CHAPITRE I. INTRODUCTION Physiologie Neuromusculaire & Techniques d évaluation

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1 CHAPITRE I. INTRODUCTION Physiologie Neuromusculaire & Techniques d évaluation Configuration monopolaire +1-1 Configuration bipolaire Configuration double-différentielle Configuration Laplacienne 1mV 10 ms Variation de l allure de la réponse électromyographique selon la configuration d enregistrement. (Repris de Hogrel, données non publiées). 1

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3 Préambule La contraction musculaire résulte de l implication de nombreuses structures anatomofonctionnelles que l on peut diviser selon quatre niveaux: les voies de commande centrale cortico-spinales, les boucles de régulation localisées au niveau de la moelle épinière, le système nerveux périphérique et enfin les muscles effecteurs (Figure 1). Figure 1. Le système neuromusculaire, impliquant le cortex moteur, les régulations spinales, le système nerveux périphérique, et les muscles effecteurs. (Source inconnue). A chaque étage de ce système moteur correspondent des pathologies neurologiques données. Par exemple, on distinguera les pathologies centrales liées à un processus démyélinisant comme la sclérose en plaques (SEP), ou dégénératif comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une dérégulation spinale peut être à l origine d une spasticité ou d une rigidité. Des troubles moteurs peuvent résulter de différents types de neuropathie périphérique, impliquant des processus de démyélinisation ou de perte axonale. Enfin, il existe une grande variété de pathologies musculaires. Les sites et les mécanismes lésionnels sont parfois multiples et difficiles à déterminer. De nombreux outils électrophysiologiques ont été développés pour mettre en évidence les modifications inhérentes à certaines situations physiologiques ou pathologiques du système neuromusculaire. Au cours de cette introduction, nous aborderons plusieurs de ces techniques d exploration. 3

4 1. La commande corticale 1.1. Présentation des techniques de stimulation du cortex moteur Historiquement, les premières stimulations du cortex moteur ont été réalisées par stimulation électrique au cours d interventions chirurgicales ou par voie transcrânienne. Les premières études dédiées aux stimulations non invasives ont été réalisées au début des années 1950 (Gualtierotti et Patterson, 1954). Toutefois, ces stimulations toujours très douloureuses et mal tolérées, souvent à l origine du déclenchement de crises d épilepsie, ont été progressivement abandonnées. Par la suite, Merton et Morton (1980) ont développé une technique consistant à appliquer des stimulations électriques de haut voltage induites par un stimulateur de faible résistance et permettant d enregistrer des bouffées d activité électromyographiques au niveau des muscles cibles activés par la stimulation corticale. Malgré leur pénibilité, ces techniques s avéraient intéressantes à la fois pour la recherche et l évaluation clinique (Merton et al., 1982; Rossini et al., 1985). Par la suite, le développement des stimulateurs magnétiques a révolutionné la pratique de la stimulation corticale La stimulation magnétique transcrânienne La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) a été introduite chez l homme dans le milieu des années 80 par Barker et al. (1985). Les premières machines permettaient de générer des stimuli à une fréquence maximale de 0.2 Hz. Suite à différentes évolutions techniques, il fut possible d effectuer des stimulations à plus haute fréquence, jusqu à 30 ou 40 Hz (Wasserman, 1998), permettant de modifier l excitabilité d une zone cible corticale (Chen, 2000). La SMT, technique non invasive et précise, est devenue la méthode élective pour activer le cortex cérébral chez l homme. La SMT permet l exploration diagnostique des conductions cortico-spinales motrices mais aussi de l excitabilité du cortex moteur. Elle permet également d établir des cartographies fonctionnelles corticales à l instar des techniques d imagerie Principes physiques de la SMT La décharge d un courant de très haute intensité (plusieurs milliers d ampères, A) dans un intervalle de temps très court (quelques dizaines de microsecondes, µs) à travers une bobine de fil 4

5 de cuivre génère un champ magnétique de haute énergie (2 à 2.5 teslas) et de brève durée (0.3 à 1 ms). Si la bobine est posée sur le scalp, le champ magnétique produit peut franchir la boîte crânienne et atteindre le cortex cérébral sans atténuation (contrairement aux stimulations électriques qui sont fortement atténuées par le passage de l os). Au niveau du cortex, qui est un milieu conducteur, ce bref champ magnétique induit un courant électrique selon le principe d induction électromagnétique de Faraday. Le courant cérébral induit est proportionnel au champ magnétique. Ce courant est orienté dans un sens opposé à celui qui circule dans la bobine et devient pratiquement nul au-delà de 3 centimètres (cm) de distance de la bobine (Cohen et al., 1990). De ce fait, on comprend aisément que la SMT est inadaptée à la stimulation des structures sous-corticales ou cérébrales profondes Matériel de stimulation Il existe différents types de machine, permettant de produire des chocs uniques, doubles ou des trains de stimuli, définissant la SMT répétitive (SMTr). Les machines délivrent des courants monophasique, biphasique ou sinusoïdal à travers différents types de bobines: des bobines simples, de forme circulaire ou parabolique des bobines doubles, en figure de 8 ou enveloppantes. Le type de courant généré et la bobine utilisée pour le délivrer, mais aussi son orientation, influencent fortement la nature des effets induits par la SMT (Brasil-Neto et al., 1992) Méthodologie et paramètres explorés Potentiels évoqués moteurs La première utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique était dédiée à l étude des conductions motrices pyramidales, selon la technique des potentiels évoqués moteurs (PEM). La réalisation des PEM demeure l application la plus courante de la SMT (Rossini et al., 1999). Cette technique utilise des chocs uniques appliqués sur le crâne (stimulation trans-synaptique des neurones corticaux pyramidaux) et sur le rachis (stimulation des racines nerveuses au niveau des trous de conjugaison). Une bobine simple circulaire est suffisante pour stimuler les aires corticales de la face ou des membres supérieurs. En revanche, une bobine focalisant le champ plus en profondeur (bobine parabolique ou double enveloppante) est nécessaire pour la stimulation des aires motrices du tronc et des membres inférieurs, plus médiales et distantes du 5

6 scalp. L amplitude des PEM dépend de plusieurs facteurs. Elle peut en outre être facilitée par la contraction volontaire des muscles correspondants à l aire corticale stimulée (Rothwell, 1997). Cette facilitation est liée à une préexcitation de la volée descendante cortico-spinale. Les enregistrements sont effectués par un électromyogramme (EMG) de surface des muscles «cibles». Les paramètres de latence et d amplitude pic-à-pic des réponses évoquées sont mesurés. En outre, il est important de noter que lorsque la stimulation est appliquée sur un muscle en contraction, la latence d apparition est réduite et l amplitude du PEM est plus grande par rapport au muscle cible relâché (Rossini et al., 1988). De la même manière, l amplitude des PEM est plus importante lorsque l aire corticale stimulée correspond à des muscles cibles distaux plutôt que proximaux (Abbruzzese et al., 1999) Cartographie cérébrale En utilisant une sonde en figure de 8 pour focaliser le site de stimulation, la SMT permet de réaliser différents types de cartographie fonctionnelle cérébrale. La méthode la plus codifiée concerne les aires motrices (Thickbroom et Mastaglia, 2002). La sonde de stimulation est déplacée selon une grille dessinée sur un bonnet placé sur le scalp et l amplitude des PEM obtenus pour chaque point de stimulation est mesurée. Ceci permet d établir des cartes de représentation corticale motrice d une précision tout à fait compétitive avec les autres techniques d imagerie fonctionnelle. Cette approche est applicable à l étude de la plasticité corticale motrice en situation pathologique (accidents vasculaires cérébraux par exemple) Excitabilité corticale Dans une perspective clinique, l étude des paramètres d'excitabilité corticale est souvent considérée. Ces évaluations comprennent des tests réalisés en choc unique, pour déterminer le seuil moteur et de la durée de la période de silence et des tests en double choc, pour apprécier les phénomènes d inhibition et de facilitation intracorticales (IIC et FIC) (Abbruzzese et Trompetto, 2002). Ces tests requièrent un matériel spécifique. Ils sont basés sur l étude de réponses motrices obtenues au moyen de stimulations focales du cortex moteur primaire utilisant une bobine en figure de 8 et généralement enregistrées au niveau de la main. Cependant certaines études d excitabilité ont pu être réalisées sur d autres segments de membres. Le seuil moteur (Rossini et al., 1994) est défini comme l intensité de stimulation permettant d obtenir en moyenne 5 réponses motrices de plus de 50 microvolts (µv) d amplitude dans une 6

7 série de 10 stimulations du cortex moteur, les réponses étant enregistrées sur un muscle cible au repos. Une variante est la recherche du seuil moteur actif. Les réponses sont alors recueillies sur le muscle cible volontairement contracté. Dans ce cas, l amplitude de référence est élevée à 200 µv. Le seuil moteur reflète les aspects cellulaires membranaires de l excitabilité des cellules pyramidales (Devanne et al., 1997). La méthode la plus répandue en double choc consiste à appliquer deux stimuli; un premier conditionnant infra-liminaire (d intensité inférieure au seuil moteur) délivré 1 à 20 ms avant un second choc test d intensité supra-liminaire (Kujirai et al., 1993). Ce type de double choc génère une seule réponse motrice dont l amplitude dépend de l intervalle inter-stimuli. Si cet intervalle est inférieur à 7 ms, l amplitude de la réponse au double choc sera inférieure à celle obtenue par la stimulation test seule: c est le phénomène d IIC. Si cet intervalle est supérieur à 7 ms, l amplitude de la réponse conditionnée sera supérieure à celle de la réponse non conditionnée: c est le phénomène de FIC. En fait, la stimulation conditionnante recrute des circuits interneuronaux intra-corticaux à des seuils «infra-moteurs», dont la résultante sur l excitabilité des cellules pyramidales sera inhibitrice (médiation gabaergique) à un court intervalle et excitatrice (médiation glutamaergique) pour un intervalle inter-stimuli un peu plus long. La FIC résulte des afférences excitatrices sur le cortex moteur au travers d un réseau interneuronal glutamatergique à haut seuil, tandis que l IIC est médiée par un circuit inhibiteur GABA A à bas seuil (Ilic et al., 2002), différent de celui étudié par la période de silence (qui a plutôt une médiation GABA B) Stimulations magnétiques répétitives Des appareils de SMTr ont été conçus dans les années 90. Ils permettaient de délivrer plusieurs stimulations par seconde, jusqu à Hz initialement (Pascual-Leone et al., 1993). Le développement de ce type de machine a permis d utiliser la SMT non seulement pour explorer certaines fonctions cérébrales mais aussi pour les modifier de façon prolongée, ouvrant la voie à des perspectives «thérapeutiques» (qui seront abordées ultérieurement, , p9). L effet des séances de SMTr dépend de la fréquence, de l intensité, de la durée et aussi de l intervalle séparant les trains de stimuli. D une manière générale, la relation entre la fréquence de stimulation et l effet cellulaire engendré reste l un des principes majeurs guidant la pratique de la SMTr. A basse fréquence (inférieure ou égale à 1 Hz), elle est inhibitrice, responsable d'une 7

8 dépression synaptique à long terme, tandis que la SMTr à haute fréquence (supérieure à 1 Hz, généralement effectuée à 10 ou 20 Hz) est excitatrice, responsable d'une potentialisation synaptique à long terme (Post et al., 1999). Cependant, l influence de la SMTr peut s exercer aussi bien sur des circuits excitateurs qu inhibiteurs, ce qui complique l interprétation des résultats obtenus. Les autres paramètres de stimulation, comme l intensité et le nombre de stimulations, jouent un rôle sur l amplitude et la durée des effets produits par la SMTr plutôt que sur leur nature. Enfin, les variations inter-individuelles sont à prendre en compte, chaque sujet présentant un patron de réponse qui lui est propre Applications cliniques de la SMT L utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique présente un réel intérêt diagnostique ou thérapeutique Démarche diagnostique L analyse des PEM appliqués en pratique clinique repose sur les mêmes principes que toute autre étude de conduction nerveuse: une augmentation des temps de conduction ou une dispersion marquée des réponses est en faveur d un processus démyélinisant, tandis qu une perte d amplitude prédominante témoigne plutôt d une atteinte axonale ou neuronale. Nous développerons l exemple de la SEP. Dans la SEP, les réponses aux PEM sont souvent retardées, d amplitudes diminuées, voire même totalement abolies selon le degré de sévérité de l atteinte (Barker et al., 1987; Hess et al., 1987; Ingram et al., 1988). De plus, il existe souvent une augmentation du temps de conduction centrale, compatible avec la présence de lésions démyelinisantes de la voie cortico-spinale (Rossini et Rossi, 1998). Par ailleurs, il est intéressant de constater, dans le cas de SEP rémittente avec poussées, que les réponses aux PEM sont corrélées aux phases de la maladie. Ainsi, au cours des poussées, on notera une augmentation du seuil d excitabilité, associée à une réduction de la période de silence et une altération de l IIC. En revanche, pendant les phases rémittentes, on constate un allongement de la période de silence ainsi qu une normalisation du seuil d excitabilité (Caramia et al., 2004). 8

9 L utilité clinique de la réalisation des PEM dans la SEP est principalement, comme pour les autres modalités de potentiels évoqués, de mettre en évidence un processus démyélinisant affectant le système nerveux central. La rentabilité diagnostique des PEM, notamment des membres inférieurs, est proche de celle des potentiels évoqués visuels dans la SEP (Beer et al., 1995). Il est donc tout à fait licite d inclure les PEM dans tout bilan électrophysiologique de SEP, compte tenu notamment de la courte durée et de l inocuité de ce test. Outre l intérêt diagnostique, les PEM ont un intérêt potentiel comme marqueur objectif de l évolution de la maladie et de ses répercussions fonctionnelles, plus que ne pourrait l avoir l IRM dans certaines études (Schmierer et al., 2002). Chez des patients souffrant de SEP, différentes méthodes de SMT permettent également d objectiver et caractériser les mécanismes de fatigue centrale (développés , p62), qui est un des symptômes majeurs de cette pathologie et reste difficilement évaluable par d autres techniques d exploration SMTr, Applications à visée thérapeutique La SMTr a été proposée comme traitement de troubles psychiatriques, et notamment pour les patients souffrant d épisodes dépressifs graves (Feinsod et al., 1998; Klein et al., 1999). Le développement des techniques de SMTr pour des applications neurologiques est en cours Contre-indications et limitations Les contre-indications de la SMT recoupent celles de l imagerie par résonance magnétique (IRM), et reposent essentiellement sur l existence de matériel ferro-magnétique intracrânien (Wassermann, 1998). La présence d un pacemaker cardiaque est également une contre-indication légale, bien qu il n existe en réalité aucun risque d endommager un tel matériel en se limitant à des stimulations au niveau du scalp. Enfin, le problème de l épilepsie est plus complexe. Certes, le risque d induire une crise est quasi nul pour des chocs uniques ou répétés à basse fréquence, mais il existe pour des stimulations délivrées à haute fréquence et / ou haute intensité. Aussi, il faut donc se garder de stimuler dans ces conditions un patient ayant une épilepsie mal contrôlée. En conclusion, les différents paramètres évalués par la SMT sont très informatifs dans un grand nombre des pathologies. Ils permettent de déceler des lésions infra-cliniques 9

10 mais aussi de préciser le type d anomalie (atteinte axonale, démyélinisation) à l origine des différentes pathologies. La SMT est donc un outil électrophysiologique pertinent pour évaluer l activité et l excitabilité des structures corticales motrices. 2. L activité réflexe 2.1. Réflexe T A la base des techniques électrophysiologiques permettant d étudier les boucles de régulation des commandes motrices au niveau de la moelle, nous citerons deux méthodes d exploration du réflexe monosynaptique d étirement utilisant la percussion tendineuse (réflexe T) et la stimulation électrique directe des fibres proprioceptives (réflexe H). Le réflexe T est la réponse monosynaptique obtenue suite à une percussion tendineuse. Lorsqu on percute un tendon, on provoque un étirement des fibres musculaires. Les fuseaux neuromusculaires réagissent à cet étirement en envoyant une information via la voie afférente Ia à la moelle épinière. L ordre descendant par la voie efférente α va induire une contraction du groupe musculaire agoniste. La force développée (réponse mécanique) et l activité électrique des muscles effecteurs (potentiel d action réflexe) peuvent être étudiées Réflexe H Les premiers enregistrements de ce type de réponse réflexe ont été menés par Piper (1912), puis le réflexe fut clairement défini par Hoffmann (1922) sur le muscle soléaire. Lors de la stimulation électrique d un tronc nerveux moteur, deux réponses électriques sont observables, une première réponse de courte latence (environ 3-5 ms), la réponse M, correspondant à la réponse directe, distale des fibres nerveuses motrices; une seconde réponse de plus longue latence (environ ms), le réflexe H, correspondant à la réponse réflexe, médiée par les fibres nerveuses Ia afférentes proprioceptives qui proviennent des fuseaux neuromusculaires. Ces afférences remontent jusqu à la moelle épinière et suivant une connexion monosynaptique activent les fibres nerveuses motrices α qui se rendent au muscle d origine des fibres Ia et provoquent une 10

11 contraction réflexe. La réponse H reflète le comportement d un contingent d unités motrices lentes, voire intermédiaires (Buchthal et Schmalbruch, 1970). L amplitude de cette réponse est proportionnelle au nombre de motoneurones activés par voie réflexe (Figure 2). Figure 2. Schéma de la boucle réflexe spinale. La stimulation du nerf moteur va induire à faible intensité une réponse de longue latence correspondant à la réponse réflexe médiée par les fibres nerveuses Ia des afférences proprioceptives. Lorsque l intensité va être progressivement incrémentée, le seuil d excitabilité des fibres nerveuses motrices sera atteint. On va alors voir apparaître une réponse de courte latence correspondant à la réponse motrice directe. (Source internet) Méthodologie d évaluation du réflexe H La réponse réflexe peut être enregistrée seule lorsque l intensité appliquée est inférieure au seuil d excitabilité des fibres nerveuses motrices. Cette faible intensité permet de dépolariser les fibres Ia qui, de plus gros diamètre, présentent le seuil le plus bas. Elles sont responsables de la voie afférente du réflexe monosynaptique (Schiepatti, 1987). Lorsque l intensité de stimulation est progressivement incrémentée, les axones moteurs, dont le seuil de dépolarisation est un peu plus élevé, efférents, sont recrutés. On constate alors l apparition d une réponse M de courte latence, qui représente la stimulation orthodromique distale des fibres α. La stimulation de la voie efférente donne naissance à deux influx: l un qui se dirige vers le muscle et qui donne une réponse de courte durée (réponse M); l autre qui prend une direction antidromique, inverse au sens normal de propagation, et qui entre de ce fait en collision avec l influx réflexe évoqué au niveau de la moelle par les fibres Ia. Si l intensité de stimulation est davantage incrémentée, la réponse M continue à croître pour devenir maximale (Mmax) alors que la réponse H décroît puis disparaît par le phénomène de collision. (Figure 3). 11

12 B A T5 Surface Réponse Courbe recrutement Réflexe H Réponse M Réponse M Réflexe H Intensité de Stimulation (µa) Augmentation de l intensité de stimulat ion T4 T3 T2 T1 T9 T8 T7 T6 Figure 3 A. Courbes de recrutement du réflexe H et de la réponse M enregistrées sur le muscle soléaire par stimulation du nerf tibial postérieur dans le creux poplité. Selon une augmentation croissante de l intensité de stimulation, une réponse tardive (réponse H), apparaît, atteint son maximum, puis décroît. Parallèlement une réponse M apparaît. On peut ainsi incrémenter l intensité de stimulation jusqu à ce que la réponse M atteigne un plateau (Mmax), alors que la réponse H est abolie. B. Illustration des tracés recueillis (de T1 à T9) en fonction de l augmentation de l intensité de stimulation, où T1 est obtenu pour une très faible intensité de stimulation et T9 correspond à la réponse Mmax. (Source internet). L enregistrement de l activité réflexe requiert une méthodologie rigoureuse, notamment concernant le placement des électrodes de stimulation (Simon, 1962) et de recueil (Delwaide et al., 1977), le choix des paramètres de stimulation tel que la durée de choc et la fréquence d application (Ishikawa et al., 1966), le positionnement du segment de membre (Mark et al., 1968; Burke et al., 1983). Par exemple, l amplitude du réflexe H recueillie sur le muscle soléaire varie selon que l articulation de la cheville est au repos ou en flexion (entraînant un étirement du triceps sural). Enfin, l amplitude de la réponse réflexe est également sensible aux mouvements du reste du corps, tels que la manœuvre de Jendrassik qui permet une potentialisation moyenne à 119 % de l amplitude du réflexe H (Gregory et al., 2001). De par sa facilité d obtention sur un muscle au repos, le réflexe H du muscle soléaire est le plus fréquemment enregistré, mais des évaluations ont été adaptées sur d autres groupes musculaires: hypothénariens (Johns et al., 1957), thénariens (McComas et al., 1970), fléchisseurs du carpe et quadriceps (Guihéneuc et Ginet, 1974; Pierrot-Desseligny et al., 1981). 12

13 2.4. Paramètres étudiés Le réflexe H est généralement caractérisé par son amplitude maximale, mesurée pic-à-pic et sa latence. L amplitude du potentiel H maximal (Hmax) est normalisée par rapport à la réponse Mmax. Le rapport Hmax / Mmax reflète très fidèlement le niveau d excitabilité globale du pool motoneuronal correspondant au nerf moteur stimulé et l efficacité de la transmission synaptique au niveau médullaire (Zehr, 2002). 3. Les propriétés d excitabilité du nerf périphérique 3.1. Généralités Les examens menés classiquement en électrophysiologie clinique portent sur l étude des conductions nerveuses et permettent de caractériser un processus démyélinisant ou de perte axonale. Par exemple, les mesures de vitesse de conduction motrice permettent d évaluer l intégrité de la gaine de myéline en mettant en évidence l existence de phénomènes de désynchronisation des réponses motrices ou de blocs de conduction. Cependant, il s avère intéressant de pouvoir caractériser plus spécifiquement le fonctionnement des canaux ioniques ou des pompes de la membrane axonale. En effet, certains symptômes neuropathiques semblent tout à fait correspondre à des dysfonctions des canaux ioniques, notamment sodiques, ou à des anomalies du potentiel de membrane qui ne peuvent pas être mises en évidence par l étude usuelle des conductions nerveuses (Lefaucheur, 2001). L étude des propriétés membranaires apparaît donc de plus en plus pertinente dans l évaluation des neuropathies en pratique clinique (Kiernan et al., 2000; Raudino, 2002; Boërio et al., 2004). La conduction nerveuse est liée à des flux ioniques à travers la membrane axonale (Figure 4). Le potentiel d action est généré par un courant sodique entrant rapide et transitoire (ina t ) par l intermédiaire de l ouverture de canaux sodiques dépendants du potentiel et localisés aux nœuds de Ranvier. L inactivation de ces canaux sodiques, les propriétés capacitives des gaines de myéline et la mise en jeu de divers canaux potassiques internodaux rapides et lents (ik f, ik s ) sont responsables de la repolarisation et des variations d excitabilité post-potentiel. Enfin, le potentiel de repos est régulé par l activité des pompes à sodium et potassium (Na + /K + ) dépendantes de l'hydrolyse de l'atp et par l influence de 13

14 divers courants de rectification entrante, courants sodiques lents «persistants» (ina p ), et courants potassiques pour des niveaux de potentiel membranaire très négatifs (i H ) par l intermédiaire des canaux K ir. L'entrée de Na + (ou de K + par les canaux K ir ) dans la fibre nerveuse est excitatrice (dépolarisante), tandis que la sortie de K + et l'action de la pompe Na + /K + sont inhibitrices (hyperpolarisantes). Ainsi toute modification d activité ou de distribution de ces canaux ou pompes, associée ou non à des anomalies morphologiques des axones ou des gaines de myéline, peuvent être appréhendées par des techniques spécifiques que nous allons développer ci-après ( 3.2 à 3.6, pp15-28).. Conductances ioniques lors d un PA (schéma classique correspondant au cas d un axone myélinisé périphérique) Figure 4. Cinétiques des conductances sodique et potassique au cours du potentiel d action (PA). Ce schéma classique ne correspond pas au cas spécifique des axones myélinisés chez l homme. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). Bergmans (1970) fut un pionnier dans le développement de méthodes d analyse de l excitabilité axonale fondées sur des enregistrements de surface chez l homme. La stimulation de surface d un tronc nerveux moteur génère une contraction musculaire (Huxley et Simmons, 1971) qui est associée à un potentiel d action composé neuromusculaire (PAC), («compound muscle action potential» (CMAP)), communément appelé réponse motrice M. Lorsque cette réponse est 14

15 maximale (Mmax) elle correspond à l activation simultanée de toutes les unités motrices (Hugon, 1973). Ceci donne de nombreuses informations sur la physiologie des axones moteurs et permet d appréhender les propriétés d excitabilité nerveuse en étudiant les modifications de l excitabilité consécutives aux diverses sollicitations appliquées sur les axones (Bergmans, 1970). Ces derniers sont sensibles aux perturbations provoquées par l environnement (stimulations successives, application persistante d un courant de faible intensité, contractions volontaires ou évoquées électriquement, stress ischémique ). Les répercussions, en terme de modifications de l excitabilité, peuvent être évaluées en recueillant l activité globale enregistrée sur le muscle dans le cas du nerf moteur. Toutefois, en raison de difficultés techniques de standardisation, ces outils d investigation sont restés peu utilisés pendant de nombreuses années. Par la suite, de nouvelles méthodes dites de «threshold tracking» («poursuite de seuil») ont été développées par Bostock et al. (1991). Ces méthodes sont certainement les plus précises, mais requièrent un appareillage et un logiciel spécifiques pour une réalisation rapide et automatique; elles restent de ce fait l apanage des travaux publiés par les équipes de Hugh Bostock et David Burke (1998). Ce mode d investigation présente un outil fort pertinent car il fournit, de manière précise, des indications relatives aux changements du potentiel membranaire consécutifs à diverses sollicitations (Bostock et al., 1998). L état des connaissances sur l excitabilité nerveuse périphérique sera, par souci de cohésion avec les travaux menés au cours de cette thèse, principalement orienté sur l étude des nerfs moteurs. Les données concernant l exploration des nerfs sensitifs se limiteront à quelques illustrations issues de la littérature. Toutefois, il est important de préciser que l ensemble des techniques développées ci-après est transférable à l exploration des nerfs sensitifs Cycle d excitabilité de l axone Définition, présentation de ses différentes phases La stimulation d un axone moteur génère un potentiel d action qui se propage jusqu à la terminaison axonale et qui consiste en une dépolarisation membranaire. Cette dépolarisation membranaire est liée à l ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel et à l entrée d ions sodium dans l axone. 15

