs (dopaminergique, sérotoninergique, adrénergique, histaminique et muscarinique), à des degrés divers. La plupart des antipsychotiques ont un effet antagoniste au niveau de ces récepteurs 9. Leur affinité pour les différents récepteurs peut permettre de déduire leurs effets secondaires potentiels. En effet, le blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques produit les effets indésirables anticholinergiques, tels que bouche sèche, constipation, tachycardie, vision brouillée, rétention urinaire, perturbation de la mémoire, diminution des sécrétions bronchiques et de la transpiration. L hypotension orthostatique est causée par un blocage des récepteurs α1-adrénergiques qui inhibe la vasoconstriction réflexe lorsqu on quitte la position assise ou couchée pour se mettre debout. Cela peut provoquer de la tachycardie, des étourdissements, une syncope et des chutes. Le blocage dopaminergique dans le système nigrostriatal cause des manifestations extrapyramidales. La sédation se produit plus fréquemment avec les antipsychotiques ayant des propriétés antihistaminiques H1 29. Les effets indésirables extrapyramidaux sont plus fréquents chez les patients traités par de hautes doses d halopéridol (> 4,5 mg par jour), mais ils ont été similaires chez les patients traités par une faible dose d halopéridol, d olanzapine et de rispéridone 18,23. Les antipsychotiques atypiques sont plus coûteux que l halopéridol. Les principaux effets indésirables signalés avec la rispéridone chez les personnes âgées atteintes de délirium étaient la sédation, les nausées et le parkinsonisme léger (Tableau IV) 18. Ce médicament a causé plus d effets indésirables extrapyramidaux dans une population de personnes âgées sans délirium, comparativement à l olanzapine. Il est probable qu il cause aussi plus d effets indésirables extrapyramidaux que la quétiapine dans cette population, en raison de l intensité du blocage dopaminergique (Tableau V). Chez les personnes âgées, la rispéridone produit généralement peu de somnolence et des effets anticholinergiques négligeables 3. La rispéridone est largement métabolisée dans le foie par le CYP 2D6, de façon à former la 9-hydroxy-rispéridone, un métabolite actif important qui semble analogue à la rispéridone quant à l activité de fixation sur les récepteurs 19. L olanzapine peut causer de la sédation et des effets indésirables anticholinergiques, surtout à des doses plus élevées 3. La sédation peut aggraver la confusion et interférer avec la résolution du délirium, particulièrement les symptômes de la forme hypoactive. Cela a été démontré dans une étude ouverte où le principal effet indésirable signalé avec l olanzapine était la sédation, entraînant la réduction de la dose. Une aggravation du délirium a été rapportée chez deux des 79 patients, conduisant à un arrêt du traitement. Par contre, cette activité antihistaminergique peut être bénéfique à la régulation du cycle veille-sommeil 18. Étant donné que la quétiapine a aussi une forte activité antihistaminergique, elle a un effet sédatif et peut donc potentiellement aggraver la confusion, mais offre un avantage dans la régulation du cycle veille-sommeil 18. Cette molécule n a aucune affinité appréciable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques et pour ceux des benzodiazépines. La norquétiapine, métabolite plasmatique actif de la quétiapine, a une activité semblable à cette dernière et présente en outre une affinité élevée pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et une affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques M1 19. L aripiprazole a moins d effets sédatifs que les autres antipsychotiques, ce qui peut présenter un avantage en présence de symptômes hypoactifs de délirium. En effet, cette particularité a été observée dans l étude de Boettger et

