PAC GETUG PROTOCOLE GETUG 15/0403

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1 PAC GETUG PROTOCOLE GETUG 15/0403 N EudraCT Essai randomisé de phase III comparant l association traitement hormonal + docétaxel au traitement hormonal seul dans les cancers de la prostate métastatiques ESSAI PROMETE Version n 3 contenant l amendement n 2 approuvée par le CCPPRB de Marseille I le--/--/-- Investigateur Coordonnateur : Comité de rédaction : Docteur Gwenaëlle GRAVIS Unité de jour Institut Paoli-Calmettes 232, bd Sainte-Marguerite BP MARSEILLE cedex 9 tel : fax : [email protected] Christine CHEVREAU, Stéphane CULINE, Gwenaëlle GRAVIS, Christine MONTOTO-GRILLOT, Stéphane OUDARD, Alain RAVAUD, Michel SOULIE, Jean-Léon LAGRANGE Christel PROTIERE, Valérie-Jeanne BARDOU Promoteur : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) 101 rue de Tolbiac PARIS CEDEX 13 Tél. : Fax :

2 SYNOPSIS PROTOCOLE GETUG 15/0403 N EudraCT PROMOTEUR COORDONNATEUR TITRE PATHOLOGIE Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Docteur Gwenaëlle GRAVIS Unité de jour Institut Paoli-Calmettes 232, bd Sainte-Marguerite - BP MARSEILLE cedex 9 tel : fax : [email protected] Essai randomisé de phase III comparant l association traitement hormonal + docétaxel au traitement hormonal seul dans les cancers de la prostate métastatique Cancer de la prostate métastatique OBJECTIFS Objectif principal : Comparer le bénéfice sur la survie globale à 36 mois du docétaxel + blocage andro-génique en première ligne de traitement des cancers de la prostate métastatique versus un blocage androgénique seul. Objectifs secondaires : - Comparer la survie sans progression biologique et / ou clinique à 24 mois. - Comparer la qualité de vie - Comparer les coûts de traitement - Comparer la tolérance aux traitements - Réaliser une étude des profils d expression génique tumoraux à l aide de bio-puces à ADN et de «tissue microarrays» METHODOLOGIE Essai de phase III, avec Bénéfice Individuel Direct (BID), randomisé, ouvert, multicentrique comparant le traitement hormonal + docétaxel au traitement hormonal seul CRITERES D INCLUSION - adénocarcinome prostatique prouvé histologiquement - maladie métastatique mesurable ou évaluable - absence de chimiothérapie antérieure pour le cancer de prostate métastatique - Une chimiothérapie en situation adjuvante, néoadjuvante ou pour une augmentation de PSA est acceptée si elle est terminée depuis plus d un an, avec la preuve d absence d évolution sur les PSA et ou d apparition des métastases depuis plus d un an. - Une hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou pour une augmentation des PSA est acceptée si elle est terminée depuis plus d un an, avec la preuve d absence d évolution sur les PSA et ou d apparition des métastases depuis plus d un an. - Une hormonothérapie peut avoir été débutée pour la maladie métastatique mais ne doit pas avoir été administrée depuis plus de 2 mois lors de l inclusion dans l essai - Absence de radiothérapie sur les sites métastatiques Protocole GETUG 15/0403 N EudraCT : / 5

3 depuis au moins 4 semaines - Age 18 ans - ECOG 2 - Survie estimée 3 mois - Leucocytes 2000 / mm 3, polynucléaires neutrophiles 1000 / mm 3, plaquettes / mm 3 - Fonction hépatique satisfaisante : bilirubine, transaminases à 1.5 fois la limite supérieure normale (à 2.5 x la normale en cas de métastases hépatiques). - Fonction rénale satisfaisante: créatinine sérique à 150 µmol/l - Information du patient et signature du consentement éclairé. CRITERES DE NON INCLUSION - Pathologie cardio-vasculaire sévère (maladie coronarienne symptomatique, insuffisance cardiaque congénitale, classes 3 et 4 de la classification NYHA) - Neuropathie périphérique sévère - Infection active ou autre pathologie grave sous-jacente susceptible d'empêcher le patient de recevoir le traitement - Antécédents de cancer dans les 5 ans précédant l inclusion dans l étude autre qu un baso-cellulaire cutané traité - Patients castrés chirurgicalement - Métastases cérébrales non contrôlées, symptomatiques ou asymptomatiques - Patient participant à un autre protocole d'essai thérapeutique avec une molécule expérimentale pendant la présente étude - Antécédents ou maladie psychiatrique évolutive - Impossibilité de donner un consentement éclairé - Impossibilité de se soumettre à un suivi médical pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques - Patient protégé par la loi DESCRIPTION SUCCINTE DES PRODUITS ET DEROULEMENT DU TRAITEMENT Bras A : chimiothérapie + hormonothérapie. 1/ Chimiothérapie - Docétaxel : 75 mg/m²/j à J1 toutes les 3 semaines poursuivi si le patient est répondeur ou stable pour un maximum de 9 cycles. 2/ Hormonothérapie Elle sera initiée au maximum 2 mois avant la chimiothérapie ou au même moment que la chimiothérapie. Elle consistera en l administration d un agoniste de la LHRH (Zoladex ) ou une castration chirurgicale ou un blocage androgènique complet (BAC) par agoniste de la LHRH (Zoladex ) + antiandrogène périphérique. Elle sera poursuivie jusqu à l androgénorésistance. Bras B : Hormonothérapie seule. Hormonothérapie : agoniste de la LHRH (Zoladex ) ou castration chirurgicale ou BAC complet par agoniste de la LHRH (Zoladex ) + antiandrogène périphérique. Le Protocole GETUG 15/0403 N EudraCT : / 5