16 La propagation de cet influx induit des perturbations du degré d excitabilité de l axone définissant le cycle d excitabilité («excitability-recovery cycle»). L axone transite par différentes phases successives avant de recouvrer une excitabilité normale entre 100 à 150 ms après la stimulation (Taylor et al., 1992; Miller et al., 1995; Burke et al., 2001) La Période réfractaire Immédiatement après l'initiation du potentiel d action en une région donnée de l axone, cette région passe transitoirement par une période d inexcitabilité durant laquelle sa capacité à générer un potentiel d'action est altérée; ce qui décrit la période réfractaire axonale, définie pour la première fois par Gotch et Burch (1899). L état d inexcitabilité est dans un premier temps total, puis partiel, ce qui permet de distinguer les périodes réfractaires absolue (PRA) et relative (PRR). Pendant la PRA, l axone est totalement incapable de produire un potentiel d action, du fait de l inactivation des canaux sodiques qui suit leur ouverture. Les canaux sodiques (et leur retour à la normale au terme de la période d inactivation) sont le principal facteur responsable de la période réfractaire (Hodgkin et Huxley, 1952). En quittant cette configuration inactivée, la restauration de canaux potentiellement activables permet à l axone de redevenir progressivement excitable. Au niveau du nerf, la PRA est révolue dès que les fibres les plus excitables sont à nouveau activables, traduisant le fait que les fibres les plus excitables présentent les périodes réfractaires les plus courtes. La PRA nerveuse est donc égale à la PRA minimale (PRAmin) enregistrée au niveau du muscle. Chaque fibre nerveuse possédant sa propre période réfractaire, le nerf présente donc une distribution des périodes réfractaires (Ingram et al., 1987). Progressivement, des populations successives de fibres vont être à nouveau excitables, mais le degré d excitabilité de l axone demeure réduit par rapport à l état basal, cet état définit la PRR. Dans ce cas, un potentiel d action ne peut être obtenu que si le degré de sollicitation membranaire est supérieur au seuil d excitabilité basale. Durant cette période, l amplitude de la réponse sera donc proportionnelle au nombre de fibres ayant récupéré leur excitabilité normale Périodes supernormale et sous-normale tardive Au-delà de la période réfractaire relative, le stockage du courant sous la gaine de myéline (espaces inter-nodaux) est responsable d une dépolarisation secondaire prolongée rendant l axone surexcitable. Cette période de supernormalité, définie par une réduction de l intensité de stimulation permettant d obtenir un potentiel d action musculaire d amplitude donnée (Kiernan et 16

17 al., 1996), est maximale pour un intervalle inter-stimuli d environ 7 ms (Kiernan et al., 1996; Lin et al., 2000a). La sortie d ions potassium qui résulte de l ouverture concomitante des canaux potassiques rapides paranodaux dépendants du potentiel diminue cet influx dépolarisant et constitue l un des facteurs de régulation de la période supernormale (Barrett et Barrett, 1982; Baker et al., 1987). Suite à cette majoration transitoire, une nouvelle réduction de degré d excitabilité survient pour des intervalles inter-stimuli plus importants, au delà de 15 ms (Krishnan et Kiernan, 2005). Cette période sous-normale tardive, maximale environ 40 ms après la propagation du potentiel initial, reflète le fonctionnement des canaux potassiques lents nodaux (Krishnan et Kiernan, 2005). Cependant, un nombre extrêmement limité de travaux fait cas de ce paramètre (Krishnan et Kiernan, 2005), qui passe pour être fluctuant et inconstant (Guihéneuc, 2004) Techniques d exploration Une méthode de neurostimulation permettant l investigation du cycle d excitabilité consiste à appliquer deux stimuli en faisant varier l intervalle séparant les deux stimulations. Les techniques sont classiquement réparties en deux catégories selon que les sollicitations sont appliquées sur un seul site (paradigme de double choc) ou deux sites (paradigme de collision) de stimulation sur le trajet du nerf Techniques de double choc Les méthodes de «double choc», les plus simples et les plus anciennement utilisées (Krnjevic et al., 1955; Gilliatt et Willison, 1963), comprennent un premier choc (stimulus conditionnant) d intensité supra-maximale, dépolarisant l ensemble des fibres nerveuses, et un second choc (stimulus test), d intensité identique ou sous-maximale, délivré selon un délai variable après le premier choc, ce délai définissant l intervalle inter-stimuli. Pour estimer la période réfractaire, les réponses obtenues au choc test conditionné sont comparées à la réponse de référence obtenue au choc test non-conditionné (c'est-à-dire appliqué de façon isolée) et mesurée préalablement. Pour apprécier spécifiquement la réponse au choc test, la réponse propre au stimulus conditionnant (qui a également été mesurée auparavant) est soustraite de la réponse au double choc. Cette méthode d analyse par soustraction sous-entend le fait que les fibres conditionnées par le double choc soient bien les mêmes que celles activées par le seul stimulus conditionnant. Si le choc test survient pendant la période réfractaire absolue qui suit le choc conditionnant, il ne produira 17

18 aucune réponse («blocking»). Si le choc test survient pendant la période réfractaire relative qui suit le choc conditionnant, il évoquera une réponse, mais qui sera affectée par rapport à la réponse de référence, en amplitude, en latence ou en seuil d obtention. (Chacune des méthodes d analyse sera développée plus en détail 3.2.3, p19). Cette technique permet donc d établir, au point de stimulation: d une part la durée de la période réfractaire absolue minimale, définie par le premier intervalle inter-stimuli permettant l obtention d une réponse au second choc; d autre part, la durée de la période réfractaire relative, qui est définie par la récupération d une amplitude de réponse au second choc similaire à l amplitude de la stimulation test non conditionnée. Les techniques d enregistrement décrites ci-dessus proposant une stimulation du nerf moteur entier, en un site distal, avec un recueil du PAC sur un muscle cible, d autres phénomènes que l excitabilité propre des axones moteurs interviennent, comme la transmission de l excitation au niveau des jonctions neuromusculaires, l excitabilité des membranes parajonctionnelles des fibres musculaires (Guihéneuc, 2004) ainsi que les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires (Kopec et al., 1978). Il est donc pertinent de parler de période réfractaire neuromusculaire lorsque les analyses portent sur l étude des réponses musculaires suite à la stimulation du nerf moteur Techniques de collision La première méthode de «collision» a été établie par Hopf (1962). Les techniques de collision comprennent soit un seul choc à chaque site de stimulation (Borg, 1980), soit un double choc au site proximal et un choc unitaire au site distal (Kimura 1976), soit deux doubles chocs, proximaux et distaux, représentant la technique dite de «double collision», introduite par Ingram et al. (1987). Nous ne décrirons que la technique de double collision, qui permet d étudier les propriétés d excitabilité du nerf dans sa partie distale et non proximale. De fait, lors d une étude comparative (Ruijten 1994a), cette technique s est montrée plus exacte et plus reproductible pour évaluer la période réfractaire que la technique de collision simple qui avait été proposée par Kimura (1976). Elle consiste à appliquer un double choc d intensité supra-maximale aussi bien au site proximal qu au site distal, et à faire varier le délai espaçant les stimuli distaux, dans un premier temps extrêmement bref puis progressivement incrémenté par palier de 0.16 ms (Ingram et al., 1987). L intervalle inter-stimuli proximal, quant à lui, demeure constant, de l ordre de 4 ms, c est-à-dire plus long que la durée théorique de la période réfractaire relative. Dans tous les cas, le premier choc distal produit une réponse et déclenche une volée antidromique qui annule 18

19 par collision l influx descendant émis par le premier choc proximal. En revanche, l influence du second choc distal sur la réponse produite par le second choc proximal varie en fonction de l intervalle inter-stimuli distal. La réponse au second choc proximal est maximale si le second choc distal est délivré pendant la période réfractaire absolue, puis elle diminue au fur et à mesure de l allongement de l intervalle inter-stimuli distal par la sortie des fibres nerveuses de la période réfractaire absolue au site de stimulation distal. En effet, dès qu une fibre recouvre un certain niveau d excitabilité au second choc distal, sa stimulation détermine une volée antidromique bloquant partiellement par collision l influx descendant généré sur cette même fibre par le second choc proximal. L annulation complète de la réponse au second choc proximal est observée lorsque toutes les fibres sont sorties de la période réfractaire absolue au site distal Méthodes d analyse A l échelle d un tronc nerveux, qui est composé de fibres ayant différentes propriétés d excitabilité, la période réfractaire absolue est révolue dès que les fibres les plus excitables (celles qui récupèrent le plus vite) sont à nouveau excitables. Puis, la période réfractaire relative se prolonge jusqu à ce que l ensemble des fibres retrouve une excitabilité normale. En ce qui concerne la période réfractaire absolue, la méthode d analyse dépend du protocole de stimulation, «double choc» ou «double collision», comme cela a été précisé précédemment. Lorsque l on utilise une technique de double choc, la durée de la période réfractaire absolue correspond à la valeur maximale de l intervalle inter-stimuli pour laquelle aucune réponse ne peut être évoquée par le second choc. Pour estimer la durée maximale de la période réfractaire absolue prenant en compte les fibres qui récupèrent le moins vite, il faut avoir recours à une technique de collision. En effet, l influx évoqué par la stimulation proximale ne sera totalement bloqué par collision que lorsque toutes les fibres nerveuses auront quitté la période réfractaire absolue au point de stimulation distal. Il est ainsi possible de déterminer la distribution des périodes réfractaires absolues entre des valeurs minimale et maximale, ce qui augmente la sensibilité diagnostique de ce paramètre électrophysiologique en pratique clinique (Ruijten et al., 1994b). Alors que la période réfractaire absolue n est caractérisée que par sa durée, la période réfractaire relative, en revanche, peut être étudiée soit en estimant sa durée, soit en calculant le pourcentage de «réfractorité» pour un intervalle inter-stimuli donné, habituellement 2 ms (cf la revue de Burke, 2001). Des intervalles inter-stimuli légèrement plus importants (de l ordre de 2.5 ms) ont 19

20 aussi été utilisés dernièrement (Krishnan et Kiernan, 2005). De plus, bien qu une technique de double choc soit toujours utilisée, différentes méthodes d analyse sont envisageables pour quantifier la période réfractaire relative, basées soit sur les variations d amplitude ou de latence de la réponse évoquée par le second choc délivré à une intensité donnée (Kopec et al., 1978; Tackman et Lehman 1974), soit sur la détermination du seuil d intensité nécessaire au second choc pour produire une réponse d une amplitude donnée (Kiernan et al., 1996). De même, la période supernormale, définie par une majoration de l amplitude de la réponse à la stimulation test est généralement déterminée pour un intervalle inter-stimuli de 7 ms et exprimée en pourcentage d amplitude de la réponse test de référence. L étude des variations d amplitude de la réponse au second choc en fonction de l intervalle interstimuli est d application facile mais d interprétation délicate. En effet, au cours de la période réfractaire relative, la vitesse de conduction de l influx nerveux est ralentie, augmentant la dispersion temporelle des réponses et modifiant de ce fait les valeurs d amplitude des réponses évoquées: le calcul de l aire serait plus précis que la mesure de l amplitude pic-à-pic, car moins influencé par la dispersion des réponses (Kopec et al., 1978). Par ailleurs, lorsqu il s agit d étudier la période réfractaire d un nerf moteur en enregistrant les réponses évoquées musculaires, les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires interviennent également de façon majeure (Kopec et al., 1978). Le recueil des réponses directes des nerfs évite ce biais, mais n est réalisable que pour un nerf sensitif ou un nerf mixte (Kopec et al., 1978). L observation d un ralentissement de conduction au cours de la période réfractaire relative est à l origine des méthodes basées sur la mesure de la latence de la réponse au second choc, la normalisation de la latence correspondant à la sortie de la période réfractaire relative des fibres de gros diamètre qui récupèrent le plus vite. En revanche, la normalisation de l amplitude de la réponse à la stimulation test (second choc) témoigne de la récupération d une excitabilité normale de l ensemble des fibres nerveuses au site de stimulation, y compris des fibres récupérant le moins vite. Ceci rend compte de valeurs de période réfractaire relative systématiquement plus courtes par une méthode d analyse des latences comparée à une méthode d analyse des amplitudes (Tackmann et Lehman, 1974; Kopec et al., 1978). Enfin au cours de l évaluation des paramètres d excitabilité par méthode de «threshold tracking», la période réfractaire relative correspond à une élévation du seuil d obtention des réponses, tandis que la supernormalité se 20

21 définit comme une réduction de ce seuil. Les méthodes de mesure des seuils sont rarement utilisées pour déterminer la durée de la période réfractaire, et servent plutôt à calculer le niveau d excitabilité pour deux intervalles inter-stimuli donnés, par exemple 2 ms pour l étude de la période réfractaire relative et 7 ms pour l étude de la supernormalité (cf la revue de Burke, 2001). En résumé, la technique de double collision permet d estimer la distribution des valeurs de période réfractaire absolue pour l ensemble des fibres, mais ne donne aucun renseignement sur les périodes réfractaire relative, supernormale et sous-normale tardive. En revanche, les techniques de double choc ne définissent que la valeur minimale de période réfractaire absolue des fibres qui récupèrent le plus vite et permettent également d explorer la récupération des fibres qui récupèrent le plus lentement (i.e., période réfractaire relative maximale), ce qui permet d observer l étendue de la distribution des périodes réfractaires. Par ailleurs, au cours de la période de supernormalité, se produit une potentialisation de l amplitude de la réponse au deuxième choc. Afin de pouvoir effectivement apprécier ce gain d amplitude, on comprend aisément que seule la technique de double choc sousmaximal est applicable. Chaque paramètre requiert donc l utilisation de techniques adaptées pour l explorer. Aussi, au cours de nos travaux, nous avons guidé notre choix de méthodes d exploration spécifiquement en fonction des éléments que nous souhaitions évaluer. 21

22 Modification du cycle d excitabilité chez les patients Période réfractaire Bien que la plupart des études du cycle d excitabilité aient été menées chez le sujet sain, dans un but de caractérisation physiologique, quelques applications à la pathologie ont néanmoins permis de décrire des anomalies d excitabilité nerveuse périphérique, essentiellement de période réfractaire relative. De rares équipes ont suggéré une application systématique de ces évaluations en neurophysiologie, mais ceci demeure très marginal (cf la revue de Boërio et al., 2004). La majeure partie des évaluations a été menée avec la méthode de double choc sous-maximal. Des patients souffrant d atteintes métaboliques: neuropathies alcooliques (Alderson et Petajan, 1987; Raudino, 2002), diabétiques (Tackmann et Lehmann, 1980; Schütt et al., 1983; Borg, 1984; Weigl et al., 1989; Braume, 1999; Raudino, 2002; Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003; Krishnan et Kiernan, 2005) ou urémiques (Tackmann et al., 1974; Lowitzsch et al., 1981; Krishnan et al., 2005, 2006) ont ainsi été étudiés. Plusieurs études ont également été menées chez des patients présentant un syndrome du canal carpien (Tackmann et Lehmann, 1974; Gilliatt et Meer, 1990). D autres études ont porté sur des patients atteints d un syndrome de Guillain-Barré (SGB) de forme axonale (AMAN) ou démyélinisante (AIDP) (Kuwabara et al., 2002, 2003), de polyradiculonévrite chronique (PRNC) (Capplelen-Smith et al., 2001; Sung et al., 2004) ou de neuropathie motrice multifocale à bloc de conduction (MMN) (Cappelen-Smith et al., 2002a; Kiernan et al., 2002). Enfin la période réfractaire a été estimée chez des patients présentant une SEP (Hopf et Eysoldt, 1978) ou une SLA (Bostock et al., 1995; Mogyoros et al., 1998). La plupart des travaux plus anciens tendent à montrer que la période réfractaire relative est significativement allongée chez tous ces patients, en dehors de certaines situations cliniques que nous allons détailler ci-après. Tout d abord les investigations récentes menées chez les patients diabétiques ont mis en évidence un raccourcissement de la période réfractaire absolue (Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003; Krishnan et Kiernan, 2005) sans modification des vitesses de conduction nerveuse (Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003). La faible concentration d ions potassium chez les patients présentant une neuropathie diabétique (plus particulièrement chez les insulino-dépendants) pourrait induire une hyperpolarisation de la membrane et de ce fait un raccourcissement de la période réfractaire. Une même réduction de la durée de période réfractaire mise en évidence par 22

23 Krishnan et Kiernan (2005) s accompagnait de réductions du pourcentage de supernormalité et de la période sous-normale tardive, qui selon les auteurs, témoigneraient plutôt d une dépolarisation membranaire résultant d une réduction de l activité des pompes Na + /K + (Wahren et al., 2000). Par ailleurs, les patients atteints de neuropathies périphériques démyélinisantes aiguës ou chroniques (PRNA et PRNC) se distinguent par une durée de période réfractaire normale (Cappelen-Smith et al., 2002a; Kuwabara et al., 2002, 2003). Il en est de même pour les patients présentant une forme démyélinisante de la maladie de Charcot Marie Tooth (CMT1A) (Nodera et al., 2004). Enfin, on recense uniquement trois études dédiées à l exploration de la période réfractaire dans les pathologies musculaires (Dillmann et al., 1996, 1998; Raudino, 2002). Les résultats divergent selon les techniques d investigation Périodes supernormale et sous-normale tardive L étude la période de supernormalité a été menée chez des patients souffrant de neuropathie diabétique (Krishnan et Kiernan, 2005), urémique (Krishnan et al., 2005, 2006), de PRNC (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002a), de MMN (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002a; Kiernan et al., 2002) et de SEP (Eisen et al., 1982; Shefner et al., 1992). L ensemble de ces études tend à montrer une réduction du pourcentage de supernormalité chez les patients. Seules les investigations conduites par Kiernan et al. (2002) au cours des MMN ont mis en évidence une majoration du pourcentage de supernormalité chez les patients. En revanche, il semblerait que les patients CMT1A ne présentent aucune anomalie de la période supernormale (Nodera et al., 2004). Enfin, une récente étude menée chez des patients atteints de SLA a mis en évidence une majoration de la supernormalité par rapport aux témoins (Vucic et Kiernan, 2006). Concernant la sous-normalité tardive, elle est réduite au cours des neuropathies diabétique (Krishnan et Kiernan, 2005) et urémique (Krishnan et al., 2005) mais aussi dans les PRNC (Cappelen-Smith et al., 2001). Par contre les patients qui présentent un SGB, de forme axonale ou démyélinisante, ont une période sous-normale tardive normale (Kuwabara et al., 2002, 2003). 23

24 3.3. Courbe stimulus / réponse Définition - Technique d exploration - Méthode d analyse Cette technique, initialement élaborée par Brismar (1985), consiste à estimer les intensités de stimulation nécessaires (intensités-seuils) pour obtenir un PAC d une amplitude donnée, correspondant à divers pourcentages de Mmax. Il en résulte une «courbe stimulus / réponse» qui est classiquement établie pour deux durées de choc distinctes: 0.2 et 1.0 ms. Différents paramètres peuvent être pris en compte, comme l intensité de stimulation permettant d obtenir une réponse d une amplitude équivalant à 10, 50 et 90 % de l amplitude maximale (i 10, i 50, i 90, respectivement), un rapport dérivant des intensités de stimulation permettant d obtenir des réponses d amplitude équivalant respectivement à 90 % et 10 % de l amplitude maximale est déterminé selon la formule [ i ] 90 i10 i 10 définie par Brismar (1985). Cet index reflète le nombre et le diamètre des fibres excitables. Un autre paramètre analysé est la pente des courbes stimulus / réponse. Par ailleurs, ces courbes peuvent être encore étudiées en normalisant les intensités de stimulation par rapport à i 50, valeur représentant le seuil moyen d excitabilité axonale (Kiernan et al., 2000) Modifications de la courbe stimulus / réponse chez les patients Les valeurs d i 50 peuvent s élever pour de nombreuses raisons (modification des propriétés nodales, augmentation de la capacité électrique («capacitance») par l œdème endoneural ou la démyélinisation, perte en grosses fibres). La pente des courbes stimulus / réponse (normalisées ou non) renseigne plutôt sur la distribution de ces seuils, et sera donc augmentée en cas de perte axonale homogène et possiblement diminuée dans les autres situations pathologiques (Lefaucheur et al., 2006). En pratique clinique, cette méthode apporte des éléments en faveur de l implication de dysfonctions internodales. Des anomalies de la courbe stimulus / réponse ont été mises en évidence au cours des neuropathies diabétique (Brismar, 1985) ou urémique (Brismar, 1985; Krishnan et al., 2005), des PRNC (Meulstee et al., 1997; Cappelen-Smith et al., 2001; Kuwabara et al., 2002; Sung et al., 2004) et de MMN (Yokota et al., 1996; Cappelen-Smith et al., 2002a; Kiernan et al., 2002; Priori et al., 2002) et des formes axonale (Kuwabara et al., 2002) et démyélinisante (Meulstee et al., 1997; Kuwabara et al., 2002) de SGB. Ces études tendent 24

25 généralement à montrer une augmentation marquée des intensités seuils caractérisée par un décalage des courbes stimulus / réponse vers la droite. Cette réduction de l excitabilité s accompagne d une diminution de la pente de la courbe stimulus / réponse dans le SGB et les PRNC. En revanche, les résultats concernant les MMN sont controversés, ne montrant pas de différence par rapport aux sujets sains (Cappelen-Smith et al., 2002a), voire même une pente plus importante (Kiernan et al., 2002) Courbe intensité / durée Définition - Technique d exploration - Méthode d analyse Les premiers enregistrements ont été réalisés chez l animal, tant in vivo que sur des modèles d axones myélinisés (Bostock, 1983) puis adaptés chez l homme (Mogyoros et al., 1996). Le but de cette méthode est de déterminer l intensité de stimulation nécessaire (seuil) pour obtenir un potentiel d une amplitude donnée en fonction d une durée de stimulation variable (Mogyoros et al., 1996). On comprend implicitement que lorsque la durée d un stimulus s allonge, le courant nécessaire à l obtention d un potentiel d amplitude donnée diminue, mais selon une relation caractéristique de l état d excitabilité des fibres nerveuses (Mogyoros et al., 1999). Cette relation intensité / durée peut être décrite par deux paramètres (Figure 5): la rhéobase et la constante de temps τ (qui correspond à la chronaxie si la loi de Weiss est respectée). 3.5 Intensité (ma) x Rhéobase Rhéobase (ma) Chronaxie(ms) Temps (ms) Figure 5. Paramètres de chronaxie et rhéobase définis à partir de la courbe intensité / durée. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). 25

26 La rhéobase est l intensité de stimulation qui correspondrait à un stimulus d une durée infinie sur la courbe intensité / durée. La chronaxie est la durée de stimulation correspondant à une intensité double de celle de la rhéobase sur la courbe intensité / durée (Bostock et al., 1998). Ces paramètres reflètent les propriétés d excitabilité de la membrane axonale, principalement au niveau nodal, et dépendent notamment de l importance des courants sodiques persistants. Ils diffèrent entre les axones moteurs et sensitifs (Panizza et al., 1992; Mogyoros et al., 1996; Kiernan et al., 2001). Les axones sensitifs sont caractérisés par une plus faible rhéobase (Mogyoros et al., 1996; Bostock and Rothwell, 1997) et des valeurs de chronaxie plus élevées, traduisant l expression d un plus grand nombre de canaux sodiques lents dans les afférences sensitives cutanées. En effet, ce courant constitue environ 2.5 % du flux de sodium total pour un axone sensitif et seulement 1 % pour les axones moteurs (Bostock et Rothwell, 1997). Ainsi l influx de courant requis pour assurer la conduction nerveuse est moins important pour une fibre sensitive qu une fibre motrice (Kiernan et al., 2001) Courbe intensité / durée chez les patients Les patients souffrant d atteinte métabolique, à type neuropathie diabétique (Kiernan et Krishnan, 2005; Misawa et al., 2005) ou urémique (Krishnan et al., 2005), présentent des altérations de la courbe intensité / durée, caractérisées par une réduction de la chronaxie associée à une augmentation de rhéobase. Les valeurs de chronaxie et de rhéobase enregistrées au cours de l exploration des neuropathies dysimmunitaires permettent d identifier des caractéristiques physiologiques propres à chaque entité clinique. Ainsi, les patients présentant un SGB, de forme démyélinisante ou axonale, ont des valeurs de chronaxie normales (Kuwabara et al., 2002). En revanche, au cours des PRNC, une réduction quasiment systématique de la chronaxie, associée à une augmentation de la rhéobase sont mises en évidence (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002a). Seule une équipe a infirmé ces résultats et démontré la normalité de la chronaxie dans les PRNC (Sung et al., 2004). Dans les MMN enfin, la rhéobase est également augmentée (Kiernan et al., 2002; Priori et al., 2002), mais les valeurs de chronaxie divergent selon les études, montrant une augmentation (Cappelen-Smith et al., 2000), une réduction (Priori et al., 2002) ou une normalité des valeurs (Cappelen-Smith et al., 2002a; Priori et al., 2002). 26

27 Mogyoros et al. (1997a) ont mis en évidence l importance de ces enregistrements dans le cadre de l examen de polyneuropathies. La rhéobase est augmentée dans le cadre du syndrome du canal carpien au site de la lésion (Mogyoros et al., 1997a), tandis que la chronaxie est augmentée dans la SLA (Vucic et Kiernan, 2006). Enfin, la rhéobase et la chronaxie sont normales chez les patients CMT1A (Nodera et al., 2004) Hyperpolarisation dépendante de l activité Définition Différents phénomènes peuvent modifier l excitabilité axonale. Nous traiterons de l effet des contractions volontaires ou évoquées et de l ischémie. Les mesures d excitabilité nerveuse périphérique peuvent être évaluées avec intérêt avant et après un effort en contraction volontaire soutenue (Vagg et al., 1998). Un effort maximal maintenu une minute induit des modifications de l excitabilité axonale persistant 10 à 15 minutes après l effort. Ces perturbations s expriment par l augmentation du seuil d excitabilité et de la supernormalité, tandis que la réfractorité et la chronaxie sont réduites. Ces modifications reflètent typiquement un état d hyperpolarisation axonale (Bostock et Bergams, 1994; Kiernan et al., 1997a; Mogyoros et al., 1997b), qui est dépendant de l activité puisque les perturbations sont d autant plus importantes que la durée de la contraction est longue. A titre illustratif, notons que des efforts tenus 15, 30 et 60 s requièrent des augmentations respectives de l intensité de stimulation de 15, 19 et 29 % pour atteindre le potentiel d action d amplitude donnée (Vagg et al., 1998). Cette hyperpolarisation membranaire résulterait essentiellement de la mise en jeu excessive des pompes Na + /K + suite à l important influx de sodium intra-axonal survenu pendant l exercice. Un phénomène comparable d hyperpolarisation post-activité peut être obtenu en appliquant des trains de stimuli à haute fréquence (de 20 à 200 Hz) sur des troncs nerveux in vivo ou des fibres nerveuses in vitro (Bostock et Grafe, 1985; Morita et al., 1993; Bostock et Bergams, 1994; Miller et al, 1995; Kiernan et al., 1997b; Lin et al., 2000a; Kiernan et al., 2004). L importance de l hyperpolarisation est ici encore dépendante du degré de sollicitation. A titre d exemple, les perturbations maximales surviennent pour un train de 10 stimuli d une durée de 0.1 ms appliqué à une fréquence pouvant atteindre 200 Hz (Taylor et al., 1992). Par ailleurs, les fibres sensitives semblent moins sujettes à l hyperpolarisation post-activité du fait d une meilleure efficacité des 27