7 Le délirium chez la personne âgée coll. (2011) (Tableau IV) 18. L aripiprazole n a pas d affinité marquée pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (CI 50 > 1000 nm) et possède une affinité modérée pour le site de recaptage de la sérotonine (Ki = 98 nm) 19. En ce qui concerne la ziprasidone, aucune étude évaluant spécifiquement son utilisation dans le délirium chez les personnes âgées (excluant les patients en soins intensifs) n a été trouvée dans la littérature médicale. Le risque de gain de poids, la perturbation de la régulation glycémique, et le risque d hypercholestérolémie avec les antipsychotiques atypiques sont moins pertinents dans le contexte d un délirium, étant donné la courte durée de traitement dans cette situation 3,18. Cependant, ils doivent être utilisés avec prudence chez les personnes souffrant de diabète à cause du risque d hyperglycémie et en raison de rares cas d acidocétose et de coma hyperosmolaire 3. Interaction Les cytochromes P450 sont une famille de plusieurs isoenzymes, dont les CYP 3A4 et CYP 2D6. Celles-ci métabolisent la plupart des antipsychotiques traités dans cet article (Tableau VI). Des interactions potentielles significatives peuvent être envisagées, par exemple lorsqu un inhibiteur du CYP 2D6, tel que l halopéridol, est administré avec de la codéine qui est transformée en métabolite actif par le CYP 2D6. Cela pourrait expliquer l inefficacité de l analgésie de cet agent lorsque combiné à l halopéridol 29. La cigarette 30 et la caféine 31 sont des inducteurs du CYP 1A2, et contribuent à la hausse du métabolisme de l olanzapine, pouvant entraîner une exposition sous-thérapeutique. De façon générale, il est bon de se rappeler que des interactions avec les antipsychotiques sont possibles avec certains médicaments faisant partie des classes suivantes : antidépresseurs tricycliques, ISRS, opioïdes, stéroïdes, anticonvulsivants, antibiotiques et antifongiques. Une interaction pharmacodynamique se traduisant par une hausse des effets secondaires est possible lors de l utilisation d antipsychotiques avec d autres médicaments ayant des mécanismes d action ou des effets secondaires similaires, tels que des effets sédatifs, anticholinergiques, hypotenseurs, dopaminergiques et une prolongation de l intervalle QT. Par exemple, le métoclopramide, prescrit pour le traitement du reflux œsophagien, est un antagoniste de la dopamine, et les patients sont plus susceptibles d éprouver de l akathisie et d autres effets indésirables extrapyramidaux s il est utilisé en association avec des antipsychotiques. Aussi, les récepteurs 5-HT2 sont présents sur les neurones dopaminergiques présynaptiques et leur activation conduit à une diminution de la libération de dopamine à partir de la terminaison présynaptique. L augmentation de sérotonine par les ISRS peut donc accroître l effet dopaminolytique des antipsychotiques. Ainsi, même en l absence d inhibition enzymatique, les ISRS peuvent précipiter les effets indésirables extrapyramidaux lorsqu administrés à un patient stable sous antipsychotique 32. Benzodiazépines et autres options Les benzodiazépines entraînent habituellement une sédation excessive et une exacerbation de la confusion 2,18,20. Ils peuvent avoir un effet négatif sur les fonctions cognitives et sur la coordination, ce qui conduit à l ataxie 22. Ils ne sont donc pas recommandés dans la plupart des formes de délirium. Toutefois, les benzodiazépines restent le traitement de choix lorsque le délirium est causé par un sevrage alcoolique (délirium tremens) ou un sevrage de sédatifs hypnotiques. Leur usage dans le