4 traitement sera poursuivi jusqu à l androgènorésistance. CRITERES D EVALUATION Pour les 2 bras, une confirmation de la progression 6 semaines après l arrêt de l antiandrogène (pour les patients recevant un antiandrogène) sera obtenue par un dosage des PSA et /ou une confirmation radiologique. Critère d évaluation principal : Le critère principal de jugement est le taux de survie globale à 36 mois. La survie globale sera calculée de la date de randomisation dans l essai jusqu au décès. Critères d évaluation secondaires : Efficacité : - Taux de survie sans progression biologique et/ou clinique à 24 mois La progression biologique est définie comme suit : (Bubley JCO 1999): 1/ Pour les patients ayant eu une diminution du PSA > 50% confirmée par un deuxième prélèvement un mois après, la progression est définie comme une augmentation > 50% par rapport au nadir avec une augmentation minimale en valeur absolue de 5 ng/ml. Toute progression sera confirmée par un deuxième prélèvement à 6 semaines. 2/ Pour les patients n ayant pas eu de décroissance des PSA, ou une décroissance des PSA < 50%, la progression est définie par l augmentation de 25% par rapport au nadir avec une augmentation minimale en valeur absolue de 5 ng/ml. Toute progression sera confirmée par un deuxième prélèvement à 6 semaines. La progression clinique est définie comme la date de première mise en évidence d une progression clinique attestée par un examen iconographique (scintigraphie osseuse, scanner ou IRM pelvien, etc). En l absence d augmentation du PSA, la progression clinique sur la scintigraphie sera considérée lors de l apparition d une ou plusieurs nouvelles lésions (Bubley JCO1999). Tous les patients en progression doivent avoir un taux de testostérone < 50 ng/ml (en dehors des patients castrés chirurgicalement). Un décès quelle qu en soit la cause ou la survenue d un deuxième cancer sera considéré comme une progression. Evaluation économique : recueil de l ensemble des coûts médicaux directs et indirects induits par le traitement par observation détaillée. Qualité de vie : Core questionnaire QLQ-C30 de l EORTC associé à un auto-questionnaire spécifique d évaluation des effets secondaires. Toxicité : échelle CTC-NCI (version 3.0) Protocole GETUG 15/0403 N EudraCT : / 5

5 Evaluation des effets secondaires : Recueil des effets secondaires par un auto questionnaire spécifiques. Les patients seront prélevés en phase d androgénosensibilité et ou en phase d androgénorésistance. Etude des profils d'expression génique tumoraux : Si le patient l'accepte, des échantillons tissulaires seront prélevés pour étude des profils d'expression génique au niveau transcriptionnel («cdna micro-arrays») et posttranscriptionnel («tissue micro-arrays»). Il s'agira de biopsies des sites métastatiques et / ou de copeaux de résection transurétrale ou de la pièce de prostatectomie ou de biopsies prostatiques ayant permis le diagnostic initial si ceux-ci sont disponibles.(annexe 14) NOMBRE DE PATIENTS NECESSAIRES NOMBRE DE CENTRES ESTIMES DUREE DE L ETUDE ANALYSE STATISTIQUE Pour passer d'une survie globale à 3 ans de 50% à 65% dans le groupe hormonothérapie plus chimiothérapie précoce, avec un test bilatéral, alpha=0.05 et une puissance de 80%, il faut 172 sujets par bras soit 344 patients au total. Une augmentation de 10% est prévue pour compenser les éventuels patients perdus durant le suivi, soit un nombre final de 189 patients randomisés par bras, pour un total de 378 patients 20 centres La durée d inclusions est de 3 ans et le suivi de 4 ans soit une période d étude de 7 ans. Les comparaisons en terme de survie (sans progression et globale) seront faites par le test du logrank. Les tests seront bilatéraux. Taux et risques relatifs seront donnés avec leurs intervalles de confiances à 95%. Protocole GETUG 15/0403 N EudraCT : / 5