28 courants de rectification entrante (inap et ih) et des pompes Na + /K + (Vagg et al., 1998; Kiernan et al., 2004). Une autre manoeuvre de sensibilisation des mesures d excitabilité consiste à produire une ischémie nerveuse prolongée. Après quelques minutes, l ischémie engendre une dépolarisation axonale, notamment en raison d une inactivation prolongée des canaux sodiques qui se sont ouverts et de l inhibition des pompes Na + /K + (Bostock et al., 1991; Mogyoros et al., 1997b). Cette dépolarisation s accompagne de diverses modifications des paramètres d excitabilité (diminution des seuils de réponse et de la supernormalité, augmentation de la réfractorité et de la chronaxie). Ces manifestations sont radicalement inverses de celles décrites précédement dans le cas d hyperpolarisation post-activité (Kiernan et Bostock, 2000). Cette accumulation intra-axonale d ions sodium altère les conductions nerveuses, pouvant même générer un bloc de conduction. En revanche, à la levée de l ischémie, les pompes Na + /K + deviennent hyperactives, produisant une franche hyperpolarisation post-ischémique, alors comparable à l hyperpolarisation post-activité Hyperpolarisation post-activité et pathologies Les effets de l activité ou de l ischémie dans les situations pathologiques n ont fait l objet que de rares études. Deux études menées chez les patients atteints de PRNC relatent un moindre effet dépolarisant de l ischémie associé à une hyperpolarisation post-ischémie plus faible par rapport aux témoins (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002b). En revanche, les évaluations effectuées chez des patients présentant une MMN sont contradictoires. La même équipe de recherche a, dans un premier temps, montré une tendance à la réduction de l hyperpolarisation post-ischémie chez les patients MMN (Cappelen-Smith et al., 2000), pour ensuite infirmer ces données et démontrer une parfaite normalité de la dépolarisation due à l ischémie et de l hyperpolarisation post-ischémie (Cappelen-Smith et al., 2002b) Electrotonus Définition - Méthode de mesure La technique de l électrotonus consiste à appliquer un courant hyperpolarisant ou dépolarisant de longue durée (généralement 100 ou 200 ms) et infra-liminaire (ne permettant pas la genèse du potentiel d action). L objectif est d altérer la différence de potentiel le long de la membrane 28

29 axonale (entre deux nœuds de Ranvier) et donc l état d excitabilité de l axone (Kiernan et al., 2000). Le courant dépolarisant génère un effet comparable à celui provoqué par un stress ischémique tandis que le courant hyperpolarisant permet de créer des conditions semblables aux modalités post-exercice ou post-ischémique ( 3.5.1, p27) sous réserve d une différence concernant la phase de sous-normalité tardive, sensible aux courants polarisants et non à l ischémie (Kiernan et Bostock, 2000). Cette méthode d investigation permet d apprécier in vivo chez l homme les capacités d accomodation de l excitabilité d un nerf périphérique tant moteur (Kiernan et Bostock, 2000) que sensitif (Lin et al., 2000b), qui dépendent notamment de la mise en jeu de divers canaux potassiques au niveau de l internode, de canaux sodiques lents et de canaux de rectification entrante, le tout dépendant du niveau de potentiel membranaire de repos (Lefaucheur et al., 2006) Effets de l électrotonus chez les patients Les méthodes d électrotonus ont été appliquées à des patients souffrant de neuropathie diabétique (Quasthoff et al., 1995; Horn et al., 1996), métabolique (Krishnan et al., 2005) ou toxique (Schilling et al., 1997). D une manière générale, la récupération à l issue d un courant hyperpolarisant appliqué sur les axones moteurs et sensitifs chez ces patients est significativement plus lente par rapport à celle des sujets sains (Horn et al., 1996). Cette défaillance est imputable à des anomalies concernant les propriétés des courants de rectification entrante (inap et i H ). Bien que plusieurs hypothèses aient été avancées, les mécanismes physiopathologiques responsables de l altération des courants de rectification entrante demeurent encore inconnus à l heure actuelle (Horn et al., 1996). Cependant, les anomalies d excitabilité décelables par électrotonus chez les patients atteints de neuropathie toxique apparaissent plus précocément que les premiers signes cliniques neurologiques (Schilling et al., 1997). L effet de courants dépolarisants ou hyperpolarisants, appliqués chez des patients présentant un SGB de forme axonale ou démyélinisante, est identique à celui enregistré chez les sujets témoins sains (Kuwabara et al., 2002; Sung et al., 2004). Des données similaires ont été observées dans les PRNC (Cappelen-Smith et al., 2001). Seule l étude de Sung et al. (2004) témoigne d une majoration de l effet du courant hyperpolarisant chez les patients présentant une PRNC. Les résultats sont moins homogènes dans l évaluation des MMN. Tandis que Cappelen-Smith et al. 29

30 (2002a) ont mis en évidence une parfaite normalité des effets produits par l électrotonus, la même année, Kiernan et al. attestaient au contraire d une augmentation de l effet des courants tant hyperpolarisants que dépolarisants. Enfin, les enregistrements réalisés chez des patients souffrant de SLA témoignent d une meilleure accommodation et de changements de seuils plus importants après le passage de courants dépolarisants ou hyperpolarisants (Bostock et al., 1995; Horn et al., 1996; Nakata et al., 2006). Il semblerait que le déséquilibre de la balance entre les ions sodium et potassium soit à l origine de la dépolarisation anormale, qui induirait une augmentation des seuils d excitabilité par inactivation des canaux sodiques (Bostock et al., 1995). On retrouve également cette augmentation des seuils d excitabilité lorsque l électrotonus est appliqué chez des patients atteints de CMT1A (Nodera et al., 2004). Conclusion L excitabilité nerveuse périphérique est un facteur physiologique sensible aux conditions environnantes. Elle varie également selon le nerf et le muscle étudiés: nerf sensitif ou moteur (Kiernan et al., 1996; Bostock et al., 1998; Burke et Gandevia, 1999), membre supérieur ou inférieur (Weigl et al., 1989; Kuwabara et al., 2000; Lin et al., 2000a, b). Les modifications dépendent aussi du site de stimulation, distal ou proximal (Bostock et al., 1991; Kugelberg, 1994). Par ailleurs, l ensemble de ces techniques de mesure d excitabilité présente quelques limites (Bostock et al., 1998). Tout d abord, ces tests permettent une investigation du nerf en un point précis, là où s appliquent les stimulations. Ils ne sont donc ni utiles ni pertinents dans les cas de neuropathies focales, à moins que les stimulations ne puissent s appliquer au site même de la lésion. Par ailleurs, ces mesures ne prennent pas en compte les axones qui soit ont dégénéré, soit sont bloqués lorsqu ils sont situés entre le site de stimulation et le site de recueil. Ainsi ces mesures semblent être plus appropriées et révélatrices si elles sont employées dans les cas de pathologies affectant le nerf de manière uniforme (telles que les neuropathies toxiques ou métaboliques par exemple). De plus, d un point de vue méthodologique, toute investigation du fonctionnement des canaux ioniques exige un contrôle permanent de la température au site de stimulation puisque le fonctionnement de ces canaux ioniques ainsi que celui des pompes sont 30

31 extrêmement dépendants de la température (Bostock et al., 1998; Burke et al., 1999; Kiernan et al., 2000, 2001). Il est à noter que dans la plupart des études, la température cutanée est comprise entre 32 et 34 C. L étude de l excitabilité nerveuse périphérique est liée à la mise en jeu de nombreux processus physiologiques (activité des canaux ioniques, maintien du potentiel de membrane...) (Figure 6). Au delà de l utilisation ponctuelle d une méthode, la réalisation d une évaluation multimodale de l excitabilité nerveuse, permettant d appréhender de manière globale la dynamique de fonctionnement de divers canaux ioniques, des pompes électrogéniques Na + /K + et du potentiel membranaire, est fortement recommandée. accomodation à la dépolarisation hyperpolarisation post-activité sous-normalité tardive i90/i10 supernormalité Na+ 3Na+ I Kf pompe I Nap I Nat I Ks I Ks I H K+ K+ K+ 2K+ chronaxie rhéobase i 50 réfractorité accomodation à l hyperpolarisation Figure 6. Présentation des différents paramètres d excitabilité nerveuse périphérique et des canaux ioniques spécifiquement associés à leurs propriétés. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). Le tableau 1 rapporte les principales données de la littérature concernant les anomalies d excitabilité spécifiques à chacune des pathologies. 31

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33 SEP SLA CMT1A AMAN AIDP Courbe Stimulus/ Réponse Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase Pathologie Durée PR %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Augmentée Hopf et Eysoldt (1978) Diminué Eisen et al. (1982) Augmenté Augmentée Vucic et Kiernan (2006) Augmentée Augmentée Nakata et al. (2002) Normale Augmenté Normal Normale Normale Augmentée Augmentée Nodera et al. (2004) Normale Augmenté Normal Normale Augmenté (i50) Pente diminuée Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002) Normale Augmenté Normal Normale Kuwabara et al. (2003) Normal (i90) Normale Normal Normal Normale Augmenté (i50) Pente diminuée Meulstee et al. (1997) Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002) Normale Normal Normal Normale Kuwabara et al. (2003) Normale Normale Sung et al. (2004) 33

34 Pathologie Durée PR Courbe Stimulus/ Réponse PRNC Augmenté (i90) Pente diminuée Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Meulstee et al. (1997) Diminué Diminuée Diminuée Cappelen- Smith et al. (2000) Normale Diminué Diminué Diminuée Augmenté (i50) Pente diminuée Diminué Augmenté (i50) Diminuée Augmentée Normale Normale Cappelen- Smith et al. (2001) Diminuée Augmentée Diminuée Diminuée Cappelen- Smith et al. (2002b) Normale Normale Augmentée Sung et al. (2004) Normale Diminué Normal Diminuée Augmenté (i50) MMN Augmenté Yokota et (i100) al. (1996) Normal Augmentée Cappelen- Smith et al. (2000) Normale Normal Normal Normale Normal Normale Normale Normale Normale Normale Cappelen- Smith et al. (2002a) Diminuée Normal Augmenté Normale Augmenté (i50) Pente augmentée Augmenté (i100) Normale Augmentée Augmentée Augmentée Kiernan et al. (2002) Diminuée Augmentée Priori et al. (2002) 34

35 Np Diabétiq Np Urémiq Np Alcooliq DM Courbe Stimulus/ Réponse Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase Pathologie Durée PR %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Augmentée Tackmann et Lehmann (1980) Diminuée Diminué Diminuée Diminuée Krishnan et Kiernan (2005) Augmentée Diminué Diminuée Shift à Diminuée Augmentée Diminue Diminue Krishnan et droite al. (2005) Augmentée Alderson et Petajan (1987) PRA diminuée Dillmann et al. (1996, PRAaugmentée PRR normale Tableau 1. Principaux résultats obtenus concernant les propriétés d excitabilité dans les différentes pathologies explorées, avec Durée PR: durée de la période réfractaire absolue (PRA) ou relative (PRR) selon les cas; %PR: pourcentage de réfractorité; %SN: pourcentage de supernormalité. 1998) Raudino (2002) 35

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37 4. Etude de l activité myoélectrique 4.1. Physiologie de la contraction musculaire La jonction neuromusculaire est constituée d un élément présynaptique, la terminaison de l axone moteur, et d un élément postsynaptique, la cellule musculaire. La stimulation d un axone moteur génère un influx nerveux qui se propage jusqu à la terminaison axonale entraînant une dépolarisation membranaire et l ouverture des canaux calciques dépendants du potentiel. Les vésicules de la terminaison nerveuse contenant l acétylcholine (neurotransmetteur) sont mobilisées et l acétylcholine est libérée, par exocytose, dans la fente synaptique. L acétylcholine vient ensuite se fixer sur un récepteur musculaire qui lui est spécifique (le récepteur nicotinique à l acétylcholine), la fixation de deux molécules d acétylcholine étant nécessaire pour provoquer l ouverture du canal cationique associé. Le récepteur musculaire à l acétylcholine est composé de cinq sous-unités. Il est situé dans la partie postsynaptique de la jonction neuromusculaire (Figure 7). Figure 7. La jonction neuromusculaire adulte. «Courtesy of Pr. J. Koenig». Si le seuil de déclenchement du potentiel d action est atteint, l ouverture du canal cationique produit une dépolarisation et si celle-ci est suffisante, elle va provoquer l ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel (situés au fond des plis sous neuraux de la membrane musculaire) et génère un potentiel d action musculaire. Ce potentiel d action se propage le long 37

38 du sarcolemme jusqu au tubule T, active le récepteur à la dihydropyridine du tubule T, ce qui engendre un changement de conformation du récepteur à la ryanodine qui lui fait face au niveau du réticulum sarcoplasmique. Il en résulte une libération intra-cytosolique de calcium à partir des réserves réticulaires. Les ions calcium se fixent sur la troponine C, entraînant un changement de configuration du complexe troponine-tropomyosine au niveau du filament fin d actine, et démasquant les sites de fixation pour la myosine. De ce fait les têtes de myosine basculent et viennent s accrocher sur le filament fin, conduisant à un glissement des filaments fins et épais du sarcomère les uns sur les autres, selon la théorie des filaments glissants (Huxley et Simmons, 1971) et donc à la contraction musculaire. Le processus qui s étend de la genèse du potentiel d action à la phase de contraction musculaire s appelle le couplage excitation / contraction (Figure 8). La contraction musculaire peut résulter d un effort volontaire (dépolarisation physiologique à partir du corps cellulaire du motoneurone) ou d une stimulation électrique appliquée sur un nerf moteur (courcircuitant la commande centrale). Hormis les canaux sodiques et calciques, les canaux chlore et potassiques sont également impliqués dans la physiologie de la contraction musculaire. Les canaux chlore, situés dans la membrane de la fibre musculaire, ont pour rôle le maintien et le retour du potentiel de membrane à sa valeur de repos après la dépolarisation. 5 mm Figure 8. Evolution de la morphologie du potentiel d action de fibre musculaire entre deux zones tendineuses. Configuration de recueil monopolaire. La morphologie du PA varie en fonction de la situation de l électrode par rapport à la jonction neuromusculaire (génération) et les jonctions myotendineuses (extinction). L extinction dans la structure tendineuse donne lieu à la présence d ondes stationnaires non propagées. (D après Hogrel, données non publiées). 1 ms 38

39 L exploration du signal myoélectrique a fait l objet d une multitude de travaux à visée physiologique pour observer les aspects structuraux et fonctionnels du système neuromusculaire et à visée physiopathologique afin de caractériser les anomalies d'activation électrique musculaire associées à une entité clinique donnée. On distingue classiquement deux types d examen, l EMG à l aiguille, invasif et l EMG de surface. L enregistrement à l aiguille est traditionnellement utilisé en neurophysiologie clinique pour une application diagnostique. L EMG de surface est une technique en plein essor utilisée dans des problématiques de recherche, d étude de la fatigue, ou kinésiologiques. Nous traiterons ici uniquement l EMG de surface L EMG de surface Définition L EMG de surface désigne les techniques d enregistrement non invasives du signal myoélectrique et les méthodes de traitement et d analyse qui leur sont associées (Hogrel, 2006). En contraction volontaire, le signal enregistré correspond à la sommation asynchrone temporelle et spatiale des trains de potentiels d action des unités motrices activées (Hogrel, 2006). Le potentiel d action de chaque unité motrice rend lui-même compte de la somme des potentiels d action des fibres simples la composant. En contraction évoquée par stimulation électrique ou mécanique, il s agit d une sommation synchrone Rôle de l EMG de surface L EMG de surface permet d explorer les adaptations du système neuromusculaire au cours d un effort pour observer le recrutement croissant des unités motrices (recrutement intra-musculaire) mais également le recrutement d autres muscles (recrutement inter-musculaire). Une autre adaptation très répandue est l étude de la fatigabilité, dans le but d analyser les modifications de la réponse neuromusculaire induite par un exercice donné, selon les conditions de contraction (statique ou dynamique), l intensité de la tâche (maximale ou sous-maximale) et enfin la durée de l effort (brève ou prolongée). 39

40 L EMG de surface est très communément appliqué en physiologie du sport pour observer et quantifier la plasticité du système neuromusculaire en fonction des modifications induites par un exercice ponctuel ou un entraînement programmé sur plusieurs semaines. Son utilisation en neurophysiologie clinique demeure en revanche assez marginale pour des applications diagnostiques ou de suivi des pathologies Matériel d évaluation L enregistrement peut être mené au moyen de différents types d électrodes variant selon le mode de contact et la forme avec diverses configurations d enregistrement (monopolaire, bipolaire, multiélectrodes) Types d électrodes On distingue deux types d électrodes, les électrodes sèches et les électrodes flottantes, utilisées avec un gel conducteur Ag/AgCl. Leur forme est circulaire ou rectangulaire. Enfin, les électrodes disponibles sont aussi de tailles variables Configurations d enregistrement Historiquement, la configuration d enregistrement la plus utilisée était la configuration monopolaire avec un montage «belly / tendon» (ou corps / tendon), une électrode étant fixée sur le corps musculaire et l autre à distance, sur une région électriquement inactive, généralement le tendon (Harvey et Masland, 1941). Cette méthode de recueil offre une grande surface de détection, mais a pour inconvénient d être très sensible à la présence d activité non propagée (Hogrel et Duchêne, 2002). Avec une configuration bipolaire, les deux électrodes sont disposées sur le muscle lui-même. L enregistrement est de type différentiel et les caractéristiques techniques actuelles permettent d obtenir un très bon rapport signal à bruit. En conséquence, ce mode de recueil est le plus fréquemment employé. Toutefois, il ne présente pas une sélectivité suffisante pour détecter l activité isolée d une unité motrice. Le recrutement précis des unités motrices peut au contraire être défini par des configurations plus complexes, multiélectrodes, telles que les électrodes Laplaciennes qui, en augmentant la résolution spatiale, permettent la détection d unités motrices unitaires. 40

41 Il devient possible de suivre le battement d une unité motrice ou encore d observer le recrutement croissant d unités motrices au cours d un mouvement en rampe (Hogrel, 2003). En revanche, le volume de détection demeure limité (Hogrel et Duchêne, 2002). La grille d électrode placée sur le muscle est composée de cinq électrodes, une centrale et quatre périphériques (Figure 9), selon des pondérations bien définies Figure 9. Exemple de configuration des électrodes pour le système d enregistrement à haute résolution spatiale, illustré par un signal recueilli au cours d une contraction volontaire. (D après Hogrel et Duchêne, 1999) Paradigme expérimental et allure du signal. De nombreux facteurs sont susceptibles de modifier l allure du signal interférentiel ou du PAC. Les conditions environnementales: l équipement, le type de montage (monopolaire ou bipolaire), le type d électrodes (forme et taille), leur localisation sur le muscle (proximité des zones d innervation et des tendons), la distance interélectrodes, l amplificateur utilisé, ou les caractéristiques de la carte d acquisition sont autant de paramètres à prendre en compte. La forme du PAC peut présenter des allures différentes selon la localisation des électrodes de recueil. A proximité des jonctions neuromusculaires, on trouve une pente de dépolarisation plus abrupte et à la fin, la repolarisation est marquée par la présence d une onde stationnaire non propagée due à l extinction du signal dans les structures tendineuses (Hogrel, 2006). En revanche, un placement à distance des jonctions neuromusculaires et myotendineuses permet de recueillir une importante activité propagée (Ledoux et al., 2006). Le protocole expérimental: tant la préparation en amont (résistance cutanée, épaisseur des tissus sous-cutanés) que le type même de contraction effectué influent l allure du signal recueilli. 41

42 Les opérations de traitement menées pour interpréter les signaux, une fois les enregistrements effectués, sont également prépondérantes. A titre illustratif, le choix du filtrage est tout à fait déterminant. En effet, le signal est analysé sur une certaine bande de fréquence qui doit être adaptée selon les caractéristiques de ce signal afin de conserver toute information pouvant être contributive (Merletti et al., 1992). Par ailleurs, il est fréquent au cours des enregistrements, de recueillir une activité parasite, le bruit. La fréquence classique d apparition du bruit est de 50 Hz. Aussi, dans ce cas, pour améliorer la qualité des signaux, on applique un réjecteur de 50Hz, c est à dire que l on rejette le signal à cette fréquence. De plus, la stimulation électrique appliquée sur le nerf moteur est associée à la présence d un artéfact de stimulation dont l importance varie en fonction de la configuration des électrodes de stimulation, et de la proximité entre le site de stimulation et le site de recueil. Cet artéfact vient «contaminer» le PAC (Merletti et al., 1992). Il convient de le supprimer ou de le réduire au maximum avant d analyser les caractéristiques du PAC. La première technique de suppression de l artéfact fut élaborée par Freeman (1971), puis plusieurs techniques ont été successivement développées, notamment par Knaflitz et Merletti (1988). Enfin, les paramètres purement morphologiques tels que l architecture du muscle, l organisation spatiale des fibres ou leurs diamètres doivent également être considérés. Face à ces nombreux facteurs confondants, il convient d appliquer un protocole rigoureusement identique pour assurer une certaine répétabilité des mesures Paramètres explorés L EMG de surface peut être analysé selon trois domaines d exploration différents présentés cidessous (Figure 10). 42

43 Analyse temporelle Analyse spectrale 1 R Analyse de propagation 0 T Figure 10. Exemple de signaux traités selon les trois modes d analyse; temporelle, spectrale et de propagation. (D après Hogrel, données non publiées) Analyse temporelle Une stimulation électrique unitaire appliquée sur le nerf périphérique induit un PAC ou réponse M, enregistré sur le muscle cible. En configuration Laplacienne, il est composé d une première phase de dépolarisation légère, puis un premier pic négatif, puis un second positif avant un retour à l état de base. Lors de secousses unitaires évoquées électriquement, la réponse obtenue représente la somme des potentiels d action d unités motrices (PAUM) recrutées. Trois paramètres sont généralement retenus pour l analyser: l amplitude du PAC du pic négatif au pic positif la durée du PAC estimée entre le début et la fin du pic négatif l aire totale du PAC Lors d un effort volontaire, on recueille un signal interférentiel. L amplitude du signal est analysée en calculant l EMG intégré ou la «Root Mean Square» (RMS). Etant directement liée à la puissance électrique du signal, la RMS est plus fréquemment employée Analyse spectrale Le signal peut être décomposé en sinusoïdes simples par transformée de Fourrier. La densité spectrale de puissance est considérée comme une distribution statistique, dont on peut calculer les 43

44 fréquences moyenne et médiane. La fréquence moyenne du spectre de puissance (MPF) (Lindstrom et al., 1970), est déterminée à partir de la formule suivante: MPF Fmax 0 = Fmax 0 fp(f)df P(f)df La fréquence médiane du spectre de puissance (MDF) divise le spectre en deux régions de puissances identiques (Stulen et DeLuca, 1981). Elle est déterminée comme suit: MDF 1 P(F)df = 2 0 Fmax 0 P(f)df L analyse spectrale est généralement peu utilisée pour observer une PAC ou un PAUM. Mais elle est très utilisée pour l analyse d un signal interférentiel dans le cas d un effort fatigant notamment Analyse de propagation La vitesse de conduction étant directement liée aux propriétés de propagation myoélectrique du signal, son estimation présente un très grand intérêt. La vitesse de conduction est corrélée à plusieurs paramètres physiologiques: le type et le diamètre des fibres composant le muscle exploré (Andreassen et Arendt- Nielsen, 1987). les concentrations ioniques, la valeur de ph et les fluides interstitiels (Brody et al., 1991). la fréquence de décharge des unités motrices, ainsi que, le cas échéant, la fréquence de stimulation (Miller et Rinzel, 1981; Morimoto et Masuda, 1984). la température intramusculaire (Merletti et al., 1984; Bigland-Ritchie et al., 1992a). les changements de longueur musculaire lors de l enregistrement (Bigland-Ritchie et al., 1992b). La mesure des vitesses de conduction peut être effectuée par des méthodes globales ou locales. Plusieurs méthodes développées au cours des années 80 sont recensées dans la littérature. Elles 44

45 varient par leurs domaines d exploration et leur sensibilité. Seules les techniques de «crosscorrelation» (Naeije et Zorn, 1983) et de «pic à pic» (Schneider et al., 1989), méthodes les plus répandues, seront présentées dans cet exposé. La méthode de «cross-correlation» est la plus classiquement utilisée pour analyser un signal interférentiel. Elle permet d estimer l évolution de la vitesse moyenne au cours du temps. La vitesse de propagation au cours d un PAC est estimée par une méthode de «crosscorrelation» globale et par une méthode de «pic à pic» (Figure 11). Au cours de l analyse, on ne garde que la partie négative du PAC, car elle contient la majorité de l activité propagée (Ledoux et al., 2006). Les méthodes de «cross-correlation» et de «pic à pic» sont estimées à partir d un algorithme. Deux éléments importants sont à prendre en compte: la largeur de la fenêtre d analyse et le pourcentage «d overlapping» (Hogrel et Duchêne, 2002). «L overlapping» permet d améliorer l efficacité de la détection du PAUM. Différents pourcentages (de 10 à 90 %) «d overlapping» ont été testés, et 50 % a été retenu comme optimal, notamment pour la détection des PAUM de petites amplitudes (Hogrel et Duchêne, 2002). Zone d innervation Unité motrice Sens de propagation d VCPA = d T T Figure 11. Principe d estimation de la vitesse de conduction des potentiels d action musculaires. (Repris de Hogrel, 2005) Application de l EMG surface à la pathologie L analyse de tracés EMG permet de distinguer les atteintes neuropathiques, caractérisés par des tracés appauvris et d éparses PAUM de très grande taille, des atteintes de type myopathique, comprenant des tracés microvoltés riches en PAUM de taille réduite (Hogrel, 2005) (Figure 12). L étude des vitesses de conduction chez des patients met en évidence une perte de la normalité de la distribution. De plus, il a été identifié des profils particuliers de réponse selon la pathologie (Hogrel et Duchêne, 2002). Les patients souffrant d une atteinte musculaire, à type de dystrophie, 45