traitement du délirium est également limité aux patients atteints de la maladie de Parkinson et du syndrome neuroleptique malin 2,18,20,22. Le lorazépam est l agent de choix chez les personnes âgées en raison de sa plus courte demi-vie, de l absence de métabolites actifs et de sa disponibilité sous forme parentérale 2,10,18,20. D autres agents ayant reçu une attention limitée dans la recherche comprennent le méthylphénidate, la trazodone, la mélatonine, l acide valproïque et les inhibiteurs de la cholinestérase. Aucun d entre eux n est recommandé dans le traitement du délirium vu le manque de données probantes 3. Le pharmacien a un rôle important à jouer dans l analyse approfondie du dossier pharmacologique des personnes âgées à risque de délirium ou souffrant de délirium. Il doit également s assurer d un suivi clinique étroit de ces patients après leur sortie de l hôpital, en raison du mauvais pronostic à long terme associé au délirium. Références 1. Catic AG. Identification and management of in-hospital drug-induced delirium in older patients. 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Sa liste de médicaments : AAS 80 mg die, atorvastatine 80 mg die, bisoprolol 5 mg die, amlodipine 5 mg die, oxybutinine XL 5 mg die 2) Quel est ou quels sont les facteurs précipitants possibles? A. La douleur causée par la fracture de la hanche B. L hospitalisation C. Une rétention urinaire D. Un syndrome coronarien E. Toutes ces réponses 3) Quel médicament faut-il tenter d éviter chez ce patient dans la situation actuelle? A. AAS B. Bisoprolol C. Oxybutinine D. Ramipril E. Amlodipine 4) Quel énoncé est faux? A. On devrait administrer un antipsychotique à ce patient. B. Le traitement définitif de sa pathologie actuelle repose sur l étiologie de la maladie. C. Le diagnostic le plus probable est un délirium tremens. D. Les facteurs prédisposants sont la MCAS, la maladie d Alzheimer et l incontinence urinaire. E. Le délirium est une urgence médicale. 5) Quel antipsychotique provoque le moins d hypotension? A. Halopéridol B. Rispéridone C. Olanzapine D. Quétiapine E. Ziprasidone 6) Quel énoncé parmi les suivants est faux? A. Les psychotropes ne sont pas recommandés dans la forme hypoactive du délirium, en l absence de symptômes psychotiques ou de souffrance psychologique. B. La norquétiapine a une affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques M1. C. La plupart des antipsychotiques ont un effet agoniste au niveau des récepteurs dopaminergiques, sérotoninergiques, adrénergiques, histaminiques et muscariniques, à des degrés divers. D. L olanzapine peut causer de la sédation et des effets secondaires anticholinergiques. Répondez en ligne sur section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, décembre 2012/janvier Vous avez jusqu au 17 décembre 2013 pour répondre et obtenir 4 UFC. 16 Québec Pharmacie vol. 59 n 8 décembre janvier 2013

9 Le délirium chez la personne âgée décembre janvier 2013 vol. 59 n 8 Québec Pharmacie 17

10 Tableau IV Études évaluant les antipsychotiques dans le traitement symptomatique du délirium comme issue primaire chez les Médicament (n) Auteurs (année) Âge moyen (A) ± E.T. Méthodes Dose moyenne (D) Nombre participants (mg/jour) ± E.T Résultats effets indésirables Sipahimalani et coll. 34 Halopéridol (11) du DRS : olanzapine de 17,9 à 10,3; olanzapine (n = 0) (1998) a = 64,5 ± 18,3; D = 5,1 ± 3,5 halopéridol de 20,1 à 11,1 Halopéridol : effets indésirables Rétrospective olanzapine (11) réponse maximale : 6,8 jrs pour olanzapine extrapyramidaux (n = 3), N = 22 a = 63,5 ± 23,2; D = 8,2 ± 3,4 et 7,2 jrs pour halopéridol (p = 0,8279) sédation (n = 2), exacerbation réduction > 50 % du DRS : 6 patients du délirium (n = 