46 présentent une diminution des vitesses de conduction, avec un décalage de la distribution des vitesses vers la gauche (i.e., les vitesses les plus faibles) (Hogrel et Duchêne, 2002). En revanche, les patients présentant une atteinte motoneuronale, de type SLA ont des vitesses de conduction supérieures à celles estimées chez les sujets sains (Van der Hoeven et al., 1993). Syndrome du canal carpien sévère Sujet sain Dystrophie Myotonique 1 mv 10 ms VCFM (m/s) VCFM = 3.01 ± 0.20 m.s VCFM (m/s) VCFM = 3.54 ± 0.37 m.s VCFM (m/s) VCFM =2.17 ± 0.13 m.s -1 Figure 12. Exemple de tracés neurogène (à gauche) normal (au centre) et myogène (à droite). Les mesures ont été effectuées lors de contractions paramaximales sur le muscle court abducteur du pouce à l aide d électrodes Laplaciennes. En bas, les distributions de vitesse correspondantes. VCFM: vitesse de conduction des fibres musculaires (m.s -1 ). (D après Hogrel et Duchêne, 2002). L EMG de surface permet d enregistrer l activité musculaire dans des situations variées: contractions volontaire ou évoquée, maximale ou sous-maximale, brève ou continue. La force générée étant proportionnelle au nombre de fibres musculaires et donc d unités motrices recrutées, cela permet d appréhender les effets de diverses situations physiologiques (telles que le recrutement ou la fatigue) ou pathologiques (impliquant des sites de lésions différents). L utilisation de l EMG de surface à haute résolution spatiale est principalement restreinte au domaine de la recherche. Il est rarement utilisé en neurophysiologie clinique. Il représente toutefois un bon compromis entre l examen invasif et l enregistrement monopolaire. L intérêt serait de pouvoir l utiliser, comme outil d évaluation, chez des patients déjà diagnostiqués et admis dans le cadre de protocoles de recherche 46

47 clinique. Son caractère non invasif et peu contraignant permet la répétition des mesures afin d assurer un suivi à long terme des patients. L ensemble des outils d investigation développés préalablement permet une évaluation électrophysiologique complète et pertinente du système neuromusculaire. L intérêt étant d observer les modifications suite à diverses sollicitations physiologiques ou pathologiques. Une des applications très répandue est d appréhender les effets de la fatigue à l effort sur le système neuromusculaire. 5. La Fatigue à l effort 5.1. Définition Il est important de distinguer la fatigue générale et la fatigue à l effort. Les deux composantes peuvent avoir un caractère physique et / ou psychique. La fatigue générale, quotidienne, est définie par une perpétuelle sensation de lassitude et d épuisement. Elle est rencontrée dans certains cas pathologiques tels que le syndrome de fatigue chronique ou la SEP. Nous développerons ultérieurement le sujet de la fatigue dans la SEP ( 5.4, p56). La fatigue à l effort (ou fatigabilité) a été l objet de multiples études. Nous traiterons uniquement de la fatigabilité physique et principalement au cours d efforts isométriques. De nombreuses équipes ont apprécié les retentissements d un effort donné sur le système neuromusculaire chez le sujet sain. Plusieurs définitions ont été proposées, une des plus communément employée, est celle fournie par Bigland-Ritchie et al. (1978). La fatigue à l effort est caractérisée par une incapacité du muscle ou du groupe musculaire à maintenir le niveau de force exigé ou attendu. L importance des modifications suite à un exercice fatigant dépend des caractéristiques de la sollicitation (Fuglevand et al., 1993). La fatigabilité est transitoire, une période de repos est généralement suffisante pour permettre au sujet de recouvrer son niveau de performance initial 47

48 (Kufel et al., 2002). Il existe deux paradigmes d étude. On distingue les évaluations réalisées au cours de l effort de celles menées avant et après l effort Evaluation pendant l exercice La fatigue à l effort peut être appréciée pendant la réalisation de la tâche motrice, par l enregistrement du niveau de force développé et le recueil de l activité EMG. Au cours de l effort, l amplitude du signal EMG (EMG intégré ou RMS) est sensiblement augmentée (Edwards et Lippold, 1956; Carpentier et al., 2001; Levenez et al., 2005), ce qui témoigne d une augmentation du recrutement des unités motrices à haut seuil avec l effort (Bigland-Ritchie et al., 1986). La fatigue musculaire peut également se manifester par une diminution des fréquences médiane et moyenne du spectre (Figure 13) qui résulte d une compression de la densité spectrale de puissance du signal vers les basses fréquences. MPF (Hz) Fréquence moyenne y = x R2= temps (s) Figure 13. Réduction de la fréquence moyenne du signal au cours d un effort. L illustration provient ici d une contraction volontaire sous-maximale du biceps brachial, maintenue pendant 30 s à 50 % de MVC. (Repris de Hogrel, données non publiées). Enfin, la fatigue musculaire est aussi généralement caractérisée par une diminution des vitesses de conduction des fibres musculaires (DeLuca, 1984) (Figure 14). 48

49 vitesse (m/s) Vitesse de conduction musculaire y = x R2= temps (s) Figure 14. Réduction de la vitesse de conduction moyenne des fibres musculaires au cours d un effort. L illustration provient ici d une contraction volontaire sous-maximale du biceps brachial, maintenue pendant 30 s à 50 % de MVC. (Repris de Hogrel, données non publiées) Evaluation avant / après effort Plusieurs modifications sont également observées après la fin de l exercice. La fatigue peut être définie comme une réduction de la capacité de production de force du muscle suite à un effort (Gandevia et al., 1995). Cette altération est dépendante de la charge de travail réalisée (Fuglevand et al., 1993). Il est possible d observer la diminution du niveau de force ainsi que les changements de l activité électrique au cours de contractions maximales ou sous-maximales, volontaires ou évoquées électriquement. Ces modifications témoignent d une altération des performances physiques et donc d une réduction de l efficacité du système neuromusculaire, résultant d une combinaison de facteurs périphériques (localisés au niveau des muscles effecteurs) et centraux. Un certain nombre d outils a été développé pour différencier spécifiquement l implication des facteurs centraux et périphériques. 5.2 Fatigue musculaire La fatigue périphérique traduit une altération des processus physiologiques situés entre la jonction neuromusculaire et les propriétés contractiles du muscle effecteur. La composante purement périphérique de la fatigue musculaire peut être appréhendée par l étude des modifications de la réponse motrice Mmax à la stimulation nerveuse périphérique supramaximale enregistrée avant et après un exercice fatigant. La secousse peut être un simple 49

50 «twitch», une sommation de deux, trois voire quatre secousses ou encore un train de secousses (tétanos). Les modifications de la réponse Mmax liées à la fatigue sont variables selon les études. L amplitude de la réponse M peut: - être augmentée (Kent-Braun et al., 1994a; Cupido et al., 1996; Taylor et al., 1999; Lentz et Nielsen, 2002), on parle alors de potentialisation après activation (Hamada et al., 2000) due à la phosphorylation des chaînes légères de myosine au cours d un effort maximal volontaire, qui rendrait les ponts actine / myosine plus sensibles à la présence de calcium lors de la secousse évoquée après l effort (Palmer et Moore, 1989). - demeurer inchangée (Brasil-Neto et al., 1993, 1994; Kent-Braun, 1999; Taylor et al., 1999). - cependant, dans la plupart des cas, les exercices fatigants entraînent une diminution de l amplitude de la réponse Mmax (Moritani et al., 1985; Fuglevand et al., 1993; Löscher et al., 1996; McFadden et McComas, 1996; Lentz et Nielsen, 2002; Boërio et al., 2005a). A titre illustratif, des efforts en contraction isométrique de l abducteur de l index à 20, 35 et 65 % de la force maximale isométrique entraînent une diminution de l amplitude de Mmax de 12 à 23 % selon l intensité du protocole de travail (Fuglevand et al., 1993). Cette réduction de l amplitude de Mmax témoigne d une inaptitude à recruter les unités motrices les plus fatiguées (généralement les plus rapides). Une augmentation de la durée (Moritani et al., 1985), une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires (Moritani et al., 1985) sont aussi généralement associés à la diminution d amplitude du PAC. Ces dernières modifications traduisent le défaut de recrutement de certaines unités motrices mais également des désordres ioniques perturbant la propagation des potentiels d action. L allure du PAC présente un aspect plus «étalé» dans le temps. Les propriétés histochimiques, mécaniques et électrophysiologiques des fibres musculaires étant corrélées, les modifications électrophysiologiques observées permettent d inférer des informations sur le muscle et les propriétés contractiles (Merletti et al., 1992) ainsi que les 50

51 altérations provoquées par l exercice. Plusieurs hypothèses physiologiques peuvent donc être avancées pour expliquer les modifications de la réponse M après un effort fatigant: - une altération du couplage excitation / contraction (Moussavi et al., 1989). - une diminution de l excitabilité au niveau neuromusculaire (Miller et al., 1987; Fuglevand et al., 1993; Kent-Braun, 1997). - une réduction de l excitabilité de la membrane musculaire (Moritani et al., 1985; Kent-Braun, 1997) par modifications des flux ioniques (Na +, K +, Ca 2+, H + ) ou de leurs concentrations respectives et de l activité électrogénique des pompes Na + /K + (Lentz et Nielsen, 2002) ou encore suite à une modification du ph extracellulaire (Brody et al., 1991). - enfin, pour les exercices requérant une intensité de travail très élevée, l altération des paramètres de la réponse M peut également être expliquée par un phénomène d inhibition métabolique (Miller et al., 1987, 1988). L implication de paramètres centraux dans la fatigabilité est désormais reconnue et discutée. Cependant, la part respective des facteurs centraux et musculaires est variable (Kent-Braun, 1999). 5.3 Fatigue centrale La fatigue centrale est définie par une réduction progressive de l activation volontaire des muscles au cours d un exercice (Gandevia et al., 1995). Différents niveaux de régulation peuvent être impliqués Fatigue spinale Quelques études ont mis en évidence une réduction de l amplitude du réflexe H après fatigue (Garland et McComas, 1990; Duchateau et Hainaut, 1993; Hultborn et al., 1996). Deux hypothèses ont été avancées quant à l origine des ces altérations. Elles pourraient être localisées au niveau du motoneurone lui-même ou bien provenir d une dépression post-activation des synapses des afférences Ia au motoneurone (Hultborn et al., 1996). 51

52 Toutefois, un nombre important d étude a rapporté une absence de modification de l amplitude du réflexe H après fatigue (Brasil-Neto et al., 1993, 1994; Liepert et al., 1996; Gandevia et al., 1999). D autres facteurs sont également susceptibles d intervenir au cours de la fatigue. Nous citerons par exemple; les organes tendineux de Golgi (Gandevia, 2001), les afférences musculaires de petit diamètre (Hayward et al., 1991), les modulations pré-synaptiques des entrées afférentes (Kremer et Lev-Tov, 1998), les cellules de Renshaw (Hulborn et al., 1996), les propriétés cellulaires du motoneurone (Sawczuk et al., 1995) Evaluation du niveau d activation volontaire Au cours d un effort volontaire, l ordre de contraction émanant du système nerveux central se traduit par le recrutement d un certain nombre d unités motrices à une certaine fréquence de décharge, communément appelé le niveau d activation. La première technique destinée à apprécier le niveau d activation volontaire consistait à surimposer une secousse électriquement évoquée au cours de la réalisation d une contraction maximale volontaire (MVC) maintenue 2 à 3 s (Merton, 1954). Si le niveau d activation volontaire n est pas maximal, alors la secousse surimposée permet d accroître le niveau de force développé. Cette technique a été appliquée pour différents efforts sollicitant des muscles distaux de la main (Merton, 1954; Gandevia et McKenzie, 1988) mais également les muscles jambier antérieur et soléaire (Belanger et McComas, 1981; Gandevia et McKenzie, 1988) ou encore les muscles extenseurs du genou et fléchisseurs du coude (Bigland-Ritchie et al., 1978, 1983). Deux indicateurs du pourcentage d activation volontaire ont ensuite été développés par Allen et al. (1995) et Kent-Braun et Leblanc (1996), à partir des formules suivantes: Secousse surimposée Activation Volontaire = 1 100, d après Allen et al. (1995) Secousse évoquée au repos MVC Ratio d' Activation Centrale =, d après Kent-Braun et Leblanc (1996) Force Totale où la Force Totale correspond à la force enregistrée lorsque une stimulation simple ou un train de secousses sont surimposés à la force maximale volontaire développée par le sujet à cet instant. 52

53 La secousse surimposée peut être une simple secousse, une séquence de quelques secousses ou encore un tétanos. Cette dernière modalité s est avérée plus sensible et plus précise pour déceler une réduction du niveau d activation centrale. Toutefois, étant généralement douloureuse, elle reste moins souvent employée. Quelle que soit la modalité choisie, il est important que la stimulation permette de dépolariser l ensemble des unités motrices du muscle (Kent-Braun et LeBlanc, 1996). Le niveau d activation initial pour un sujet sain est, en général, de l ordre de 95 % (Gandevia et al., 1995). Puis, quelle que soit l intensité de l effort, on observe une diminution du niveau d activation, y compris pour des exercices effectués à 30 % du niveau de force maximal (Lloyd et al., 1991). Une autre technique consiste à comparer les chutes de force résultant de deux efforts de charge de travail identique, l un étant induit par des contractions volontaires et l autre par des contractions évoquées électriquement (Merton, 1954; Bigland-Ritchie et al., 1978), ce qui permet de distinguer la fatigue de l ensemble du système neuromusculaire de la fatigue des paramètres purement périphériques (en dessous de la jonction neuromusculaire). La diminution du niveau d activation centrale au cours de la fatigue peut être imputable à une réduction du nombre d unités motrices recrutées ou à une altération de la fréquence de décharge des unités motrices (Belanger et McComas, 1981; Bigland-Ritchie et al., 1983) Activité corticale Les techniques plus anciennes, comme la secousse surimposée (Merton, 1954), ne permettaient qu une extrapolation de l impact de facteurs centraux lors d un effort fatigant sans explorer précisément les modifications des paramètres d activation corticale liées à la fatigabilité. Par la suite, les stimulations électriques ou magnétiques transcrâniennes ont été utilisées pour appréhender le comportement des structures supra-spinales et en particulier du cortex moteur au cours de la fatigue. La première application fut menée par Brasil-Neto et al. (1993). Plusieurs études ont observé les effets d un effort isométrique sur les PEM du muscle cible. Pendant l effort, il existe une facilitation des PEM contemporaine de la contraction du muscle cible (Samii et al., 1996; Taylor et al., 1996, 1999; Zijdewind et al., 2000; Edgley et Winter, 2004). En revanche, pendant la phase de relâchement, les modifications de l amplitude des PEM 53

54 sont fluctuantes. Suite à une très brève période de facilitation (Brasil-Neto et al., 1993; Liepert et al., 1996; Samii et al., 1997), l amplitude des PEM se trouve très franchement réduite (Brasil- Neto et al., 1993; Zanette et al., 1995; Liepert et al., 1996; Samii et al., 1997; Gandevia et al., 1999; Pitcher et Miles, 2002; DiLazzaro et al., 2003; Edgley et Winter, 2004). La rémanence de cette diminution des PEM peut persister jusqu à ½ heure après la fin de l exercice (Brasil-Neto et al., 1993, 1994). Brasil-Neto et al. (1993) ont observé une importante réduction de l amplitude des PEM du muscle cible enregistré au repos, sans modification des paramètres de la réponse M et du réflexe H, après la réalisation d un mouvement de flexion du poignet réalisé jusqu à épuisement. Ces éléments tendaient à prouver que, dans ce cas précis, l excitabilité des motoneurones α, la conduction nerveuse, la transmission neuromusculaire et les propriétés d excitabilité de la membrane musculaire n étaient pas altérés. Mais au contraire, que les structures neuronales impliquées étaient probablement localisées dans le système nerveux central. Elles témoigneraient probablement d une baisse de l efficacité de la commande motrice générée au niveau du cortex moteur (Brasil-Neto et al., 1993). Des résultats similaires ont été observés par Zanette et al. (1995), Liepert et al. (1996), ou Gandevia et al. (1999). Il est important de noter que l effet d un effort fatigant est différent sur les volées descendantes directes (D) et indirectes (I) composant les PEM. L altération persiste plus longtemps pour les volées I (DiLazzaro et al., 2003). Les modifications des influx directs sont actuellement connues et proviennent d une altération de l excitabilité des axones cortico-spinaux. Par contre, les mécanismes impliqués dans les altérations des influx indirects demeurent inexpliqués. Une diminution de l excitabilité des circuits corticaux facilitateurs a été suggérée mais nécessite d être davantage explorée (DiLazzaro et al., 2003). Quelques études ont observé les modifications de l amplitude des PEM après un effort induit par stimulations électriques. On retrouve une réduction de l amplitude des PEM (McKay et al., 1995; Pitcher et Miles, 2002), certes moins importante que lorsque la fatigue est induite par des contractions volontaires. De plus, cette diminution est précédée d une phase de facilitation transitoire de l activité corticale qui persiste une vingtaine de minutes environ (Pitcher et Miles, 2002). 54

55 Ces phénomènes de facilitation ou de dépression de l amplitude des PEM reflètent des modifications au niveau cortical (Rothwell et al., 1991; Samii et al., 1996), dont l origine est encore inconnue, mais plusieurs hypothèses ont pu être avancées. On peut évoquer: - une altération des propriétés membranaires des cellules pyramidales avec la fatigue (Lentz et Nielsen, 2002) - des anomalies au niveau de la transmission synaptique du cortex cérébral (Brasil-Neto et al., 1993; Zanette et al., 1995; Liepert et al., 1996). - des phénomènes d accumulation / déplétion des neurotransmetteurs (Brasil-Neto et al., 1993) - des perturbations de la réponse à la stimulation d autres neurones du cortex moteur, ce qui modifierait leurs effets sur les cellules pyramidales (Lentz et Nielsen, 2002). Enfin, à notre connaissance, les études de fatigue ont peu souvent porté sur les modifications des paramètres d excitabilité corticale mesurés par SMT. Chez des sujets sains soumis à un exercice fatigant, la période de silence a tendance à s allonger (McKay et al., 1996; Taylor et al., 1996, 1999; Sacco et al., 1997), la FIC est diminuée (Baumer et al., 2002) et l IIC demeure inchangée après effort (Tergau et al., 2000). Il est important de souligner que la récupération des paramètres cortico-spinaux (amplitude des PEM et période de silence) est plus rapide que celle des paramètres intra-spinaux (fréquence de décharge des unités motrices et niveau d activation) (Gandevia et al., 1996). De plus, l amplitude des potentiels évoqués cervico-médullaire (PECM) obtenus par une stimulation appliquée à un niveau cervico-médullaire, peut également être réduite après un effort fatigant (Gandevia et al., 1999; Gandevia, 2001). L altération des PECM est moins importante et l effet moins prolongé dans le temps par rapport aux PEM (Gandevia, 2001). Une absence complète de diminution de l amplitude des PECM a même été démontrée, ce qui révèlerait l implication de mécanismes purement corticaux au cours d efforts fatigants (Taylor et al., 1996). De plus notons que, lors de la réalisation d efforts fatigants en contraction volontaire, une part des performances doit être attribuée à la motivation des sujets (Enoka, 1995). 55

56 En conclusion, un nombre important d outils non invasifs a été développé pour quantifier précisément les contributions des facteurs centraux et périphériques dans le développement de la fatigue. La fatigue est multifactorielle. Les implications respectives de ces paramètres dépendent du type d effort, de l intensité à laquelle il est réalisé, de sa durée (McKenzie et al., 1992; Enoka, 1995; Gandevia et al., 1995), du groupe musculaire sollicité (en particulier de la composition en fibres musculaires de types I et II) et de la population participant à l évaluation Fatigue dans la SEP La SEP est une maladie caractérisée par un processus de démyélinisation des voies de conduction du système nerveux central. Les patients atteints de SEP, selon les caractéristiques et l évolution de la pathologie, présentent un tableau clinique plus ou moins sévère fréquemment accompagné d une asthénie considérable. Selon les études rapportées, 53 à 92 % des patients souffriraient de fatigue (Freal et al., 1984; Murray, 1985; Krupp et al., 1988, 1989; Colosimo et al., 1995; Petajan et al., 1996; Vercoulen et al., 1996; Bergamaschi et al., 1997; Bakshi et al., 2000; Lerdal et al., 2003). La fatigue est un symptôme non spécifique, observé dans diverses pathologies aiguës ou chroniques. Dans la SEP, ce symptôme peut survenir précocement, précéder les signes neurologiques déficitaires (Krupp et al., 1988; Colombo et al., 2000) ou être isolé. La fatigue peut être primaire, secondaire à d autres atteintes caractéristiques de la pathologie (spasticité, troubles du sommeil, troubles sphinctériens) ou être indépendante des signes neurologiques (pathologie infectieuse, hypothyroïdie, anémie) (Krupp et Christodoulou, 2001). La fatigue peut perturber l activité professionnelle et sociale des patients et entraîner ainsi une répercussion notable sur leur qualité de vie (Janardhan et Bakshi, 2002; Krupp, 2003). La fatigue est certainement un phénomène multifactoriel, mais dont les mécanismes physiopathologiques demeurent incertains (Krupp et Christodoulou, 2001). Par ailleurs, son caractère subjectif rend son évaluation difficile. Le manque de résultats encourageants au cours d essais thérapeutiques (Murray, 1985; Cohen et Fisher, 1989; Weinschenker et al., 1992; Polman et al., 1994) participe à même phénomène (Sheean et al., 1997). Il semblait important de faire le point sur les données physiopathologiques connues ou supposées concernant ce symptôme handicapant et de son évaluation. 56

57 Fatigue et fatigabilité dans la SEP Les patients atteints de SEP peuvent éprouver une fatigue générale, physique e / ou psychique permanente, mais aussi une fatigabilité (Iriarte et al., 2000). La fatigue physique peut être quotidienne: il s agit d une perpétuelle sensation de lassitude. Cette impression d épuisement peut également survenir ponctuellement, à l issue d une tâche motrice, ce qui définit la fatigabilité. La même distinction peut être établie pour la fatigue cognitive, qui peut être permanente ou apparaître après un effort mental spécifique. La fatigue, telle que décrite par les patients, est un phénomène hétérogène aux répercussions variables. Ces différentes modalités de la fatigue vont être détaillées ci-après Fatigue physique permanente ou asthénie. Cette fatigue est définie comme un manque subjectif d énergie d un point de vue physique, perçu par l individu comme interférant avec ses activités usuelles ou désirées (Krupp, 2003). L apparition de plusieurs signes fonctionnels tels qu une sensation anormale d épuisement, une diminution rapide de la force au cours d une activité continue ou tout autre symptôme suggérant une limitation des capacités physiques, aide au diagnostic (Bakshi, 2003). Les patients éprouvent une fatigue plus importante (Murray, 1985; Freal et al., 1994; Djaldetti et al., 1996; Schwid et al., 1999) et une résistance à la fatigue plus faible (Lambert et al., 2000) que les sujets sains. La fatigue est aussi plus élevée chez les patients atteints de SEP que chez les sujets souffrant d un syndrome de fatigue chronique (Djaldetti et al., 1996) Fatigabilité physique La réalisation d efforts mineurs en contraction volontaire induit, dès les premières minutes, une fatigue physique, qui disparaît après une période de repos. Elle est caractérisée par une impression que l effort requis pour accomplir une tâche est disproportionnellement élevé (Krupp et Pollina, 1996) et exprimée par une diminution de la capacité à générer un niveau de force donné (Bigland-Ritchie et al., 1978; Kent Braun et al., 1994a; Allen et al., 1995; Antonini et al., 1995; Bakshi et al., 2000). La résistance musculaire à la fatigue est plus faible et le temps de récupération plus long (de Haan et al., 2000; Lambert et al., 2000; Comi et al., 2001). Cette fatigabilité peut être localisée sur un groupe musculaire (Sheean et al., 1997; de Haan et al., 2000; Comi et al., 2001; Bakshi, 2003) ou généralisée et retentir sur l activité physique des patients (Krupp et al., 1989, 1995; Janardhan et Bakshi, 2002). Des résultats comparables ont été observés 57

58 après réalisation de contractions évoquées électriquement (Kent Braun et al., 1994b; Sharma et al., 1995) Facteurs aggravants Le stress, la chaleur, la deuxième partie de journée génèrent une exacerbation de l asthénie (Freal et al., 1984; Krupp et al., 1988; Schwartz et al., 1996; Vercoulen et al., 1996; Comi et al., 2001). La réalisation d une activité physique induit une augmentation de la température corporelle et majore la fatigue (Bakshi, 2003). Cette exacerbation pourrait être imputable à l instabilité des conductions nerveuses dans les fibres partiellement démyélinisées avec l augmentation de température (Comi et al., 2001). En revanche, les siestes et les périodes de repos régulières réduisent la fatigue chez les patients (Krupp et al., 1988) Evaluation de la fatigue Auto-évaluation Différentes échelles d évaluation ont été proposées pour appréhender subjectivement la fatigue sans qu aucune ne soit toutefois validée comme peut l être l échelle «Extended Disability Status Scale» (EDSS) pour l invalidité. Il existe deux types d échelles, selon qu elles permettent d appréhender une seule ou plusieurs dimensions de la fatigue. La «Fatigue Severity Scale» (FSS), échelle anglophone, évalue une dimension générale de la fatigue en appréciant l impact de l asthénie sur les actes de la vie courante (Krupp et al., 1989). Cette échelle de sévérité de la fatigue est la plus utilisée et figure parmi les plus robustes et les plus reproductibles (Krupp et al., 1989; Schwartz et al., 1993; Bakshi et al., 2000). Elle est très sensible aux évolutions rapides de l état clinique des patients (Krupp et al., 1989). Certaines échelles analysent plusieurs variables. Nous citerons par exemple la «Fatigue Impact Scale» (FIS). Cette seconde échelle, développée par Fisk et al. (1994), également en langue anglaise, présente deux alternatives. Une version longue, composée de 40 items, permet d évaluer trois dimensions de la fatigue; physique, cognitive et psychosociale. Une version modifiée et simplifiée ; la «Modified Fatigue Impact Scale» (MFIS), réduit le nombre d items à 21. L échelle FIS (et sa version simplifiée) traduite et validée item par item en français représente la seule échelle francophone disponible (Debouverie et al., 2002). La version longue de la FIS adaptée en français, appelée «Echelle d Impact de la Fatigue» (EIF-SEP), comporte non pas 58

59 trois mais quatre dimensions: physique (13 items), cognitive (dix items), le rôle social (13 items) et les relations sociales (quatre items). La version française de la MFIS: l «Echelle Modifiée d Impact de la Fatigue» (EMIF-SEP) reprend les dimensions physique (neuf items), cognitive (dix items) et psychosociale (deux items) de la fatigue (Vouyovitch-Pittion, 2001). Enfin d autres évaluations, telles que l échelle descriptive de la fatigue («Fatigue Descriptive Scale», FDS), mise au point par Iriarte et al. (1999), comportent aussi plusieurs variables mais permettent d identifier et de différencier l asthénie, la fatigabilité et les facteurs aggravants. Les échelles sont sensibles aux variations inter- ou intra-individuelles et dépendent de la façon dont les mesures sont réalisées. Elles peuvent être influencées par un biais affectif au moment de l évaluation (Krupp et Christodoulou, 2001). Ces outils évaluent différentes dimensions de la fatigue; le choix définitif d une échelle dépend de l objectif de l étude. Par ailleurs, un important problème reste à souligner, concernant l existence et la validation des traductions de ces échelles (Debouverie et al., 2002), réduisant considérablement le nombre d outils d évaluation réellement disponibles pour les cliniciens. Ainsi, la FDS, échelle initialement élaborée en espagnol est couramment utilisée dans une traduction anglaise qui n a pourtant jamais été validée (Debouverie et al., 2002) Evaluation objective Les mesures objectives quantifiant la fatigabilité sont établies à partir d une définition physiologique de la fatigue. Elle peut être exprimée par une perte de la capacité maximale à générer une force donnée au cours d un exercice (Sheean et al., 1997, 1998; Schwid et al., 1999; Colombo et al., 2000). La fatigue peut être induite par des contractions volontaires dynamiques ou statiques (Schwid et al., 1999; Lambert et al., 2000) ou évoquées électriquement (Kent Braun et al., 1994b; Sharma et al., 1995). L installation progressive de la fatigue peut être analysée pendant l exercice. On peut par exemple étudier la réduction de la force développée au cours de l effort (Djaldetti et al., 1996; Sheean et al., 1997; Schwid et al., 1999; Comi et al., 2001; Krupp, 2003) ou encore calculer un index de fatigue (rapport entre les performances des 15 dernières et 15 premières contractions d une série de contractions répétées; ou entre les 5 dernières et les 5 premières secondes d un effort continu isométrique maximal) (Schwid et al., 1999; Lambert et al., 2000). L autre alternative consiste à évaluer les performances avant et après une tâche fatigante donnée. Ainsi peut on comparer le niveau de force maximal développé avant et après 59

60 l effort (Lambert et al., 2000). D autres paramètres, permettant de déterminer avec plus de précision l origine exacte de la fatigue (centrale ou périphérique), seront développés ultérieurement ( , p62). Deux remarques doivent être apportées à ces outils d évaluation. D une part, aucune corrélation n a pu être établie entre les mesures subjectives et objectives (Paul et al., 1998; Sheean et al., 1998; Colombo et al., 2000), mettant ainsi en cause la robustesse même des évaluations. D autre part, un des principaux problèmes demeure la différenciation entre la fatigue directement liée à la SEP et la fatigue secondaire à une pathologie concomitante (Bakshi et al., 2000) telle que le syndrome dépressif ou le trouble du sommeil Corrélations entre la fatigue et les autres critères d évaluation Fatigue, sévérité de l atteinte et forme de SEP. Les études récentes (Bergamaschi et al., 1997; Bakshi et al., 2000; Kroencke et al., 2000; Bakshi, 2003) ont invalidé l existence d une corrélation entre le degré de fatigue et le score EDSS des patients (initialement suggérée par Colosimo et al., 1995). La fatigue est plus importante au cours des formes progressives de SEP, qu elles soient d emblée ou secondairement progressives (Krupp et al., 1989; Bergamaschi et al., 1997). Fatigue et sévérité de l atteinte IRM. Aucune corrélation n a pu être établie entre la sévérité de la fatigue et l existence ou la localisation de lésions de la substance blanche visibles à l IRM (Van der Werf et al., 1998; Bakshi et al., 1999; Mainero et al., 1999). De même, il n a pas été trouvé de lien entre les atteintes structurelles de la substance grise et la fatigue dans la SEP (Codella et al., 2002). En revanche, la réduction du rapport N-acétylaspartate/Créatine est proportionnelle au degré de fatigue (estimé au moyen de l échelle FSS) des patients (Tartaglia et al., 2004a). Ce rapport est considéré comme un marqueur de l intégrité neuronale et un bon indicateur de l extension de l atteinte axonale dans la SEP (Davie et al., 1994; Tartaglia et al., 2004a). Fatigue et dépression. Les phénomènes de fatigue et de dépression sont deux entités propres. Cependant, certains auteurs les considèrent comme associées (Freal et al., 1984; Krupp et al., 1988; Fisk et al., 1994; Iriarte et al., 1999; Kroencke et al., 2000; Janardhan et Bakshi, 2002). D autres auteurs (Ford et 60

61 al., 1998; Bakshi et al., 2000) ont observé une potentialisation de la fatigue dans le cas d un syndrome dépressif survenant chez un patient atteint de SEP. En évaluant le degré de fatigue (au moyen de la Fatigue Rating Scale (FRS)), les niveaux d anxiété et de dépression de 77 patients, Ford et al. (1998) ont montré que 85% d entre eux avaient un score FRS supérieur à la norme. La fatigue cognitive et la fatigue générale étaient corrélées aux évaluations de l anxiété et de la dépression et s avéraient dépendantes de l état psychique et de l humeur des patients Physiopathologie de la fatigue Asthénie Bien que les mécanismes impliqués dans la fatigue au cours de la SEP demeurent inconnus (Branas et al., 2000), il est de plus en plus établi que cette dernière est imputable à une atteinte du système nerveux central, et plusieurs hypothèses ont pu être avancées. Les mesures de tomographie avec émission de positrons (PET-SCAN) ont démontré l existence de troubles métaboliques impliquant la substance blanche et différentes structures (Roelcke et al., 1997; Bakshi et al., 1998). La réduction du métabolisme de la substance blanche (en particulier frontale) et des ganglions de la base, observée par PET-SCAN avec un traceur 18 F- fluorodéoxyglucose, est plus importante chez les patients fatigués par rapport aux patients non fatigués (Roelcke et al., 1997). Des dysfonctionnements d aires corticales prémotrices ou limbiques, de structures cérébelleuses ou des interactions entre les aires corticales et sous-corticales sont également envisagés par certains auteurs (Van der Werf et al., 1998; Bakshi et al., 1999; Mainero et al., 1999; Filippi et al., 2002; Krupp, 2003). Des facteurs immunologiques, en particulier cytokiniques (Martinez- Caceres et al., 1998; Flachenecker et al., 2004; Racke et Hawker, 2004) ont été suggérés comme pouvant également favoriser la fatigue au cours de la SEP. Les patients expriment souvent une fatigue plus importante au moment des poussées, qui sont corrélées à des modifications IRM ainsi qu à la libération de cytokines pro-inflammatoires comme le Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa), l interféron (IFN) gamma et l interleukine (IL) 2 (Rudick et Barna, 1990; Arnason et al., 1997; Calabresi et al., 1998). Ainsi, l expression des messagers du TNFa est corrélée au degré de fatigue évalué sur l échelle FSS (Flachenecker et al., 2004). Les patients atteints de SEP et souffrant de fatigue ont par ailleurs une hyperactivité de l axe hypothalamo-hypophysaire corticotrope favorisée par le TNFa (Goebel et al., 2002) à l inverse de ce que l on observe dans le 61

62 syndrome de fatigue chronique (Gottschalk et al., 2005). Enfin, l environnement cytokinique proinflammatoire favorise la libération de NO dont le rôle dans la SEP et le syndrome de fatigue chronique semble très important (Nijs et al., 2005) Fatigue à l effort Fatigue périphérique. Bien que la SEP soit une maladie du système nerveux central, la participation de facteurs périphériques a été envisagée (Bigland-Ritchie et al., 1978; Allen et al., 1995; Antonini et al., 1995; Bakshi et al., 2000). Ainsi des perturbations de l excitabilité des nerfs sensitifs, allongement de la période réfractaire relative (Hopf et Eysoldt, 1978) et altération de la période de supernormalité (Eisen et al., 1982), ont été observés chez des patients atteints de SEP. L implication d une composante musculaire a également été suggérée par différentes études métaboliques (Miller et al., 1990, 1993; Kent Braun et al., 1994a, 1994b; Sharma et al., 1995; Djaldetti et al., 1996; Schubert et al., 1998; Schwid et al., 1999). Deux études ont même montré que la fatigabilité des patients atteints de SEP revêtait principalement une cause périphérique (Kent Braun et al., 1994b; Sharma et al., 1995). Les mécanismes d une fatigue induite par deux protocoles aux charges de travail identiques étaient différents selon le mode de contraction musculaire, volontaire (Kent Braun et al., 1994a) ou évoquée (Kent Braun et al., 1994b). La fatigue était d origine centrale en cas de contraction volontaire, alors que les contractions évoquées induisaient une fatigue primitivement musculaire (caractérisée par un défaut de métabolisme musculaire associé à une altération du couplage excitation / contraction). Fatigue centrale. Les données relatives aux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la fatigabilité au cours de la SEP sont plutôt rares. Quelques études ont démontré l existence d une altération de la commande motrice centrale (Kent Braun et al., 1994a; Sheean et al., 1997; Schubert et al., 1998; Colombo et al., 2000; Comi et al., 2001; de Ruiter et al., 2001), certaines utilisant la SMT. La première, et la plus conséquente, par Sheean et al. (1997), est basée sur l analyse des PEM, d une série de trois secousses électriquement évoquées et de la contraction volontaire maximale avec mesure de l activation centrale par «twitch interpolation», enregistrés avant et après un effort maximal maintenu 45 s. L étude a montré une perte de la force de contraction volontaire et de l activation centrale pendant l effort, sans modification des paramètres des PEM, témoignant de 62

63 l absence d implication d anomalies de conduction motrice centrale après cette tâche (Sheean et al., 1997). Lors d une deuxième étude incluant un protocole de contraction maximale volontaire prolongée pendant 3 minutes, Petajan et White (2000) ont noté une réduction significative de l amplitude des PEM durant plus de 6 minutes après l exercice chez les patients (fatigués ou non) et les témoins. Les patients fatigués se distinguaient par un allongement du temps de conduction centrale plus important et une moindre facilitation des PEM par contraction volontaire controlatérale. Une troisième étude, par Schubert et al. (1998) a montré, après une marche fatigante, une diminution de l amplitude des PEM aux membres inférieurs plus importante chez les patients fatigués que chez les témoins. Des modifications de l excitabilité corticale des patients ont été également observées en fonction des phases de la maladie grâce aux techniques de stimulation magnétique transcrânienne. Il a été montré que les poussées étaient associées à une diminution de l inhibition intracorticale et un raccourcissement de la période de silence accompagnés d une élévation du seuil moteur (Caramia et al., 2004). Ces résultats méritent confirmation et témoigneraient plutôt d une hypoexcitabilité globale de l'ensemble des circuits inhibiteurs et excitateurs du contrôle moteur au cours des poussées de SEP. L altération de la conduction nerveuse est présentée comme la conséquence probable directe des processus de démyélinisation (Waxman, 1982), d inflammation ou encore de dégénérescence axonale (Sheean et al., 1997). Des anomalies de conduction peuvent aboutir à une réduction du recrutement et de la fréquence de décharge des unités motrices (Djaldetti et al., 1996; Schubert et al., 1998; Schwid et al., 1999) ou à une incapacité à solliciter un pool motoneuronal suffisant pour générer une force (Rice et al., 1992). Il se pourrait que ces défaillances ne puissent pas être compensées par une augmentation de l excitabilité des commandes motrices centrales, ce qui générerait in fine l apparition d une fatigue centrale. Des études d IRM fonctionnelle (IRMf) ont montré que les patients atteints de SEP et fatigués présentaient une diminution globale de la consommation cérébrale de glucose et étaient obligés de recruter un volume d activation cérébrale plus important que les témoins pour accomplir une tâche donnée, aussi bien motrice que cognitive (Lee et al., 2000; Reddy et al., 2000; Filippi et al., 2002; Pantano et al., 2002; Rocca et al., 2002; Tartaglia et al., 2004b). Plus précisément, les patients fatigués présentaient une altération du schéma d activation cérébrale motrice, notamment au niveau de l aire motrice supplémentaire (Filippi et al., 2002), suggèrant l existence de réorganisations fonctionnelles corticales au cours de la SEP, possiblement compensatrices (Lee et al., 2000; Reddy et al., 2000). Des résultats 63

64 comparables ont été obtenus par Leocani et al. (2001) en enregistrant l activité électroencéphalographique (EEG). L augmentation des activités frontales en EEG chez les patients fatigués correspondrait à une activation de l aire motrice supplémentaire qui interviendrait comme un mécanisme compensateur au défaut de fonctionnement moteur (Leocani et al., 2001). Association de paramètres musculaires et neurologiques centraux. Quelques études ont montré que la fatigabilité excessive des patients atteints de SEP était imputable à une combinaison de facteurs centraux et périphériques. En évaluant les effets d une succession de contractions volontaires, Lambert et al. (2000) ont observé que la diminution des performances à l issue de l effort provenait d un défaut de l activation centrale associé à une diminution de l efficacité du couplage excitation/contraction musculaire. Malgré la participation probable de facteurs périphériques, les facteurs centraux restent certainement prépondérants (Comi et al., 2001). Ces facteurs centraux sont principalement imputables à une altération des conductions pyramidales, conséquence directe de la démyélinisation et de la dégénérescence axonale (Sandroni et al., 1992; Schubert et al., 1998; Petajan et White, 2000; Comi et al., 2001). Cependant, l implication respective d anomalies de l excitabilité nerveuse (centrale et/ou périphérique), de la transmission neuromusculaire et de l activité électrique ou contractile musculaire (Schwid et al., 1999; Lambert et al., 2000) reste à évaluer par la réalisation d études comparatives de ces mécanismes dans la fatigabilité de la SEP. Conclusion, les patients atteints de SEP souffrent fréquemment de fatigue physique. Elle peut s exprimer par une asthénie permanente ou une fatigue à l effort physique. Ce symptôme très handicapant a suscité l intérêt de différentes recherches pour en identifier les causes. Plusieurs facteurs s associent vraisemblablement pour expliquer la fatigue permanente et / ou la fatigabilité: troubles de la conduction ou de l excitabilité nerveuse centrale, anomalies neuromusculaires, participation de facteurs immunologiques. Bien que plusieurs échelles aient été proposées pour quantifier subjectivement la fatigue et / ou la fatigabilité, les cliniciens sont, au cours de l utilisation de ces outils, confrontés à des difficultés méthodologiques, en particulier liées à l absence de leur 64

65 validation en langue française. Par ailleurs, des évaluations plus objectives, neurophysiologiques ou d imagerie fonctionnelle, restent largement à développer et à appliquer pour explorer les différents facteurs contribuant à la fatigue au cours de la SEP. De tels outils pourraient être utilisés pour suivre l évolution de la fatigue mais aussi pour évaluer les effets de différentes stratégies thérapeutiques qui pourraient être proposées à l avenir pour traiter cette fatigue. 6. Problématique de la thèse L ensemble des travaux qui seront décrits dans ce mémoire ont trait à deux grandes thématiques: l excitabilité neuromusculaire et la fatigabilité Objectifs Plusieurs techniques d évaluation présentées au cours de cette revue de littérature ont été utilisées dans les différentes études qui vont être présentées ci-après. Dans un premier temps, les techniques étaient appliquées chez un groupe de sujets témoins dans le but d établir nos propres valeurs normales et de s assurer de la répétabilité des données, puis adaptées dans différentes conditions pathologiques. Les objectifs étaient: - d évaluer les dysfonctionnements propres à ces différentes pathologies - d établir d éventuelles corrélations entre les anomalies électrophysiologiques et la sévérité du tableau clinique - de comparer les anomalies observées dans ces différentes pathologies 6.2. Plan du mémoire Le premier chapitre était dédié à une revue de la littérature rappelant les éléments de physiologie neuromusculaire et présentant les divers outils utilisés dans notre travail. Le second chapitre sera 65

66 consacré à la présentation des différentes populations recrutées pour participer aux études ainsi qu à la méthodologie des techniques d évaluation employées. Le troisième chapitre rapportera les résultats obtenus au cours des dix études menées pendant cette thèse. Etude 1: Comparaison des méthodes d investigation de la période réfractaire chez le sujet sain Etude 2: Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la sclérose en plaques Etude 3: Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la neuropathie diabétique Etude 4: Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la dystrophie myotonique de Steinert Ces quatre premières études seront suivies d une synthèse destinée à comparer l altération des propriétés d excitabilité neuromusculaire dans les trois pathologies explorées. Etude 5: Evaluation multicentrique des paramètres de la courbe stimulus / réponse chez le sujet sain Etude 6: Evaluation multimodale de l excitabilité neuromusculaire Etude 7: Effets d un traitement par immunoglobulines intraveineuses sur l excitabilité neuromusculaire dans les neuropathies périphériques démyélinisantes Etude 8: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité chez le sujet sain Etude 9: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la sclérose en plaques Etude 10: Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la dystrophie myotonique de Steinert Une synthèse comparera la fatigabilité induite par un effort donné chez les deux populations de patients mais aussi chez les sujets témoins sains. Dans un dernier chapitre, sera discuté l ensemble des résultats et seront présentées les conclusions générales et les perspectives d étude. 66

67 CHAPITRE II. METHODOLOGIE Système apériodique à cadre mobile, Compagnie Générale de Radiologie. «Courtesy of Pr. Michel Fardeau». 67

68 68

69 L ensemble des évaluations a été mené dans le Service de Physiologie Explorations Fonctionnelles de l Hôpital Henri Mondor. 1. Présentation des populations 1.1. Populations témoins Les sujets témoins ayant permis d élaborer les valeurs normales au cours des différents protocoles ne présentaient aucune manifestation clinique ou électrophysiologique de neuropathies périphériques ni même de facteurs de risque laissant supposer l émergence d une telle pathologie. Une première population de témoins (témoins A) composée de 32 sujets contrôles, 13 femmes et 19 hommes âges de 22 à 64 ans (moyenne ± écart-type: 34.3 ± 10.6 ans) ont participé aux évaluations des propriétés du cycle d excitabilté neuromusculaire de manière à établir des valeurs normatives (étude 1). Une seconde population de témoins (témoins B), issue d un recrutement multicentrique mené au sein de quatre laboratoires d électrophysiologie européens: CHU de Vaudois Lausanne, Suisse CHU Sart-Tilman Liège, Belgique CHU La Timone Marseille et CHU Henri Mondor Créteil, France, était constituée de 40 sujets, dix par centre (étude 5). Le groupe était composé de 16 femmes âgées de 20 à 50 ans (34.0 ± 10.1 ans) et 24 hommes, âgés de 22 à 49 ans (34.1 ± 8.5 ans). Les caractéristiques démographiques et les mesures de température et résistance cutanées exigées dans le protocole sont présentées en détail dans le tableau 2. Un troisième groupe constitué de 18 sujets témoins (témoins C) a été recruté pour élaborer les valeurs normatives des divers paramètres d excitabilité neuromusculaire étudiés au cours de l étude 6. Ce groupe comptait huit femmes et dix hommes, âgés de 28 à 41 ans (34.1 ± 6.4 ans). Enfin, un dernier groupe de 14 sujets témoins (témoins D), composé de sept femmes et sept hommes, âgés de 23 à 41 ans (31.8 ± 6.1 ans) a participé aux évaluations de la fatigue à l effort (étude 8). 69

70 Age Sexe Température ( C) Cubital Médian Résistance (kω) Cubital Median Créteil 1 26 F M F M M M F F M M Moy ± ET 31.6 (5.1) 4F 6M 31.0 (1.5) (1.5) 11.4 (2.1) (2.3) Lausanne 1 32 M M M F F M M M F M Moy ± ET 29.0 (9.9) 3F 7M 32.6 (0.6) 31.9 (0.7) 26.5 (15.2) 25.1 (8.0) Liège 1 32 F M M M F M M M M F Moy ± ET 26.7 (7.8) 3F 7 M 33.6 (1.0) 33.6 (1.2) 16.3 (3.1) (3.2) Marseille 1 30 F F F M M F M F F M Moy ± ET 38.6 (10.4) 6 F 4 M 31.6 (0.5) 31.6 (0.6) 39.1 (7.4) (8.5) Tableau 2. Caractéristiques démographiques, température et résistance cutanées au site de recueil. 70

71 1.2. Populations de patients Sclérose en plaques Population A Un premier groupe de 20 patients présentant une SEP cliniquement définie (critères de McDonald révisés par Polman et al. (2005)) a été recruté pour l étude 2. Six hommes et quatorze femmes âgés de 23 à 60 ans (46.5 ± 12.4 ans) ont été inclus. Parmi ces patients, 13 présentaient une forme de sclérose en plaques rémittente avec poussées, cinq souffraient d une forme secondairement progressive et enfin deux patients une forme d emblée progressive. Les évaluations ont été conduites à distance de la dernière poussée et donc d un traitement par perfusions de méthylprednisolone. Un délai supérieur à trois mois avait été ménagé. De même aucun patient ne bénéficiait d un traitement par 3,4-diaminopyridine (bloqueur des canaux potassiques). Les caractéristiques descriptives et cliniques des patients sont rapportées dans le tableau 3. Age Sexe Type de Score Score Durée de la maladie Traitement de fond (ans) SEP EDSS PEM (ans) 1 32 M RR Interféron 1b 2 42 F RR Aucun 3 57 F RR Aucun 4 56 F RR Interféron 1a 5 60 F SP Interféron 1b 6 37 F SP Interféron 1b 7 59 F SP Interféron 1b 8 56 F RR Aucun 9 44 F RR Aucun M RR Interféron 1b F PP Mitoxantrone M RR Interféron 1a F RR Aucun M RR Aucun F RR Aucun F SP Interféron 1b F PP Mitoxantrone M SP Aucun M RR Mitoxantrone F RR Interféron 1b Moy ± ET 46.4 ± ± 2.3 Anomalies 55% 12.3 ± 11.1 Tableau 3. Caractéristiques descriptives et cliniques du groupe A de patients SEP. Age, sexe, type de SEP: RR: forme rémittente avec poussées; SP: forme secondairement progressive; PP: forme d emblée progressive. Score EDSS quotation selon les modalités définies par Kurtzke (1983), Résultats des PEM selon la normalité de l examen (0) ou l existence d anomalies centrales (1). Il est à noter que seules les analyses relatives à l évaluation des potentiels évoqués moteurs du membre supérieur droit sont rapportées ici. Durée de la maladie et éventuel traitement de fond sont aussi mentionnés. 71

72 Population B Vingt-deux patients atteints de SEP, 18 femmes et quatre hommes, âgés de 27 à 60 ans (47.7 ± 9.1 ans) ont participé à l étude de la fatigue à l effort (étude 9). Quinze patients souffraient d une forme rémittente avec poussées et sept d une forme secondairement progressive. Leurs caractéristiques sont rapportées dans le tableau 4. Les évaluations ont été réalisées à distance des poussées et des traitements par méthylprednisolone. Un délai supérieur à trois mois était observé. Patients Age (ans) Sexe Type de SEP 1 39 F RR 2 60 F SP 3 50 F RR 4 56 F SP 5 51 M SP 6 36 F RR 7 56 M RR 8 59 M RR 9 58 F SP F RR F RR M SP F RR F RR F RR F SP F RR F RR F RR F SP F RR F RR Tableau 4. Caractéristiques démographiques et cliniques du groupe B de patients souffrant de SEP. Sont indiqués, l âge, le sexe et la forme de SEP: rémittente avec poussée (RR) ou secondairement progressive (SP). 72

73 Neuropathie diabétique Seize patients souffrant de neuropathie diabétique, trois femmes et 13 hommes, ont été recrutés pour l étude 3. Ils sont répertoriés dans le tableau 5. Age Sexe Type de EMG Standard (ans) Diabète 1 62 H DNID Neuropathie sensitive à vitesses lentes 2 59 H DID Sévère polyneuropathie à vitesses lentes 3 65 H DNID Franche polyneuropathie à vitesses lentes 4 49 H DNID Sévère polyneuropathie 5 69 H DID Neuropathie sensitivo-motrice sévère 6 74 H DNID Sévère polyneuropathie 7 54 F DNID Discrète neuropathie 8 60 H DNID Sévère polyneuropathie 9 76 H DID Très sévère polyneuropathie sensitivo-motrice axonale distale F DNID Très sévère polyneuropathie sensitivo-motrice axonale distale H DID Sévère polyneuropathie à vitesses lentes F DNID Sévère polyneuropathie H DNID Sévère atteinte tronculaire cubitale H DID Neuropathie évoluée à vitesses lentes H DNID Discrète neuropathie H DNID Sévère polyneuropathie Tableau 5. Caractéristiques descriptives et cliniques des patients, en particulier le type de diabète: non insulino-dépendant (DNID), insulino-dépendant (DID) et les anomalies enregistrées à l examen EMG standard Neuropathies périphériques Population A Soixante-dix patients présentant des neuropathies périphériques clairement étiquetées ont bénéficié d une évaluation multimodale de l excitabilité neuromusculaire (étude 6). Pour chaque pathologie, sont présentés dans le tableau 6. le nombre total de patients, l âge moyen et l étendue des données ainsi que la répartition hommes / femmes. Pathologie Nb de patients Age Range âge Nb Femmes Nb Hommes (moy ± ET) (ans) AntiMAG ± PRNC ± SGB ± MMN ± Np Diabétique ± SLA ± Tableau 6. Récapitulatif du nombre de patients et de leurs caractéristiques démographiques, selon la pathologie: AntiMAG, PRNC, SGB, MMN, Neuropathie diabétique, SLA. 73