1) (halopéridol) et 5 (olanzapine) Breitbart et coll. 35 (2002) Olanzapine mdas : 19,85 à 10,78 (p = 0,001) sédation (n = 24), exacerbation Prospective, ouverte A = 60,6 ± 17,3; D = 6,3 ± 0,5 (MDAS 10) : délirium (n = 2), autres effets N = % des patients au temps 2 (jours 2-3) mineurs (n = 3) 76 % des patients au temps 3 (jours 4-7) Sasaki et coll. 36 (2003) Quétiapine du DRS de 18,1 à 9,3 (p =?) pas d effets neurologiques notés Prospective, ouverte A = 67,3 ± 14,8 drs-j < 12 : 4,8 ± 3,5 jrs N = 12 d = 44,9 ± 31 taux de résolution : 100 % Kim et coll. 37 (2003) Quétiapine du DRS de 18,25 à 0,63 (p = 0,03) sédation (n = 2), Prospective, ouverte A = 74 ± 7 état stabilisé à 5,9 ± 2 jrs (T1) rêves agités (n = 1). N = 12 d = 93,8 ± 23,3 significative du DRS à T1 vs début : 8,00 ± 2,34 vs 18,25 ± 6,05 (p = 0,0002) Omura et coll. 38 (2003) Quétiapine du DRS de 18,1 à 8,9 (jour 7) (p < 0,001) Somnolence (n = 3) Prospective, ouverte A = 76,5 ± 9; D = 54,7 (25 à 125) Au jour 7, 83,3 % des sujets avaient un DRS < 12 N = 24 Chez 18 patients (75 %) délirium cliniquement résolu Parellada et coll. 39 (2004) Rispéridone du DRS de 22,5 à 6,8 (jour 7) (p < 0,05) Somnolence (n = 2), Prospective, ouverte A = 67,3 ± 11,4; D = 2,6 ± 1,7 Taux de résolution (DRS < 13 au jour 3) : 91 % nausée (n = 1) N = 64 Han et coll. 24 (2004) Rispéridone (12) Jour 7 : MDAS : rispéridone 25 à 16 (p < 0,05); Rispéridone : n = 0 Randomisée, contrôlée, A = 65,6 ± 8,3; D = 1,02 ± 0,41 halopéridol 24 à 11 (p < 0,05) Halopéridol : akathisie (n = 1) double insu Halopéridol (12) rispéridone vs halopéridol : p = 0,51 N = 24 a = 66,5 ± 15,9; D = 1,71 ± 0,84 Délai moyen pour la résolution : (MDAS < 13) : 4,17 ± 2,14 jrs rispéridone; 4,22 ± 2,48 jrs halopéridol taux de résolution : 42 % rispéridone et 75 % halopéridol (p = 0,11) Pae et coll. 40 (2004) Quétiapine drs-r-98 : 21,8 à 9,3 (p < 0,0001) sédation importante (n = 1). Prospective, ouverte A = 69,1 ± 9,8 délai moyen pour la résolution : sédation légère (n = 3) N = 22 d = 127,1 ± 72,2 (DRS-R-98 15) : 7,1 ± 3,9 jrs de > 50 % du DRS-R-98 chez 86,3 % des patients Hu et coll. 25 (2004) A = 74 ± 8 jour 7 : du DRS par rapport à l état initial chez tous Somnolence : 18,9 % olanzapine Randomisée, contrôlée Olanzapine (74): les groupes (p < 0,01) : 72,2 % des patients et 22,2 % halopéridol (p > 0,05); N = 175 d = 1,25 ± 2,0 (olanzapine), 70,4 % (halopéridol), 24,7 % (placebo) bouche sèche : 2,7 % olanzapine Halopéridol (72): scores DRS ont de façon significative après : et 16,7 % halopéridol (p < 0,01); d = 2,5 ± 10,0 2,78 ± 1,85 jrs de traitement (olanzapine) et dystonie : 2,7 % olanzapine et placebo (29) 3,40 ± 1,62 jrs (halopéridol) (p < 0,001); 31,9 % halopéridol (p < 0,01) 5,18 ± 1,54 jrs (placebo) (p < 0,01) Kim et coll. 41 (2005) A = 71,26 ± 7,22 les sujets ont récupéré à 5,93 ± 4,80 jours; Halopéridol : somnolence légère Prospective, contrôlée Rispéridone (18): D = 1,19 ± 1,14 pas de différence significative entre (n = 1) N = 42 Halopéridol (24): D = 1,67 ± 1,32 les 2 groupes (p = 0,23). Aucune différence significative dans le DRS-R-98 entre les 2 groupes. jour 7 : du DRS-R-98 de 22,04 à 11,04 (halopéridol) et de 21,61 à 11,45 (rispéridone). 18 Québec Pharmacie vol. 59 n 8 décembre janvier 2013