74 Population B Vingt-deux patients suivis dans le Service de Neurologie pour un traitement régulier par immunoglobulines intraveineuses (IgIV) (Tégéline, LFB, France) en cures répétées de cinq jours (à une dose de 2g/kg) ont bénéficié de ce bilan d excitabilité neuromusculaire juste avant et immédiatement après leur traitement de manière à appréhender les effets du traitement sur les caractéristiques électrophysiologiques des nerfs périphériques (étude 7). Onze patients présentaient une PRNC et 11 souffraient de MMN. Le groupe était consititué de huit femmes et 14 hommes, âgés de 21 à 84 ans (60.6 ± 16.5 ans). Par ailleurs, quatre patients ne présentant pas de manifestation clinique ou électrique d atteinte des nerfs moteurs périphériques, mais dont l état clinique nécessitait l administration d IgIV ont bénéficié des mêmes évaluations. Ce dernier groupe était composé trois femmes et un homme, âgés de 37 à 75 ans (55.2 ± 15.8 ans). Au sein de ce groupe très hétérogène, on recensait une dermatomyosite, un syndrome de Lambert-Eaton et deux neuronopathies sensitives Dystrophie myotonie de Steinert (études 4 et 10) Population A (étude 4) Un groupe de 16 patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) a également été recruté. Le groupe était composé de 11 femmes et cinq hommes, âgés de 35 à 73 ans (45.9 ± 10.4 ans). Quatorze patients étaient cliniquement et électriquement symptomatiques, confirmés par un diagnostisque génétique, avec un nombre de répétitions de triplets variant de 130 à Les deux derniers patients étaient asymptomatiques et comptaient une expansion de triplets inférieure à 100 répétitions. Par ailleurs, six autres patients souffrant de syndromes myotoniques d étiologies variables, associés ou non à un processus dystrophique ont également été recrutés. Ce groupe très hétérogène comprenait deux patients atteints de dystrophie myotonique de type 2 (DM2) et quatre patients présentant une myotonie associée soit à des formes variées de cannalopathies musculaires ou associée à une myopathie. De plus, le score de sévérité de myotonie avait été quantifié pour chaque patient selon la classification suivante; 0: absence de myotonie 1: myotonie provoquée 2: myotonie spontanée 3: myotonie invalidante, crampoïde. 74

75 Les caractéristiques des patients sont rapportées dans le tableau 7. Patients Age (ans) Sexe Type de myotonie [CTG]n Sévérité de la myotonie à la main Complications: Cataracte Atteinte Cardiaque 1 61 F DM Cataracte Atteinte Cardiaque 2 40 F DM Aucune 3 41 M DM Atteinte Cardiaque 4 42 F DM Cataracte Atteinte Cardiaque 5 39 F DM Cataracte 6 41 F DM Cataracte 7 40 M DM Cataracte 8 54 F DM Cataracte 9 45 F DM Cataracte Atteinte Cardiaque F DM Aucune M DM Atteinte Cardiaque F DM Cataracte F DM Cataracte F DM Cataracte M DM Aucune M DM1 <100 0 Aucune F DM2 NA 1 Aucune M DM2 NA 2 Atteinte Cardiaque F Cannalopathie Sodium NA 1 NA M Cannalopathie Sodium NA 2 NA F Cannalopathie Sodium NA 1 NA M Myopathie myofibrillaire NA 0 NA Tableau 7. Caractéristiques génotypiques et cliniques des patients évalués. La sévérité de la myotonie est cotée de 0 à Population B (étude 10) Douze patients parmi les 14 Steinert symptomatiques ont participé à l étude de la fatigabilité (étude10). Le groupe était alors composé de neuf femmes et trois hommes, âgés de 35 à 61 ans (43.8 ± 7.1 ans). 75

76 2. Matériel et méthodes 2.1. Evaluation du cycle d excitabilité, périodes réfractaires et supernormale Ces mesures étaient effectuées avec un stimulateur de type Phasis II (Eoste, Biomedica, Florence, Italie) équipé de deux voies de stimulation et une voie de recueil permettant un enregistrement de surface de l activité du muscle cible. La durée de choc des stimuli était fixée à 0.1 ms. Les stimulations étaient délivrées sur le nerf cubital au moyen d électrodes de surface auto-adhésives (#9013S0241, Medtronic Functional Diagnostics, Skovlunde, Danemark). La technique de double collision requérait quatre électrodes de stimulation (deux actives et deux références), la première active était placée sur le nerf cubital à son passage au niveau du coude, la référence étant positionnée à 3 cm de l active, sur le tendon du triceps brachial. La seconde active était placée sur le nerf cubital au niveau du poignet et la référence correspondante fixée sur le dos de l avant bras, 5 cm au dessus du poignet. La voie n 1 du Phasis délivrait les chocs au poignet tandis que la voie n 2 ceux au coude. Le double choc comprenait un seul site de stimulation, les deux voies de stimulation étant connectées à une même électrode active, grâce à un «pont» et les deux références étaient placées côte à côte, sur le dos de l avant-bras, 5 cm au dessus du poignet. La voie n 1 délivrait le premier choc et la voie n 2 le second. Les réponses étaient recueillies sur le muscle abducteur du V ème doigt; l électrode active était placée sur le corps musculaire du V ème doigt et la référence, en position distale, sur l articulation métacarpo-phalangienne. L électrode de mise à la terre était placée sur le tiers supérieur du bras. L amplitude de la réponse M était mesurée du pic positif au pic négatif. Dans tous les cas, le test débutait par la recherche de l intensité permettant d obtenir Mmax. Le signal EMG était filtré à travers une bande passante de 50 Hz à 2 khz. Afin d éviter tout mouvement consécutif à la stimulation, l avant bras des sujets était immobilisé au niveau des doigts, du poignet et du coude par des bandes de ruban adhésif. De plus, la température cutanée était contrôlée pendant toute la durée de l examen. Pour terminer, à l issue des évaluations, il était demandé aux sujets d estimer, pour chacune des trois techniques de recueil, la douleur ressentie sur une échelle visuelle analogique (EVA) gradée de 0 à

77 Présentation des techniques de mesure Quelle que soit la méthode de stimulation, la première stimulation devait être évoquée à une intensité supra-maximale afin de s assurer que l ensemble des fibres soit dépolarisé et donc réfractaire à la prochaine stimulation Double collision La double collision consistait à appliquer quatre chocs supra-maximaux (120% de Mmax) répartis en deux points de stimulation, un site proximal et un distal, décrits précédemment et de faire varier l intervalle inter-stimuli séparant les deux chocs distaux tandis que l intervalle interstimuli proximal demeurait constant, égal à 4 ms. Les deux premiers chocs, un au coude et un au poignet, étaient évoqués simultanément. De ce fait, le courant orthodromique (sens de propagation normal du potentiel d action) de la stimulation distale induisait une contraction, tandis que le courant antidromique qui lui était associé (sens inverse de propagation du potentiel d action) rentrait en collision avec le courant orthodromique descendant du coude. Par conséquent, la stimulation appliquée au coude n avait aucun effet. Ensuite, pour les secondes stimulations, lorsque le second choc distal était appliqué dans un intervalle extrêmement bref (de l ordre de 50 µs) après le premier choc, cette seconde stimulation étant évoquée pendant la période réfractaire de l axone, elle n engendrait aucun effet, ce qui, en conséquence, permettait au courant orthodromique de la seconde stimulation proximale de générer une contraction musculaire. En incrémentant progressivement l intervalle inter-stimuli distal, les fibres les plus excitables allaient, en sortant de la période réfractaire, générer un courant orthodromique. Le courant antidromique qui lui était associé, en remontant rentrait en collision avec le courant orthodromique de la seconde stimulation évoquée au coude. Cette dernière était, dans un premier temps diminuée, puis ensuite complètement annulée (Figure 15). 77

78 P ms D1 P1 D1 P1 D1 1.4 ms D2 1.6 ms D2 D2 P2 P2 P2 Figure 15. Présentation de la technique de double collision. Deux stimuli sont appliqués au niveau proximal et distal (exemple ici de la stimulation du nerf ulnaire au coude et au poignet) et les réponses évoquées par la stimulation nerveuse sont enregistrées (recueil des réponses motrices sur l abducteur du V ème doigt dans cet exemple). L intervalle inter-stimuli (IIS) proximal est fixé à 4 ms (supérieur à la période réfractaire théorique) et l IIS distal est progressivement incrémenté jusqu à 2 ms environ. Les intensités de stimulation sont supra-maximales. Dans un premier temps sont enregistrées les réponses aux stimulations proximale et distale de façon isolée (schémas et tracés du haut). Puis la quadruple stimulation est délivrée (schémas et tracé du bas). Dans tous les cas, la réponse à la première stimulation distale (D1) génère une réponse enregistrable ainsi qu un influx antidromique bloquant par collision la réponse à la première stimulation proximale (P1). Pour un IIS très court (0.05 ms), la réponse à la seconde stimulation distale (D2) se situe dans la période réfractaire absolue et ne génère aucun influx, laissant la deuxième stimulation proximale (P2) produire une réponse maximale. Lorsque certaines fibres sont sorties de la période réfractaire absolue au niveau distal, la stimulation D2 peut générer une petite réponse motrice et bloque partiellement par collision antidromique la réponse à la stimulation P2 (cas de l IIS distal de 1.4 ms). L apparition d une diminution de l amplitude de la réponse à la stimulation P2 définit la fin de la période réfractaire absolue minimale, correspondant à la récupération des fibres les plus excitables. Lorsque toutes les fibres sont sorties de la période réfractaire absolue (définissant la période réfractaire absolue maximale), la stimulation D2 générera une plus grande réponse motrice et bloquera totalement par collision la réponse à la stimulation P2 (cas de l IIS distal de 1.6 ms). La réponse à la stimulation isolée au poignet obtenue préalablement peut être soustraite de chaque réponse obtenue au quadruple choc pour les différents IIS. Les réponses spécifiques aux stimulations P2 et D2 peuvent ainsi être analysées (D après Boërio et al., 2004). 78

79 Double choc supra-maximal - Double choc sous-maximal Les deux stimulations étaient appliquées au poignet. Initialement le délai séparant les stimulations était court (1 ms), puis augmenté par palier de 0.2 ms jusqu à atteindre 8 ms. Dans les conditions supra-maximales, les deux stimulations étaient évoquées à une intensité identique, correspondant à 120 % de Mmax. En revanche, dans les conditions sous-maximales, la première stimulation demeurait supra-maximale, tandis que la seconde était appliquée à une intensité correspondant à 60 ± 10 % de Mmax (Figure 16). Technique de double choc Site de Recueil de stimulation distale l activité EMG IIS variable (1-8 ms, palier 0.2 ms) Analyse par soustraction Réponse au double choc - Réponse à la stimulation conditionnante = Figure16. Présentation de la technique de double choc. Deux stimuli sont appliqués au niveau distal (exemple ici de la stimulation du nerf ulnaire au poignet) et les réponses évoquées par la stimulation nerveuse sont enregistrées (recueil des réponses motrices sur l abducteur du V ème doigt) pour des intervalles inter-stimuli (IIS) incrémentés de 1 à 8 ms. La réponse obtenue préalablement à la stimulation conditionnante appliquée isolément est soustraite de chaque réponse obtenue au double choc pour les différents IIS. Ainsi les réponses spécifiquement liées au second choc, c est à dire à la stimulation test conditionnée, peuvent être comparées aux réponses tests non conditionnées, permettant de déterminer la période réfractaire absolue minimale (apparition d une réponse consécutive au deuxième choc) et relative maximale (récupération totale de l amplitude de la réponse au second choc); et enfin la période supernormale (majoration de l amplitude de la réponse à la stimulation test). (Repris de Boërio et al., 2004). Réponse à la stimulation test 79

80 La réponse globale générée résultait de la réponse à la quadruple stimulation dans le cas de la double collision ou de la combinaison de la première stimulation (conditionnante) et de la seconde (stimulation test) pour les double chocs. Afin de déterminer l amplitude de la réponse à la seconde stimulation distale, un traitement post-enregistrement, par méthode de soustraction, était réalisé (Bostock et al., 1998). L amplitude des réponses tests était donc mesurée après soustraction de la réponse au stimulus supra-maximal conditionnant distal appliqué isolément (Figure 17). Ainsi, pour la double collision, la réponse issue de la soustraction comportait la réponse à la seconde stimulation distale et la réponse à la première stimulation proximale, pour un intervalle inter-stimuli donné. Tandis que dans le cas des double chocs, cette courbe ne comptait que la réponse à la stimulation test pour un intervalle inter-stimuli donné. Ensuite, la réponse test obtenue pour chacune des courbes était normalisée par la réponse test isolée, obtenue avant les enregistrements. Réponses à la double stimulation Réponse à la stimulation conditionnante Réponses à la seconde stimulation 1.0 ms 1.2 ms 1.4 ms 1.6 ms 1.8 ms 2.0 ms 2.2 ms 2.4 ms - = Figure 17. Exemple d évolution de l amplitude de la réponse à la seconde stimulation en fonction de l intervalle inter-stimuli. Recueil Laplacien. La seule réponse à la seconde stimulation (à droite) est obtenue en soustrayant la réponse conditionnante (au milieu) à la réponse à la double stimulation (à gauche). (Repris de Hogrel, données non publiées). 2.6 ms 2.8 ms 3.0 ms 80

81 Méthodes de lecture Détermination par lecture visuelle Il existe plusieurs méthodes de détermination des valeurs de période réfractaire. La première analyse consistait à lire subjectivement les valeurs sur les courbes (amplitude / intervalle interstimuli). La fin de la PRAmin était décelée dès la réduction de l amplitude de la réponse consécutive à la seconde stimulation proximale pour la technique de double collision, et dès l apparition d une faible réponse consécutive à la stimulation test pour les techniques de double choc. La PRA maximale (PRAmax) pouvait être appréciée uniquement par la technique de double collision. Elle était considérée comme révolue dès l annulation complète de la réponse à la seconde stimulation proximale, soit quand le courant antidromique associé à la seconde stimulation distale était suffisamment important pour entrer en collision complète avec le courant orthodromique proximal. Pour la PRR, nous avons utilisé un mode de lecture légèrement différent selon la technique de recueil. Ainsi, pour le double choc supra-maximal, le retour à l amplitude de référence (amplitude maximale) se faisait progressivement, la courbe se terminait par un plateau. Pour ne pas surestimer la période réfractaire, il était important de noter la première valeur d intervalle inter-stimuli permettant d atteindre ce plateau. Cette valeur se situait juste après le point d inflexion de la courbe. Pour le double choc sous-maximal, la réponse à la seconde stimulation recouvrait sa valeur initiale avant de basculer dans la supernormalité, ainsi nous avons relevé l abscisse du point ayant pour ordonnée 1 (nous considérions que la PRR était révolue quand la réponse du deuxième choc retrouvait son amplitude initiale, mesurée au repos). Le dernier paramètre calculé était le pourcentage de réfractorité déterminé par le rapport entre l amplitude de la stimulation test conditionnée pour un intervalle inter-stimuli donné (2.0 ms ou 2.6 ms selon les études) et l amplitude de la réponse test non conditionnée Modélisation Toutes les courbes ont ensuite été traitées avec le logiciel Prism (Prism 4, Graphpad Software Inc, San Diego, USA); nous avons opté pour un modèle de régression non linéaire, et choisi la courbe de type «sigmoïde à pente variable, sans contrainte» pour modéliser le tracé. 81

82 L équation de la courbe était la suivante: t b y = b (E x)*h avec b = niveau bas, t = niveau haut, E = log de l abscisse du point milieu et h = pente de Hill Nous avons utilisé deux méthodes d estimation automatique de la période réfractaire, une méthode statistique et une méthode analytique (Figure 18). La première consistait à faire figurer l intervalle de confiance à 95 % de la courbe. Pour la lecture des courbes, nous estimions que la PRA était dépassée dès que 0 ne pouvait plus être considéré comme appartenant à l intervalle de confiance à 95 % autour de la courbe modélisée. De même, on estimait la PRR atteinte dès que 1 pouvait être considéré comme appartenant à l intervalle de confiance à 95 % autour de la courbe modélisée. Enfin nous avons utilisé une seconde méthode permettant de déterminer de manière mathématique les valeurs de PRA et de PRR, en les calculant à partir de l équation analytique de la tangente à la courbe au point d inflexion au moyen des formules ci-dessous: 2 PRA = E h* ln( 10 ) 4 PRR = PRA + t * h *ln(10) avec E = log de l abscisse du point milieu, h = pente de Hill et t = niveau haut Dans ce cas la courbe était également modélisée en utilisant le même système de régression linéaire que celui utilisé précédemment, mais nous avons ajouté une contrainte, en imposant un passage de la courbe par le point de coordonnées (0 ; 0). 82

83 A. B. C. Amplitude normalisée Amplitude normalisée Amplitude normalisée Lecture directe IIS (ms) Méthode de l intervalle de confiance à 95% IIS (ms) Méthode de la tangente IIS (ms) Figure 18. Méthodes d'analyse de la courbe amplitude / intervalle inter-stimuli, A: méthode de lecture directe B: méthode de l intervalle de confiance C: méthode de la tangente. (Repris de Boërio et al., 2005b). Les courbes de double choc sous-maximal ont également permis de quantifier la période supernormale. Cette majoration transitoire de l excitabilité étant optimale 7 ms après le passage du premier potentiel d action, le pourcentage de supernormalité était défini à 7 ms par le rapport entre l amplitude de la réponse test conditionnée et l amplitude de la réponse test isolée. Notons que l estimation du pourcentage de supernormalité ne requérait aucune méthode de lecture particulière. 83

84 2.2. La courbe stimulus / réponse Technique d investigation Deux appareils de mesure différents ont été utilisés, selon les équipements à disposition dans chacun des laboratoires de neurophysiologie. Un appareil de type Keypoint (Medtronic Functional Diagnostics, Skovlunde, Denmark) a été utilisé à Créteil, tandis que les mêmes mesures ont été menées au moyen d un appareil Viking IV (Nicolet, Biomedical, Madison, WI, USA) à Lausanne, Liège et Marseille. La fréquence de stimulation était de 0.5 Hz. Les électrodes de recueil et de stimulation étaient des électrodes de surface auto-adhésives (de type Medtronic (référence communiquée 2.1, p76) à Créteil et Marseille et # , Nicolet VIASYS Healthcare Inc., USA à Lausanne et Liège). L électrode active était placée sur le médian ou cubital au poignet et la référence était positionnée 4 cm en amont, sur la face dorsale de l avantbras. Les PAC en réponse aux stimulations du nerf médian ou cubital ont été recueillies sur les muscles court abducteur du pouce et abducteur du V ème doigt, respectivement. Le recueil était effectué par des électrodes de surface auto-adhésives (décrites ci-dessus) positionnées selon un montage «belly-tendon». Avant chaque séance d enregistrement, la peau était soigneusement nettoyée aux sites de stimulation et de recueil avec une solution d alcool. La résistance cutanée enregistrée au site de recueil devait demeurer inférieure à 50 kohms. De plus, la température cutanée était également contrôlée et maintenue constante entre 31 et 33 C. Le signal était filtré par un filtre passe haut à 20 Hz et un filtre passe bas à 1000 Hz. Dans un premier temps, l intensité seuil permettant d obtenir un PAC d une surface maximale était recherchée. Puis l intensité était progressivement dépréciée de manière à obtenir des surfaces de PAC comprises entre 90 et 10 % (i 90 à i 10 ) de la surface maximale, par palier de 10 %. Le même procédé était appliqué pour chaque nerf selon deux durées de choc: 0.05 et 0.5 ms Méthodes d analyse Les valeurs d intensité obtenues pour chaque surface de PAC ont permis d élaborer la courbe stimulus / réponse pour un nerf et une durée de choc donnée. Les courbes ont été modélisées par une courbe du type «sigmoïde à pente variable» selon un modèle de régression linéaire du logiciel Graph Pad. Toutefois, de manière à optimiser l adéquation entre les points expérimentaux et la modélisation informatique, un coefficient de Richard et deux contraintes supplémentaires était appliqués. Ces contraintes assuraient un départ 84

85 de la courbe au point de coordonnées (0 ; 0) et une arrivée au point d ordonnée y = 100 % (surface maximale du PAC). L équation de la courbe était la suivante: y = b + ( t b) [ ( ) ] E x h s y b log10 t b x = e h 1 ( ) s 1 (avec b, niveau bas; t, niveau haut; E, logarithme de l abscisse du point milieu; h, pente de Hill; s, coefficient de Richard). Pour chaque nerf (médian et cubital) et chaque durée de choc (0.05 et 0.5 ms), dix paramètres étaient analysés: - les seuils d intensités i 10, i 50 et i 90 - les intensités i 10 et i 90 normalisées par la valeur de l i 50 (Kiernan et al., 2000) y - la pente de la courbe était estimée d après la formule pente =, consistant à estimer x le rapport entre le delta des abscisses et des ordonnées calculé entre deux intensités données. Dans le cas présent, la pente a été estimée entre les valeurs i 60 et i 40, comme suit: Pente = 0.2 ( i60 i40) Ces intensités ont été particulièrement choisies, car elles étaient représentatives d un niveau d excitabilité intermédiaire (Kiernan et al., 2000). En conséquence, l estimation ne risquait pas d être biaisée par des valeurs extrêmes (i 10 ou i 90 ) au degré de variabilité plus important. La pente normalisée était également appréciée: Pente normalisée = 0.2 ( i60 i40) i 50 85

86 - enfin, le rapport défini par Brismar, généralement présenté dans la littérature comme l indice SRC (pour «stimulus / response curve ratio») était calculé dans chaque condition. Par ailleurs, à partir de cette formule, deux «demi-rapports» étaient établis comme suit: [ i90 i10] ; [ i ] 90 i50 ; [ i ] 50 i10 i 10 i 50 i 10 Ils permettaient d explorer des fibres présentant des propriétés d excitabilité voisines (i 90 -i 50 : fibres les plus excitables versus i 50 -i 10 : fibres les moins excitables) La courbe intensité / durée Technique d investigation Le principe de cet examen consistait à conserver une amplitude de PAC sous-maximale constante (70 % de Mmax), de faire varier la durée de stimulation et d observer les intensités nécessaires en fonction de la durée du courant, permettant d établir la courbe «intensité / durée». Pour cette dernière investigation, sept durées de choc différentes ont été adoptées ( et 1.0 ms) Paramètres analysés La chronaxie et la rhéobase étaient ensuite déterminées comme suit: Chronaxie = Rheobase = [ 0.1 ( i0.1 i1.0) ] i1.0 ( 0.1 i0.1) [ i1.0 ( 0.1 i0. 1) ] Remarque: si toutefois la durée de 0.04 ms représentait un degré de sollicitation trop faible pour obtenir 70 % de Mmax, alors l intensité était également recherchée pour une durée de stimulation de 0.3 ms. 0.9 Bien que l ensemble des techniques présenté ci-dessus implique une stimulation du nerf moteur avec un recueil de la réponse musculaire globale, la terminologie «excitabilité nerveuse périphérique» est généralement employée dans la littérature. Cependant, compte tenu des caractéristiques des enregistrements, il serait davantage pertinent de parler d excitabilité neuromusculaire. Au cours de ce mémoire, nous emploierons la terminologie «excitabilité 86

87 neuromusculaire» pour la plupart des études. Toutefois, par soucis de lisibilité, nous conserverons la dénomination «excitabilité du nerf périphérique» au cours des études de fatigabilité, de manière à clairement dissocier les aspects nerveux périphériques et / ou neuromusculaires, des aspects purement musculaires, tels que la vitesse de conduction des fibres musculaires Protocole d évaluation de la fatigue à l effort Nous avons, au cours de ces travaux de thèse, élaboré un protocole d examen dédié à l exploration des divers paramètres potentiellement impliqués dans la fatigabilité. Comme nous l avons vu lors de l introduction, la fatigue à l effort est multifactorielle et implique aussi bien la commande centrale, le système nerveux central et périphérique, que les muscles effecteurs. Les mêmes tests électrophysiologiques étaient répétés avant et après un effort de fatigue standardisé consistant à maintenir un niveau de contraction correspondant à 60 % de la force maximale isométrique. Le temps de récupération après un effort bref et intense étant assez rapide, l ensemble des évaluations devait être mené dans les cinq minutes qui suivaient la fin de l effort. Cet examen a permis de quantifier l impact de la fatigabilité sur le système nerveux central (activités corticale et spinale), le système nerveux périphérique et les propriétés musculaires. Face à l important nombre de tests nécessaires pour mener une évaluation exhaustive de la fatigabilité, nous avons scindé le protocole en deux parties distinctes, une première comprenant l étude des propriétés musculaires et spinales et une seconde dédiée aux aspects corticaux et nerveux périphériques. Pour les deux sessions, l effort fatigant était identique et chaque sujet bénéficiait en moyenne de 3 heures entre les deux évaluations de manière à ce qu il puisse convenablement récupérer Fatigue musculaire et spinale La force de contraction est le paramètre essentiel à étudier pour établir l existence de fatigue. Cette dernière se caractérise par une diminution de la capacité de génération de la force de contraction après un effort soutenu. Cette force peut être mesurée lors d une contraction volontaire musculaire ou après stimulation électrique du nerf commandant le muscle. Les techniques de stimulation permettent de quantifier une contraction musculaire correspondant à 87

88 une secousse ou choc unique («twitch») ou à contraction maximale (stimulation répétitive induisant un tétanos) Techniques d investigation L enregistrement de l activité EMG du muscle cible a été, dans ce cas, réalisé avec une matrice d électrodes de surface à haute résolution spatiale (électrodes Laplacienne, Hogrel et Duchêne, 1999), composée d un boîtier de 11 électrodes circulaires, mesurant 2 mm de diamètre et espacées entre elles de 5 mm (Figure 19). Ce système était donc constitué de trois groupes de cinq électrodes disposées en croix (chaque groupement d électrodes ayant deux électrodes en commun avec le groupement d électrodes voisin) Sorties Alimentation Electrodes Electrode de référence 1 cm Figure 19. Configuration d enregistrement des électrodes Laplaciennes. (D après Hogrel et Duchêne, 1999). Cette configuration permettait d obtenir trois voies d EMG, qui dans le cas d un placement approprié sur le muscle cible, donnait trois signaux d amplitudes comparables et propagés. Ce signal était quantifié par différents types de techniques et permettait notamment le calcul de vitesse de conduction des potentiels d action (Figure 20). Il est important de souligner le caractère non invasif de cet outil qui fournit de nombreuses informations très pertinentes quand à l activité électrique musculaire. Toutefois, l acquisition requiert une préparation précautionneuse de la peau. Ainsi avant l examen, la peau au niveau de l abducteur du V ème doigt était nettoyée tout d abord avec une crème abrasive, puis rincée avec de l alcool, ensuite une seconde crème lissante, conductrice était appliquée et enfin on rinçait à nouveau avec de l alcool. Le bras des sujets était placé sur une plateforme, l abducteur du V ème doigt de la main droite reposait sur la grille d électrodes, le V ème doigt était placé dans une gouttière qui surmontait le capteur de force qui permettait de mesurer la force développée par le 88

89 A seul V ème doigt. Une seconde gouttière assurait le maintien de l annulaire, du majeur et de l index. La terre était enroulée autour de l index, du majeur et de l annulaire (Figure 21). 100 ms B 20 ms Figures 20 Bouffée EMG A: Enregistrement en temps réel Deux zooms consécutifs B: Meilleure identification des PAC C: Un PAC isolé. A noter les amplitudes similaires des 3 voies et la bonne propagation des signaux, permettant facilement l estimation des vitesses de conduction. C 5 ms 89

90 Figure 21. Procédure expérimentale. A Dispositif complet, placement de l avant bras du sujet, muscle abducteur du V ème doigt (ADM) positionné sur la grille d électrodes. Derrière, l ordinateur, avec une fenêtre permettant de visualiser le PAC. A droite, l amplificateur, ainsi que le boîtier des électrodes Laplacienne et le boîtier du capteur de force. B et C: Position de la main du sujet, ADM sur la grille d électrodes, le V ème doigt dans une première gouttière. Une seconde gouttière permet le maintien de l annulaire, du majeur et de l index. La terre (en bleu) est enroulée autour de l index, du majeur et de l annulaire Secousses évoquées électriquement; twitchs Après cette minutieuse préparation de la peau, l examen débutait par des stimulations du nerf cubital délivrées par un appareil de type KeyPoint. L électrode adhésive active était placée sur le nerf cubital au niveau du poignet et la référence sur la face dorsale de l avant bras. La durée de choc était de 0.2 ms. Le degré de sollicitation était progressivement incrémenté, de manière à ajuster le positionnement du muscle sur la grille d électrodes afin d obtenir un signal de bonne qualité (Figure 20 C) et aussi de définir la valeur d amplification du signal. Puis l intensité nécessaire à l obtention de Mmax était déterminée. L acquisition débutait par la réalisation de 12 stimulations unitaires successives à une fréquence de 1 Hz. Il était important d observer un léger délai entre les stimulations, car au delà d une fréquence de 3 Hz, la stimulation est considérée comme répétitive (Fournier, 2000). 90

91 Réflexe H: excitabilité spinale Le réflexe H était enregistré sur le muscle grand palmaire sur la face antérieure de l avant bras, au moyen d électrodes adhésives, avec stimulation du nerf médian au niveau du coude. La durée de choc était d 1 ms. On débutait avec une intensité de stimulation relativement faible, qui était incrémentée jusqu à obtenir Hmax, puis l intensité était encore augmentée. On observait alors consécutivement à l apparition d une réponse M de courte latence, la réduction de l amplitude du réflexe H. L investigation se poursuivait jusqu à l obtention de la réponse Mmax Contractions volontaires: force maximale et effort soutenu Une fois les enregistrements de l activité musculaire et spinale réalisés, et préalablement à la réalisation de l effort soutenu, la force maximale volontaire de chaque patient était évaluée par deux MVC espacées d une minute de repos afin de ménager un temps de récupération suffisant. Le niveau de force maximal développé était enregistré par un capteur de force (AQ10, Scaime, Annemasse, France), relié à la chaîne d acquisition, branchée à l ordinateur, ce qui permettait au patient de visualiser le niveau de force développé (Figure 21A). Ensuite, les patients devaient maintenir pendant 45 s un niveau de force correspondant à 60 % de leur force maximale. Un feed back visuel sur l écran de l ordinnateur permettait l ajustement précis au niveau de force requis (Figure 21B). A B Figure 21. Cible informant le sujet sur le niveau de force atteint. A: Exemple de MVC B: Maintien dans la «zone verte», correspondant à 60% de MVC, pendant 45 s. Immédiatement après les 45 s d effort, la même procédure expérimentale était renouvellée de manière à quantifier l impact de la fatigue. Enfin pour terminer, une dernière série de 12 stimulations du nerf cubital au poignet était effectuée. En effet, immédiatement après l effort 91

92 volontaire, les réponses M suivantes peuvent être potentialisées (Hamada et al., 2000) ainsi nous avons réalisé ces derniers enregistrements pour observer les variations des paramètres de la secousse électrique au cours de la phase de récupération (Figure 22). Estimation de la MVC Estimation de la MVC Exercice Stimulations pré-exercice Réponse réflexe Stimulations post-exercice Réponse réflexe Stimulations récupération Figure 22. Schéma du protocole expérimental. Evaluation de la fatigue musculaire et spinale Méthodes d analyse Secousses évoquées électriquement La voie d EMG présentant la plus grande amplitude était sélectionnée pour le traitement ultérieur, effectué avec deux logiciels distincts (M-Resp et Protags, Hogrel, Institut de Myologie). L allure du PAC guidait aussi ce choix, il fallait qu il présente une première phase de dépolarisation, puis deux pics, un premier négatif suivi d un positif, avant un retour à la ligne de base. Cette cinétique de PAC était en général observée lorsque les électrodes étaient placées suffisamment à distance des jonctions neuromusculaires. Dans le cas contraire, la première phase de dépolarisation est occultée. Le logiciel M-Resp permettait en premier lieu d observer la douzaine de fichiers enregistrés et de sélectionner ceux qui étaient parfaitement synchrones. L étape suivante consistait à appliquer un filtrage spécial constitué d un filtre médian et d un filtre moyen qui réduisaient de manière très importante la présence des artéfacts de stimulation sur le signal, afin de ne pas perturber l exploitation des signaux. Ensuite, les signaux étaient moyennés, et le traitement débutait par la détermination de la surface du potentiel d action. Le seul pic négatif était considéré pour cette mesure (M-resp). Le reste du traitement était mené avec le logiciel Protags. La durée du pic négatif et l amplitude pic-à-pic du potentiel d action étaient mesurées (Figure 23). 92

93 latence amplitude durée Figure 23. Illustration des méthodes de traitement, détermination de la durée du pic négatif, de l amplitude pic-à-pic du potentiel et enfin de la latence au pic négatif (nécessaire au calcul de vitesse). Enfin, deux voies d EMG succéssives étaient retenues pour calculer la vitesse de conduction, selon deux méthodes de calcul. La première méthode, dite méthode de «pic à pic» consistait, pour chaque voie à déterminer la latence d apparition du pic négatif (Figure 10). Puis, connaissant le délai d apparition de ces deux pics, et la distance inter-électrodes, la vitesse était ainsi calculée d après la formule suivante: Vitesse = Distance inter électrodes Latences Cependant, selon le décours des potentiels d action, cette méthode pouvait biaiser l estimation des vitesses de conduction. Aussi, une seconde méthode, de «cross-correlation», a été appliquée pour s affranchir de ce biais. Cette seconde technique consistait à isoler le pic négatif des deux voies d EMG sélectionnées et de calculer la vitesse. Cette partie du signal est particulièrement choisie car elle donne une importante activité propagée et est moins perturbée par les phénomènes de génération (au niveau des jonctions neuromusculaires) ou d extinction (au niveau des jonctions myotendineuses) et reflète donc principalement le phénomène de propagation du PAC (Ledoux et al., 2006). 93

94 Réflexe H Les amplitudes pic-à-pic de Hmax et Mmax étaient mesurées sur le KeyPoint. Puis, le rapport H max était calculé. M max Contractions volontaires Quatre paramètres ont été estimés; la force, le recrutement des unités motrices par RMS, l analyse du signal fréquentiel (MPF) et enfin la vitesse de conduction. Le signal de force était préalablement lissé et les signaux EMG filtrés à travers une bande passante de 10 à 500 Hz, avec un réjecteur de 50 Hz. MVC Le niveau de force maximal atteint par les sujets était déterminé par lecture des courbes de force. Ensuite, l analyse du signal EMG se déroulait en trois étapes. Ces paramètres ont été déterminés sur des fenêtres de 500 ms avec un «overlapping» de 50 %. Tout d abord, on débutait par la détermination de la RMS. La valeur maximale de RMS était relevée sur chacune de quatre courbes (i.e., deux MVC pré-fatigue et deux post-fatigue). Puis la MPF et la vitesse de conduction étaient déterminées sur leur courbes respectives, en relevant les valeurs à l instant t, où la RMS était maximale. Pour l ensemble de ces paramètres évalués avant et après fatigue (secousse, MVC, réflexe), le pourcentage d évolution a été déterminé à partir de la formule suivante: Delta = ( post pré) pré 100 avec pré et post: valeurs enregistrées respectivement avant et après l effort fatigant pour chaque paramètre. Effort fatigant Les mêmes paramètres ont été évalués. Afin de quantifier l impact de la fatigue, force, RMS, MPF et vitesse ont été déterminées au cours de deux premières et des deux dernières secondes d effort. De plus les «area-ratio» ont été calculés (Figure 24), afin de caractériser le sens d évolution de chacun des paramètres (augmentation ou réduction). Ce paramètre a été choisi car 94

95 il permet de s affranchir d hypothèses hasardeuses sur le comportement des variables EMG au cours du temps. En effet, l évolution des ces variables est souvent considéré comme linéaire et donc caractétisée par une perte. Toutefois, la pertinence d un modèle linéaire est, en principe, rarement vérifiée. 120 Y B MPF (Hz) A Temps (s) Figure 24. Principe de calcul du rapport de surface («area ratio»). Le niveau initial Yo est généralement pris comme la moyenne du paramètre en question sur la première ou les deux premières secondes du signal. Le rectangle de calcul ainsi défini permet d estimer les surfaces situées en dessous (A) et au dessus (B) de la courbe d évolution du paramètre. Le rapport de surface se calcule alors comme suit: B AR = 1. A Evaluation de la fatigue nerveuse périphérique et centrale L enregistrement, en mode monopolaire, de l activité EMG était médié par des électrodes de surface auto-adhésives disposées sur le muscle abducteur du V ème doigt. L électrode active était collée sur le ventre musculaire et la référence positionnée au niveau de l articulation métacarpophallangienne. La terre, placée à distance était placée autour de l index, du majeur et de l annulaire. Pour évaluer les propriétés du nerf périphérique, le nerf cubital était stimulé au niveau du poignet avec un appareil KeyPoint. Le signal était filtré par un filtre passe haut à 20 Hz et un passe bas à Hz. 95

96 Techniques d investigation Le système nerveux périphérique L étude de l excitabilité nerveuse périphérique consistait en l estimation des phénomènes de réfractorité et de supernormalité, ainsi que l évaluation de la courbe intensité / durée (précédement décrits 2.1, p76 et 2.3, p86). L intensité de la stimulation conditionnante était égale à 150 % de Mmax et la durée de chaque choc était fixée à 0.2 ms pour les deux stimulations Excitabilité corticale La technique de stimulation magnétique transcrânienne a permis l évaluation des propriétés corticales par technique de simple choc par l intermédiaire d un stimulateur Magstim 200 (Magstim, Whitland, South West Wales, UK) et de double choc au moyen de deux stimulateurs Magstim 200 reliés par un module Bistim pour appréhender les propriétés d excitabilité corticale. Le sujet était assis sur une chaise, le buste droit, l avant bras droit était comme précédemment maintenu au moyen d une contention légère en haut de l avant bras et au niveau du poignet. Le patient était immobile, au repos. Il était demandé aux sujets de regarder devant eux, en essayant d être aussi détendus que possible. Une bobine de stimulation circulaire de 90 mm était placée sur la tête du sujet, sur le cortex moteur primaire, centrée au vertex, la face A visible, permettant une stimulation préférentielle de l hémisphère gauche (Figure 25). La bobine était tenue manuellement par l expérimentateur. Figure 25. Bobine de stimulation circulaire permettant d évoquer les PEM. 96

97 Les réponses évoquées électromyographiques ont été enregistrées par l'intermédiaire du muscle hypothénarien abducteur du V ème doigt de la main droite, le muscle étant au repos et recueillies sur le KeyPoint. Après avoir expliqué le principe de stimulation aux sujets, un repérage topographique initialement effectué permettait de localiser le site optimal de stimulation. Il est à noter que le site de stimulation devait demeurer identique pour l ensemble des PEM. Une première stimulation était appliquée à une intensité égale à 60 % de la capacité maximale du stimulateur. Si la réponse obtenue présentait une amplitude suffisament conséquente, alors deux stimulations étaient appliquées à cette intensité et ensuite moyennées. Au contraire; si l amplitude était trop faible, alors l intensité était incrémentée par palier de 10 % jusqu à obtenir une réponse d amplitude suffisante. Nous appelons cette intensité de stimulation, l intensité test (I 0 ). Puis deux nouvelles stimulations étaient évoquées à une intensité de 20 % supérieure à celle définie précédement, de manière à obtenir une courbe de recrutement. Les intensités de stimulation n ont pas été pondérées en fonction du seuil moteur, comme il est habituel, car la détermination du seuil moteur est trop longue pour être intégrée à une batterie de tests devant être réalisée avant et après effort. Un délai inter-stimulations de 10 secondes était observé entre chaque stimulation unitaire, afin de ne pas obtenir de modification de l excitabilité (Chen et al., 1997). Ensuite nous avons évalué les propriétés d IIC et FIC par double stimulation. Deux stimulations étaient évoquées avec un intervalle bref (3 ms) pour évaluer l IIC tandis que 15 ms séparaient les deux chocs pour apprécier la FIC. Les deux stimulations étaient appliquées à des intensités différentes. La stimulation test (I 0, décrite ci-dessus) était précédée d une stimulation dite conditionnante dont l intensité était de 20 % inférieure à l intensité I MVC et effort fatigant Suite à la réalisation de cette série de tests, les sujets ont, de manière identique au premier protocole, réalisé deux MVC espacées d une minute de repos, puis l effort a été maintenu pendant 45 s à 60 % de MVC. A la fin de l effort, nous avons mené les mêmes évaluations de l excitabilité nerveuse périphérique et de l activité corticale (Figure 26, schéma partie 2 protocole). Pour l enregistrement de l activité nerveuse périphérique, l intensité permettant d obtenir Mmax a été réévaluée. 97

98 Estimation de la MVC Exercice Estimation de la MVC Excitabilité nerf périphérique Excitabilité corticale Excitabilité nerf périphérique Excitabilité corticale Figure 26. Schéma du protocole expérimental. Evaluation de la fatigue nerveuse centrale et périphérique Méthodes d analyse Excitabilité nerveuse périphérique Les pourcentages de réfractorité à 2 ms et de supernormalité à 7 ms étaient calculés ( 2.1.2, p81). Les valeurs de chronaxie et rhéobase ont été définies à partie de la courbe intensité / durée ( 2.3.2, p86) Excitabilité corticale La latence, l amplitude pic-à-pic et la durée des PEM ont été mesurées. Deux rapports ont ensuite été mesurés. Le ratio recrutement des PEM. Le rapport AmplitudeFIC a été calculé par la suite. AmplitudeIIC Amplitude Amplitude ( I %) ( I 0) a permis d étudier le Enfin les pourcentages d inhibition et de facilitation ont été déterminés comme suit: AmplitudeIIC Pourcentage Inhibition = AmplitudeI 0 AmplitudeFIC Pourcentage Facilitation = 100 AmplitudeI 0 Le pourcentage d évolution a été calculé entre les mesures réalisées pré- et post-effort selon la formule définie , p MVC et effort fatigant Le procédé est identique à celui décrit précédemment ( , p94) pour le niveau de force, la RMS et la MPF. Cependant, la configuration d enregistrement monopolaire, comprenait une 98

99 seule voie d EMG et ne permettait pas le calcul de vitesse. La fréquence de coupure haute de la bande passante était abaissée à 350 Hz. Le réjecteur était conservé. 3. Test de répétabilité et traitement statistique 3.1. Test de répétabilité Deux études menées chez le sujet témoins (études 1 et 5) et destinées à évaluer des techniques de mesure, ont fait l objet d une évaluation de la répétabilité. Pour s affranchir de toutes fluctuations du niveau de force dues aux rythmes biologiques (Freivalds et al., 1983), les sujets ont été placés dans des conditions strictement identiques à la précédente évaluation (heure de l examen, température cutanée). Pour comparer les données, un coefficient de répétabilité (CoR, en %) a été calculé comme suit: CoR = 100 T R 2 ( T + R) d après Ruijten et al. (1994a), Boërio et al. (2005b) où T: test et R: retest Traitement statistique La normalité des distributions a été évaluée par le test de Kolmogorov-Smirnov. Certaines d entre elles ne satisfaisant pas la loi normale, l ensemble du traitement statistique a été opéré avec des tests non paramétriques. Les comparaisons de deux groupes de données ou les mesurées répétées chez un même échantillon avant ou après fatigue ou avant et après traitement ont été comparées au moyen d un test de Mann-Whitney ou d un test de Wilcoxon, selon le caractère apparié ou non des échantillons. Les comparaisons de plusieurs groupes de données ont été réalisées avec un test de Friedman ou un test de Kruskal-Wallis selon le caractère répété ou non des mesures. En cas de différences significatives, les tests post-hoc de Dunn permettaient d affiner l analyse, et d observer quelles variables étaient significativement différentes entre elles. 99

100 Les répartitions d hommes et de femmes de chaque groupe comparé (études 5 et 6) ont été observées par un test de Khi-2. Les corrélations entre les propriétés électrophysiologiques et les caractéristiques cliniques des patients (études 2, 3 et 4) ont été explorées avec un test de Spearman. L ensemble des tests a été réalisé avec le logiciel statistique GraphPad Instat 3 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Le niveau de significativité était fixé à p<0.05. Au cours de l étude 5, compte tenu de la multitude de paramètres explorés pour chaque analyse, nous avons appliqué un facteur correctif de Bonferroni, consistant à ajuster le niveau de significativité en le divisant par le nombre de paramètres explorés. Le nouveau seuil était donc abaissé à p<

101 CHAPITRE III. RESULTATS Exercice 45 s à 60% MVC Amplitude (mv) temps (s) Paramètres mécaniques (niveau de force maintenu, en jaune) et électriques (bouffée EMG, en vert) enregitrés au cours d une contraction sous-maximale isométrique de l abducteur du V ème doigt maintenue 45 s 60 % de la MVC. (D après Boërio et al., 2005c). 101

102 102

103 I. EXCITABILITE NEUROMUSCULAIRE Etude 1, Comparaison des méthodes d investigation de la période réfractaire chez le sujet sain 1. Problématique La première étude réalisée au cours de ces travaux de thèse a consisté à estimer les durées des périodes réfractaires chez un groupe de 32 sujets témoins. L objectif était double, d une part, s approprier les différentes techniques d exploration disponibles (plus précisément la double collision et les paradigmes de double choc) et d autre part, établir des valeurs normales afin de positionner les données des patients présentant différentes pathologies par rapport à ces limites normales. Les techniques de double collision et de double choc tant supra- que sous-maximal ont été employées et les valeurs de PRA et PRR ont été estimées dans chaque cas par trois méthodes de lecture différentes. L ensemble des sujets a accompli la totalité des examens et également estimé le degré de pénibilité ressenti pour chaque examen sur une échelle visuelle analogique (EVA). La température cutanée n était pas significativement modifiée au cours du test (variant de 31.7 C ± 1.48 à 30.7 C ± 1.88, test de Wilcoxon, p>0.05). Dans un second temps, la répétabilité a été appréciée chez 12 des 32 sujets de l étude initiale. Le degré de pénibilité (évalué sur une échelle visuelle analogique (EVA) graduée de 0 à 10) variait selon les techniques (Test de Friedman, p<0.005). La double collision s avèrait être la technique d investigation la plus douloureuse alors que les deux techniques de double choc n étaient pas significativement différentes entre elles (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05). Les scores d EVA sont rapportés pour chaque techniques dans le tableau

104 EVA (M ± ET) Double Collision 2.95 ± 1.86 ** Double choc supra-maximal 1.92 ± 1.53** Double choc sous-maximal 1.87 ± 1.78** Tableau 8. Estimation de la douleur ressentie pour chacune des trois méthodes. Valeurs moyennes ± écart type. La méthode utilisée a un effet sur la douleur ressentie, test de Friedman, **: p= Influence de la technique d évaluation Les valeurs de PRAmin, PRAmax, PPRmax ont été comparées pour les techniques d évaluation et les méthodes de lecture avec un test de Friedman. Les valeurs moyennes des estimations des paramètres pour chacune des techniques et selon la méthode de lecture sont rapportées dans le tableau 9. M ± ET (étendue) ms Lecture Visuelle Intervalle Confiance Tangente PRAmin (Dble collision) 1.10 ± 0.14*** ( ) 1.01 ± 0.19*** ( ) 1.07 ± 0.16*** ( ) PRAmin (DC supra-max) 1.34 ± 0.27*** ( ) 1.37 ± 0.24*** ( ) 1.65 ± 0.22*** ( ) PRAmin (DC sous-max) 1.58 ± 0.33*** ( ) 1.62 ± 0.29*** ( ) 1.99 ± 0.30*** ( ) PRAmax (Dble collision) 1.58 ± 0.23*** ( ) 1.42 ± 0.24*** ( ) 1.42 ± 0.24*** ( ) PRRmax (DC supra-max) 2.82 ± 0.34*** ( ) 2.98 ± 0.30*** ( ) 2.60 ± 0.30*** ( ) PRRmax (DC sous-max) 3.26 ± 0.54*** ( ) 3.13 ± 0.53*** ( ) 3.18 ± 0.47*** ( ) Tableau 9. Valeurs moyennes (en ms ± ET) des valeurs minimales et maximales de période réfractaire absolue (PRAmin et PRAmax) et de période réfractaire relative maximale (PRRmax) estimée par les techniques de double collision, double choc supra- et sous-maximal avec les trois méthodes de lecture différentes. L étendue des valeurs normales est définie par l intervalle de confiance à 95 % établi en considérant les limites supérieure et inférieure contenant 95 % des valeurs des témoins. ***: p< Les valeurs de PRAmin et de PRRmax dépendaient de la technique de stimulation (Test de Friedman, p<0.0001). Les valeurs de PRAmin les plus faibles étaient obtenues par la technique de double collision, les plus élevées étaient estimées au moyen du double choc sous-maximal tandis que le double choc supra-maximal fournissait des valeurs intermédiaires. 104

105 3. Influence de la méthode d analyse Quel que soit le paramètre estimé, la méthode de détermination influencait significativement les données (p<0.0001). Les valeurs de PRAmax (déterminées uniquement via la double collision) étaient plus grandes lorsqu elles étaient déterminées par lecture visuelle. Cette même méthode fournissait également les plus grandes estimations de PRRmax en double choc sous-maximal. L appréciation par la méthode de la tangente donnait les valeurs les plus élevées de PRAmin évaluées par double choc. De plus, cette méthode de lecture procurait les durées de PPRmax les plus faibles en double choc supra-maximal (Tests post-hoc de Dunn, p<0.001). D une manière générale, on a constaté que la méthode de la tangente tendait à réduire les écarts entre les valeurs de PRAmin et PRAmax en double collision et entre PRAmin et PRRmax pour les techniques de double choc (Figure 27). Double Colision PRAmin PRAmax LD IC TG Temps (ms) Temps (ms) Double Choc Supra-max PRAmin PRRmax Temps (ms) Temps (ms) Figure 27. Distribution des valeurs de période réfractaire absolue et relative pour chacune des techniques d investigation et en fonction des méthodes de lecture. gris clair: lecture directe; gris foncé: méthode de l intervalle de confiance; noir: méthode de la tangente). PRAmin Double Choc Sous-max PRRmax Temps (ms) Temps (ms) 105

106 4. Test de répétabilité La technique de double collision s étant avérée plus douloureuse que les deux autres, la répatabilité a uniquement été testée pour le paradigme de double choc. Le coefficient de répétabilité moyen des mesures de PR était de 10.8 ± 9.1 % en double choc supra-maximal et 10.6 ± 7.6 % en double choc sous-maximal. De plus, les coefficients de répétabilité calculés pour les méthodes de lecture étaient de 12.3 ± 9.2 %, 10.1 ±6.4 % et 8.8 ± 7.9 % selon les méthodes de lecture visuelle, de l intervalle de confiance et par la méthode de la tangente respectivement. Aucun coefficient de répétabilité moyen ne variait selon la technique de stimulation (Test de Wilcoxon, p=0.86) et la méthode de lecture (Test de Friedman, p=0.50). PRAmin (DChoc Supra) PRAmin (DChoc Sous) ms ms LD IC TG 0 LD IC TG 5 PRRmax (DChoc Supra) 5 PRRmax (DChoc Sous) 4 4 ms 3 2 ms LD IC TG LD IC TG 1 0 Figure 28. Variations des estimations des durées de périodes réfractaires obtenues entre les évaluations test et re-test réalisées chez 12 sujets sains. Les enregistrements ont été réalisés uniquement avec le paradigme de double choc (DChoc) supra- et sous-maximal et les données de PRAmin et PRRmax interprétées avec les trois méthodes de lecture (lecture visuelle (LD) / méthode de l intervalle de confiance (IC) / méthode de la tangente (TG)). Une fois ces normes établies, il nous a semblé intéressant d estimer les propriétés d excitabilité neuromusculaire chez trois populations de patients dont les entités cliniques étaient bien distinctes et les sites mêmes de lésion très différents. L implication potentielle d anomalies de l excitabilité neuromusculaire dans les atteintes centrales a été recherchée en explorant les 106

107 périodes réfractaires et supernormale chez des patients atteints de SEP. Les mêmes investigations ont été conduites chez un groupe de patients présentant une atteinte relativement fréquente et classique du nerf périphérique, la neuropathie diabétique. Enfin l excitabilité neuromusculaire a été appréciée lorsque les patients avaient une atteinte décrite comme principalement musculaire, la dystrophie myotonique de Steinert. Le choix du paradigme portait sur le double choc sous-maximal, seule technique permettant d estimer les quatre paramètres explorés. Les valeurs de périodes réfractaires absolue et relative ont été déterminées. De plus, les pourcentages de réfractorité à 2.6 ms (Kiernan et Krishnan, 2005) et de supernormalité à 7 ms (Kiernan et al., 1996) ont été calculés, en normalisant l amplitude de la réponse test aux intervalles inter-stimuli correspondants par rapport à l amplitude de la réponse test non conditionnée. Les équipements et la procédure étaient rigoureusement identiques à ceux appliqués chez les sujets témoins, seule la durée de choc avait été modifiée. En effet, certains cas pathologiques nécessitaient une durée de stimulation plus importante pour générer une dépolarisation. Par souci d homogénéité, elle a été fixée dans tous les cas à 0.2 ms. Certes les méthodes de lecture automatisées permettent de s affranchir de certains biais expérimentateur dépendants, mais il nous est parfois arrivé d être confrontés à des problèmes d adéquation entre la distribution expérimentale des valeurs de certains patients et la modélisation des données. Ainsi, l utilisation de modèles informatiques n étant pas systématiquement envisageable, les mesures des paramètres d excitabilité ont été effectuées par lecture visuelle des courbes expérimentales chez les patients. Ensuite, ces données ont été comparées aux valeurs normales établies par lecture visuelle. 107