11 Le délirium chez la personne âgée personnes âgées (N > 10). Patients en soins intensifs exclus 8,22,24-28,33-45 Médicament (n) Auteurs (année) Âge moyen (A) ± E.T. Méthodes Dose moyenne (D) Nombre participants (mg/jour) ± E.T Résultats effets indésirables Straker et coll. 42 (2006) Aripiprazole réponse maximale: 6,2 ± 3,8 jours arrêt cardiaque et fibrillation Prospective, ouverte A = 70,9 ± 11,3 réduction du DRS-R-98 : auriculaire peu de temps après N = 14 d = 8,9 ± 3,5 50 % au jour 5 l arrêt de l aripiprazole (n = 1); 86 % au jour 7 allongement du QTc (n = 3) Ikezawa et coll. 43 (2008) Rispéridone durées moyennes pour une réponse initiale Somnolence (n = 4), Prospective, ouverte A = 73,6 ± 7,8 au traitement: 1,3 ± 0,9 jrs fatigue (n = 2), N = 22 d = 1,5 ± 0,7 résolution du délirium 4,0 ± 2,9 jrs. faiblesse des membres (n = 1) et 15 patients ont répondu à la rispéridone au jour 1 effets extrapyramidaux (n = 1). délirium résolu dans les 7 jrs chez 21 patients (95,5 %) Jung et coll. 26 (2009) Rispéridone (12): A = 64,75 ± 3,31; Jour 7 : groupe rispéridone, du K-DRS initial Aucune différence dans le score Randomisée, contrôlée D = 1 mg le 1 er jour puis doses significativement plus importante que l aripiprazole ESRS entre les deux groupes N = 20 flexibles (initial 20,75 ± 4,88; au jour 7 : 13,50 ± 6,97, p = 0,04) aripiprazole (8): A = 65,38 ± 5,37; vs aripiprazole (initial 13,38 ± 6,59; d = 5 mg le 1 er jour puis doses au jour 7 : 15,38 ± 7,23, p = 0,47). flexibles Kim et coll. 27 (2010) Rispéridone (17) nombre médian de jours pour atteindre rispéridone : exacerbation de la Prospective randomisée, A = 66,7 ± 12,1; > 50 % de réduction du DRS-R-98 : somnolence diurne ou de la évaluateur à l aveugle D = 0,9 ± 0,6 5 jrs rispéridone, 3 jrs olanzapine (p = 0,298) du sommeil (n = 5); tremblement (1 des investigateurs) Olanzapine (15) et bradykinésie (n = 2). N = 32 a = 68,3 ± 10,7; > 50 % de réduction du DRS-R-98 : olanzapine : akathisie (n = 2), d = 2,4 ± 1,7 Rispéridone 64,7 %, olanzapine 73,3 % (p = 0,712) tremblement et bradykinésie (n = 1), somnolence diurne (n = 5). Tahir et coll. 28 (2010) Quétiapine (21) aucune différence dans les scores DRS-R-98 Quétiapine : sédation (n = 1), Prospective, randomisée, A = 84,1 ± 9,45 en tout temps (jrs 2, 3, 4, 7, 10) mouvements involontaires contrôlée/placebo D = 37,5 mg anormaux (4,8 %) N = 41 placebo (20) placebo : mouvements a = 84,3 ± 7,16 involontaires anormaux (14,3 %) Boettger et coll. 44 (2011) Aripiprazole (21) taux de résolution : Halopéridol : effets Prospective en a = 69,6 ± 11,9; D =18,3 ± 6,9 Délirium : 76,2 % (aripiprazole); 76,2 % (halopéridol) extrapyramidaux (19 %), correspondance ou Halopéridol (21) Délirium hypoactif (p = NS) : 100 % (aripiprazole); Parkinsonisme (19,0 %), «case-match» a = 64,0 ± 11,7; D = 5,5±3,5 77,8 % (halopéridol) dystonie (9 %) N = 42 Délirium hyperactif (p = NS) : 58,3 % (aripiprazole); 75 % (halopéridol) Boettger et coll. 45 (2011) Halopéridol (32) résultats entre les 2 groupes pas significativement Halopéridol : parkinsonisme Prospective, ouverte A = 61,97 ± 16,8 différents : scores MDAS améliorés de 20,2 à 8,3 (19,0 %) et dystonie (9,4 %). N = 64 d = 4,8 (1-16 mg) (halopéridol) et de 17,7 à 7,5 (rispéridone) rispéridone : parkinsonisme rispéridone (32) taux de résolution : léger et dystonie légère (3,1 %) a = 67,50 ± 12,0 Délirium : 68,8 % (halopéridol); 84,4% (rispéridone) d = 1,3 mg (0,25-3 mg) Délirium de type hypoactif : 64,3 % (halopéridol); 91,3 % (rispéridone) Délirium de type hyperactif : 72,2 % (halopéridol); 75 % (rispéridone) DRS, ou Delirium Rating Scale = échelle de 10 items intégrant des critères du DSM-III pour le délirium avec score > 13 indicatif de délirium (score maximum = 32); MDAS, ou Memorial Delirium Rating Scale = échelle de 10 items intégrant des critères du DSM-III pour le délirium avec score > 13 indicatif de délirium (score maximum = 30); DRS-R-98, ou Delirium Rating Scale-Revised-98 = échelle de 16 items (score maximum de 39); K-DRS, ou Korean version of Delirium Rating Scale; NS = non significatif; ESRS : Extrapyramidal Rating Scale Symptom score. décembre janvier 2013 vol. 59 n 8 Québec Pharmacie 19