108 Etude 2, Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la sclérose en plaques 1. Propriétés d excitabilité neuromusculaire des patients Les quatre paramètres du cycle d excitabilité ont été évalués chez 20 patients (SEP, Population A) et ensuite comparés aux données d un groupe de 20 témoins, sélectionnés à partir de notre cohorte de 32 sujets contrôles, dont la moyenne d âge ne différait pas significativement de celles des patients (Test de Mann-Whitney, p=0.060). Ce groupe comptait six femmes et 14 hommes, âgés de 28 à 64 ans (39.7 ± 9.9 ans). Les patients atteints de SEP présentaient une augmentation significative de la durée de PRA (2.16 ± 0.55 ms versus 1.63 ± 0.35 ms, p= ) accompagnée d une réduction marquée du pourcentage de supernormalité à 7 ms (122 ± 16 % versus 152 ± 24 %, p< ). De plus, une légère tendance à l augmentation de la durée de la période réfractaire relative (3.90 ± 1.03 ms versus 3.28 ± 0.63 ms) associée à une tendance à la réduction du pourcentage de réfractorité à 2.6 ms (58 ± 34 % versus 41 ± 24 %) ont été constatées sans que ces résultats diffèrent significativement des témoins (p= et p= , respectivement). Les données individuelles des patients sont rapportées dans le tableau

109 Patients PRA PRR %Refrac %Supern % 135% % 121% % 128% % 109% % 121% % 115% % 133% % 143% % 144% % 142% % 134% % 121% % 129% % 87% % 134% % 100% % 123% % 97% % 104% % 112% Moy ± ET 2.16 ± ± ± 34% 122 ± 16% Tableau 10. Excitabilité neuromusculaire: durées des PRA et PRR en ms, pourcentages de réfractorité et de supernormalité estimés chez 20 patients atteints de SEP (SEP population A). En comparant individuellement les valeurs obtenues chez les patients aux limites de la normale définies comme l intervalle de confiance autour de la moyenne à ± deux écart-types, 30 % des patients présentaient des valeurs de période réfractaire absolue anormales et 15 % des patients avaient des anomalies d au moins un des trois autres paramètres (période réfractaire relative, pourcentages de réfractorité et de supernormalité) (Figure 29). Enfin, 55 % des patients évalués présentaient des anomalies des PEM à la main droite (temps de conduction et amplitude des PEM altérés). L existence d anomalies de l excitabilité neuromusculaire chez les patients SEP nous a conduit à poursuivre l analyse afin d appréhender un éventuel lien entre la sévérité du tableau clinique et les anomalies d excitabilité décelées ou entre les altérations électrophysiologiques centrales et périphériques. 109

110 A Période Réfractaire Absolue B Période Réfractaire Relative Durée PRA (ms) Durée PRR (ms) Témoins RR SP PP 1 0 Témoins RR SP PP C Pourcentage de réfractorité à 2.6 ms 120% 100% 80% D Pourcentage de supernormalité à 7 ms 250% 200% % 60% 150% 40% 20% % 100% 0% Témoins RR SP PP 50% 0% Témoins RR SP PP Figure 29. Distribution des données du cycle d excitabilité neuromusculaire pour les 20 sujets contrôles et les 20 patients SEP selon le type de maladie; RR: SEP rémittente avec poussées, SP: SEP secondairement progressive, PP: SEP d emblée progressive. Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne à ± 2 écart-types. 2. Corrélations entre les propriétés d excitabilité neuromusculaire et les caractérisques cliniques ou électrophysiologiques centrales 2.1. Atteinte clinique Sévérité de l atteinte clinique Aucune corrélation n a été mise en évidence entre les propriétés d excitabilité et la sévérité du score EDSS (Test de Spearman, valeurs de probabilité comprises entre et ) ou la durée d évolution de la maladie (valeurs de probabilité comprises entre et ) (Figures 30 et 31). 110

111 A EDSS / Période Réfractaire Absolue B EDSS / Période Réfractaire Relative Durée PRA (ms) Score EDSS Durée PRR (ms) Score EDSS C EDSS / Réfractorité D EDSS / Supernormalité % 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Score EDSS % 200% 150% 100% 50% 0% Score EDSS Figure 30. Corrélations entre les paramètres du cycle d excitabilité neuromusculaire et le score EDSS. A Durée Maladie / PRA B Durée Maladie / PRR Durée PRA (ms) Durée d'évolution (ans) Durée PRR (ms) Durée d'évolution (ans) C Durée Maladie / Réfractorité D Durée Maladie / Supernormalité % 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% Durée d'évolution (ans) % 200% 150% 100% 50% 0% Durée d'évolution (ans) Figure 31. Corrélations entre les paramètres du cycle d excitabilité neuromusculaire et la durée d évolution de la maladie. 111

112 Type d atteinte Le type de SEP n influençait pas non plus les propriétés d excitabilité neuromusculaire. Le calcul des corrélations a confirmé statistiquement ces éléments (valeurs de probabilité comprises entre et ). (Figure 29) Sévérité de l altération de l excitabilité corticale La corrélation entre les altérations électrophysiologiques centrales et périphériques enregistrées sur un même muscle cible nous a semblé une piste intéressante à explorer. Mais ces analyses se sont avérées infructueuses, aucun des paramètres d excitabilité neuromusculaire n était corrélé à l existence d anomalies des PEM (valeurs de probabilité comprises entre et ) (Figure 32). A Période Réfractaire Absolue B Période Réfractaire Relative Durée PRA (ms) PEM Normaux Anomalies PEM Durée PRR (ms) PEM Normaux Anomalies PEM C Pourcentage de Réfractorité D Pourcentage de supernormalité 120% 200% 100% 80% 150% % 60% % 100% 40% 20% 50% 0% PEM Normaux Anomalies PEM 0% PEM Normaux Anomalies PEM Figure 32. Corrélations entre les propriétés d excitabilité neuromusculaire; A: période réfractaire absolue, B: période réfractaire relative, C: pourcentage de réfractorité, D: pourcentage de supernormalité et les résultats des PEM. 112

113 2.3. Autres corrélations EDSS et durée de la maladie / type de SEP / ou anomalies des PEM La sévérité du score EDSS s est avérée corrélée à la durée d évolution de la maladie (r=0.48, p=0.031). De même, le score EDSS était également différent selon la type de SEP (score moyen de 2.4 ± 1.3 pour les formes rémittentes versus 6.3 ± 1.6 pour les formes progressives, test de Mann-Whitney, p=0.001). De plus, la sévérité du score EDSS était aussi liée à la présence ou l absence d anomalies des PEM (2.2 ± 1.3 chez les patients ayant des PEM normaux versus 5.1 ± 2.2 chez les patients présentant des anomalies de PEM, p=0.002) Effet sexe Enfin, aucun effet sexe n a été constaté, quel que soit le paramètre étudié (valeurs de probabilité comprises entre et ). En conclusion, l évaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la sclérose en plaques a révélé l existence d anomalies de la période réfractaire absolue et du pourcentage de supernormalité. Aucune corrélation avec un paramètre clinique ou électrophysiologique central n a pu être établie. Certes ces anomalies d excitabilité périphérique étaient subtiles, probablement infra-cliniques et non systématiques mais affectaient tout de même une certaine proportion de patients ayant une SEP. Par contre, la sévérité du score EDSS était corrélée à la durée de l évolution de la maladie, au type de SEP et également à l existence d anomalies centrales des PEM. 113

114 Etude 3, Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la neuropathie diabétique Seize patients souffrant de neuropathie diabétique ont bénéficié de l évaluation des propriétés d excitabilité neuromusculaire. Leurs données ont ensuite été comparées aux données d un groupe de 16 témoins (cinq femmes et 11 hommes), sélectionnés à partir de notre cohorte de 32 sujets contrôles. Par contre, le groupe de patients était en moyenne plus âgé que les sujets sains (63.4 ± 9.1 ans versus 42.6 ± 9.1 ans, test de Mann-Whitney, p<0.0001). Les données individuelles des patients sont rapportées dans le tableau 11 et les distributions des données des témoins et patients sont présentées Figure 33. Patients PRA PRR %Réfractorité %Supernormalité % 78.57% % ND % % % 84.37% % % % % % ND % % % % % % % % % % % % % % % ND % ND Moy ± ET 2.14 ± ± ± 32.9% ± 22.0% Tableau 11. Durées des PRA et PRR en ms, pourcentages de réfractorité et de supernormalité estimés chez 16 patients souffrant de neuropathie diabétique. Le test de Mann-Whitney appliqué sur l ensemble des données des 16 patients et des 16 témoins correspondants a révélé une altération des paramètres d excitabilité au cours de la neuropathie diabétique. On notait une augmentation significative des durées de périodes réfractaires absolue (2.14 ± 0.64 ms versus 1.66 ± 0.36 ms, p=0.0226) et relative (4.24 ± 1.68 ms versus 3.26 ±

115 ms, p=0.0129) associé une réduction du pourcentage de supernormalité ± 22.0 % versus ± 27.0 %, p=0.0038). Par ailleurs, une tendance à l augmentation du pourcentage de réfractorité a été constatée, sans toutefois que les différences ne soient significatives avec les témoins (59.9 ± 32.9 % versus 40.3 ± 22.6 %, p=0.0648). Cependant, il est important de souligner que seulement quatre patients présentaient des anomalies. Les propriétés d excitabilité neuromusculaire des 12 autres patients se situaient dans les limites de la normale. Une seconde analyse statistique réalisée entre les 16 témoins et ces 12 patients n a révélé aucune altération significative des durées de période réfractaire absolue (1.84 ± 0.29 ms versus 1.66 ± 0.36 ms, p=0.1857) et relative (3.67 ± 0.65 ms versus 3.26 ± 0.60 ms, p=0.0947) et du pourcentage de réfractorité (46.4 ± 26.7 % versus 40.3 ± 22.6 %, p=0.4300). Bien que les patients tendaient à avoir des valeurs moyennes légèrement supérieures à celles des témoins, la distribution des données demeuraient dans l intervalle de confiance défini autour de la valeur moyenne des sujets sains. Seul le pourcentage de supernormalité était significativement différent (130.0 ± 8.7 % versus ± 27.0 %, p=0.0161). A Période Réfractaire Absolue B Période Réfractaire Relative 4 12 Durée PRA (ms) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Témoins Np Diabétique Durée PRR (ms) Témoins Np Diabétique C Pourcentage de réfractorité D Pourcentage de supernormalité 120,00% 250,00% 100,00% 80,00% 200,00% 60,00% 150,00% 40,00% 100,00% 20,00% 50,00% 0,00% Témoins Np Diabétique 0,00% Témoins Np Diabétique Figure 33. Distribution des données du cycle d excitabilité neuromusculaire pour les 16 sujets contrôles et les 16 patients souffrant de neuropathie diabétique. Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne à ± 2 écart-types. 115

116 Etude 4, Evaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire dans la dystrophie myotonique de Steinert Les valeurs d excitabilité neuromusculaire obtenues chez des patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert ont été comparées à un groupe de 16 sujets contrôles, issus de notre série de 32 témoins, sélectionnés pour composer un groupe d âge environ identique à celui des patients DM1. Ce groupe était constitué de cinq femmes et 11 hommes, âgés de 32 à 64 ans (45.9 ± 10.4 ans). Six patients présentant des syndromes myotoniques d étiologies variées ont également participé à cette étude. Le groupe était constitué de trois femmes et trois hommes, âgés de 35 à 61 ans (47.2 ± 10.0 ans). Ce groupe hétérogène rassemblait deux dystrophies myotoniques de type 2, trois cannalopathies sodium et une myopathie myofibrillaire. 1. Propriétés d excitabilité neuromusculaire des patients Un test de Mann-Whitney a confirmé que les deux groupes étudiés présentaient des âges similaires (p=0.22). Du plus, le calcul de corrélation en appliquant un test de Spearman a confirmé que l âge des patients et sujets n avait aucune incidence sur les propriétés d excitabilité (r=-0.06, -0.19, 0.15, 0.07, p=0.74, 0.27, 0.37, 0.68; valeurs de r et p respectivement indiquées pour les durées de périodes réfractaires absolue et relative, les pourcentages de réfractorité et supernormalité). Le groupe de patients DM1 présentait une augmentation considérable de la durée de période réfractaire absolue (2.43 ± 0.71 ms versus 1.66 ± 0.36 ms, test de Mann-Whitney, p=0.0006), accompagné d une augmentation à la fois de la durée de la période réfractaire relative (5.45 ± 116

117 2.35 ms versus 3.26 ± 0.60 ms, p=0.0003) et du pourcentage de réfractorité mesuré à 2.6 ms (75 ± 24 % versus 40 ± 22 %, p=0.0004). De plus, une réduction marquée du pourcentage de supernormalité à 7 ms a été constatée (115 ± 28 % versus 154 ± 27 %, p=0.001). Les données individuelles des patients sont répertoriées dans le tableau 12. Patients Pathologie PRA (ms) PRR (ms) %Réfractorité %Supernormalité 1 DM % % 2 DM % % 3 DM % % 4 DM ND % 75.00% 5 DM % % 6 DM % % 7 DM % % 8 DM % % 9 DM % % 10 DM % 56.00% 11 DM % 97.00% 12 DM % % 13 DM % % 14 DM % 98.00% Moy ± ET 2.43 ± ± ± ± DM1 Asmpt % % 16 DM1 Asmpt % % 17 DM % % 18 DM % % 19 Cannalopathie % ND 20 Cannalopathie ND ND 1.00% % 21 Cannalopathie % % 22 M. Myofibril % % Tableau 12. Récapitulatif des données de périodes réfractaires, pourcentage de réfractorité et de supernormalité estimés chez les patients DM, les patients asymptomatiques (Asmpt), les deux patients souffrant d une dystrophie myotonique de type 2 (DM2), les trois patients atteints de cannalopathie sodium (cannalopathie) et le patient souffrant de myopathie myofibrillaire (M. Myofibril.). Les valeurs moyennes ± écart-types sont calculées pour le groupe DM1. Pour compléter cette analyse des paramètres classiquement explorés, nous avons comparé les courbes de récupération de l excitabilité des deux groupes. Le test de Wilcoxon a révélé des différences significatives d amplitude pour chaque intervalle inter-stimuli entre 2.2 et 8 ms (p<0.01) (Figure 34). 117

118 A 2.0 Cycle d excitabilité neuromusculaire AMplitude normalisée ARP ARP IIS (ms) PRR Figure 34 A. Evolution de l amplitude de la réponse à la stimulation test conditionnée par une stimulation supra-maximale en fonction de l intervalle inter-stimuli (IIS). Illustration chez deux sujets représentatifs de leur groupe d appartenance, du cycle d excitabilité: un témoins (courbe supérieure, traits pointillés) et un patient Steinert (courbe inférieure, traits continus). Les durées de PRA et PRR déterminées sur la courbe sont indiquées pour chacun des deux sujets. PRR B 2.0 Amplitude normalisée % Refractorité % Supernormalité IIS (ms) Figure 34 B. Données moyennes (et écart-type) recueillies chez les 16 témoins et les 16 patients Steinert. Au total, parmi les patients DM1 recrutés, en comparant leurs valeurs à l intervalle de confiance défini à plus ou moins deux écart-types autour de la moyenne du groupe contrôle, 63 % présentaient un allongement de la durée de PRA, 68 % pour la PRR. De plus, le pourcentage de réfractorité était augmenté dans 38 % des cas. Enfin une réduction du pourcentage de supernormalité survenait chez 25 % des patients (Figure 35). En revanche, l importante hétérogénéité des patients présentant des syndromes d étiologies diverses ne nous a pas permis de mener de tests statistiques. Aussi, les valeurs des patients ont simplement été comparées aux données normatives et positionnées par rapport à l intervalle de confiance défini à plus ou moins deux écart-types autour de la moyenne (Figure 35). La plupart 118

119 des valeurs d excitabilité de ces patients étaient dans les limites de la normale, cependant, nous avons pu constater une augmentation de la durée de PRR chez un témoins (4.7 ms) et chez un patient DM2 (4.5 ms) pour une limite supérieure égale à 4.46 ms. De plus, le pourcentage de réfractorité à 2.6ms se trouvait également légèrement augmenté chez un patient DM2 (93 % pour une limite supérieure à 84 %). A Période Réfractaire Absolue B Période Réfractaire Relative ARP duration (ms) Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies RRP duration (ms) Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies C Pourcentage de réfractorité D Pourcentage de supernormalité % % % % 80.00% 60.00% 40.00% % % 20.00% 0.00% Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies 50.00% 0.00% Témoins DM1 DM1Asy DM2 Cannalopathies Figure 35. Distribution des données du cycle d excitabilité neuromusculaire pour les 16 sujets contrôles, les patients DM1 cliniquement symptomatiques et asymptomatiques, les patients souffrant de myotonie, due à une dystrophie myotonique de type 2 ou à d autres étiologies (cannalopathie sodique ou myopathie myofibrillaire). Les lignes horizontales pointillées représentent les limites supérieures et inférieures de la distribution des valeurs normales. Elles ont été définies autour de la moyenne ± 2 écart-types. Les anomalies d excitabilité neuromusculaire retrouvées chez les patients DM1 étant considérables, nous avons poursuivi les investigations, en évaluant le niveau de corrélation entre les altérations électrophysiologiques et la sévérité des atteintes génotypiques et cliniques. 119

120 2. Corrélations entre les propriétés d excitabilité et les caractéristiques génotypiques ou cliniques 2.1. Sévérité de l atteinte génotypique Le test de Spearman appliqué sur l ensemble de la population DM1 n a pas permis de mettre en évidence de corrélation entre la sévérité génotypique (nombre de répétitions de triplets CTG) et les altérations des propriétés électrophysiologiques. En revanche, en excluant les patients les plus sévèrement atteints du point de vue génotypique; soit présentant un nombre de répétitions CTG supérieur à 1000 (Logigian et al., 2005), les durées de périodes réfractaires et le pourcentage de réfractorité s avérèrent positivement corrélés aux données électrophysiologiques: PRA: r=0.80, p=0.005; PRR: r=0.70, p=0.03 et pourcentage de réfractorité: r=0.87, p= Par contre, l absence de corrélation persistait entre le pourcentage de supernormalité et le nombre de répétitions de triplets (r=-0.51, p=0.11) (Figure 36). A Période Réfractaire Absolue B Période Réfractaire Relative Durée PRA (ms) y = x R = 0.80 p=0.005 Durée PRR (ms) y = x R = 0.70 p=0.03 (CTG)n (CTG)n C Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms D Pourcentage de Supernormalité % 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% (CTG)n y = x R = 0.87 p= % 180% 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% (CTG)n Figure 36. Corrélations entre les paramètres du cycle d excitabilité neuromusculaire (durées de périodes réfractaires absolue et relative), pourcentages de réfractorité et de supernormalité et le nombre de répétitions de triplets CTG. Seuls les patients présentant une expansion de triplets inférieure à 1000 répétitions sont représentés ici. 120

121 Ces éléments tendraient à suggérer que l altération des propriétés d excitabilité neuromusculaire chez les patients DM1 a, au moins en partie, une base génétique Sévérité de la myotonie Les corrélations étaient identiques que l on explore la totalité du groupe de patients DM1 ou les seuls patients présentant un nombre de triplets inférieur à Seuls la durée de la PRA (r=0.51, p=0.045) et le pourcentage de réfractorité (r=0.75, p=0.0008) corrélaient avec la sévérité de la myotonie (Figure 37). A Période Réfractaire Absolue Durée PRA (ms) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 y = 0,4512x + 1,8018 R = 0,51 p=0, Sévérité de la Myotonie B Durée PRR (ms) Période Réfractaire Relative Sévérité d la Myotonie B C Pourcentage de Réfractorité à 2.6 ms 120% 100% 80% 60% y = 0,1566x + 0, % R = 0,75 p=0, % 0% % Sévérité de la Myotonie D % Pourcentage de Supernormalité à 7 ms Sévérité de la Myotonie Figure 37. Corrélations entre les propriétés d excitabilité neuromusculaire (PRA, PRR, pourcentages de réfractorité et de supernormalité) et la sévérité de la myotonie (gradée de 0: absence de myotonie, à 3: myotonie crampoïde invalidante) chez les patients DM1. 121

122 2.3. Autres corrélations L existence d une corrélation entre le nombre de répétitions de triplets CTG et la sévérité de la myotonie a pu être mise en évidence, qu il s agisse du groupe complet de patients DM1 (r=0.57, p=0.032) ou des seuls patients présentant moins de 1000 répétitions de triplets (r=0.67, p=0.028). En revanche, la force de contraction isométrique maximale du muscle abducteur du V ème doigt ne corrélait avec aucun des paramètres, qu il soit génotypique ((CTG)n), clinique (sévérité de la myotonie) ou électrophysiologique (altération des propriétés d excitabilité neuromusculaire) (valeurs de probabilité variant de 0.10 à 0.98). 122

123 Synthèse Les trois populations étudiées présentaient des anomalies plus ou moins marquées de l excitabilité neuromusculaire. Les trois groupes montraient un allongement de la PRA accompagné d une réduction du pourcentage de supernormalité. Une augmentation de la durée de la PRR était aussi obtenue chez les patients diabétiques et Steinert, alors qu une légère tendance non significative se dégageait chez les patients atteints de SEP (p=0.0790). Enfin, seuls les patients Steinert présentaient une majoration importante du pourcentage de réfractorité à 2.6 ms, alors que des tendances à l augmentation étaient enregistrées chez les patients atteints de SEP et les neuropathies diabétiques (p= et p=0.0648, respectivement). En comparant les modifications obtenues, il apparaissait que la PRR était franchement plus altérée chez les patients Steinert (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0051), que chez les patients SEP (Tests post-hoc de Dunn, p<0.01) ou les neuropathies diabétiques (p<0.05). Bien que les pourcentages de réfractorité ne s avéraient pas statistiquement différents entre les trois groupes (Test de Kruskal-Wallis, p=0.1163), les patients SEP et les neuropathies diabétiques présentaient, en moyenne, des pourcentages de réfractorité similaires, alors que les patients Steinert avaient une réfractorité plus importante. L absence de différence significative pourrait être expliquée par les importants écart-types. Enfin, la PRA et la supernormalité étaient altérées dans des proportions identiques dans les trois groupes (p= et p=0.5024, respectivement). En conclusion, les patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert présentaient une atteinte franchement marquée de l excitabilité neuromusculaire, tandis que les deux autres populations avaient des résultats plus subtiles et nuancés. Ces éléments seront rediscutés ultérieurement (Chapitre IV, I, 3, p190). 123

124 Etude 5, Evaluation multicentrique des paramètres de la courbe stimulus / réponse chez le sujet sain L objectif de ce protocole était d évaluer certaines propriétés d excitabilité neuromusculaire par stimulation des nerfs médian et cubital chez dix sujets témoins dans quatre services d explorations fonctionnelles, et de procéder à un second test avec des équipements identiques, les mêmes expérimentateurs et les mêmes populations de manière à apprécier la répétabilité des méthodes employées. 1. Influence du centre d investigation Les caractéristiques démographiques des groupes de sujets étaient très homogènes, puisqu aucune différence significative n a pu être mise en évidence entre les âges et sexes des quatre groupes explorés (Test de Kruskal-Wallis, p= et test de Khi-2, p=0.4753, respectivement). En revanche, la température et la résistance cutanées étaient significativement dépendantes du centre d évaluation (Test de Kruskal-Wallis, température cutanée: p< et p= pour les sites cubital et médian, respectivement et résitance cutanée: p< pour les sites cubital et médian). Les données modélisées, les différents ratios et les estimations des pentes des courbes sont présentés dans le tableau 13. Outre chaque paramètre analysé individuellement, nous avons comparé l évolution des courbes modélisées entre les différents centres. Parallèlement, les courbes normalisées par i 50 sont illustrées Figures 38 et 39. D une manière générale, les seuils d intensité définis pour les deux nerfs moteurs (i.e., cubital et médian) ne diffèraient pas significativement au sein d un centre d exploration: Créteil (Test de Wilcoxon, p=0.06), Lausanne (p=0.25) et Marseille (p=0.082). Cependant, nous avons observé, 124

125 dans un seul centre d investigation (Liège), des seuils d excitabilité significativement différents pour les deux nerfs moteurs (p<0.0001). Ces résultats reflètaient une réduction globale des intensités seuils pour le nerf médian, par rapport au cubital. Par ailleurs, en comparant les courbes stimulus / réponse dans les quatre centres, il apparaissait que le centre d investigation avait un effet considérable sur la plupart des indices de la courbe stimulus / réponse (Test de Kruskal-Wallis, p<0.005). Au total, parmi les 40 paramètres explorés, seulement neuf n étaient pas significativement différents entre les centres. Quel que soit le nerf exploré, lorsque la stimulation appliquée était extrêmement brève (0.05 ms), tous les paramètres étaient différents. Par contre, pour une durée de choc de 0.5 ms, les valeurs de i 10, i 50, i 90, [ i90 i50] i 50 i pour le nerf cubital, ainsi que i 10 50, [ i ] 50 i10 i 10 et les estimateurs de pente normalisée ou non pour le nerf médian, ne diffèraient pas significativement entre les centres (p>0.005). Puis, suite aux différences entre les seuils d excitabilité des deux troncs nerveux, la même analyse a ensuite été menée exception faite des données de Liège. Des résultats comparables ont été obtenus pour le nerf cubital. En revanche, dans le cas du nerf médian, l exclusion des données de ce centre a permis de déceler d autres paramètres non significativement différents entre Créteil, Lausanne et Marseille: les indices i 10, i 50, i 90 pour une durée de choc de 0.5 ms. Par ailleurs, trois indices supplémentaires: i i 90 50, [ i90 i10] i 10, et [ i90 i50] i 50 i i et ne s avérèrent pas significativement différents entre les trois centres restant, et ce quelle que soit la durée de choc appliquée. 125

126 A. Cubital 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I 10 (***) ± ± ± ± 5.40 I 50 (***) ± ± ± ± 5.41 I 90 (***) ± ± ± ±5.40 I 10 / I 50 (***) 0.87 ± ± ± ±0.06 I 90 / I 50 (***) 1.11 ± ± ± ± 0.07 [I 90 - I 10 ] / I 10 (***) 0.28 ± ± ± ±0.16 [I 90 - I 50 ] / I 50 (***) 0.11 ± ± ± ± 0.07 [I 50 - I 10 ] / I 10 (***) 0.16 ± ± ± ± 0.08 Estimation pente (***) 0.10 ± ± ± ±0.28 Estimation pente normalisée (***) 4.88 ± ± ± ±5.81 B. Cubital 0.5 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I 10 (ns) 6.97 ± ± ± ± 1.83 I 50 (ns) 8.56 ± ± ± ±1.93 I 90 (ns) ± ± ± ± 1.97 I 10 / I 50 (**) 0.82 ± ± ± ±0.04 I 90 / I 50 (ns) 1.23 ± ± ± ±0.08 [I 90 I 10 ] / I 10 (**) 0.51 ± ± ± ± 0.15 [I 90 - I 50 ] / I 50 (ns) 0.23 ± ± ± ± 0.08 [I 50 - I 10 ] / I 10 (**) 0.23 ± ± ± ±0.05 Estimation pente (***) 0.31 ± ± ± ± 0.14 Estimation pente normalisée (**) 2.43 ± ± ± ±1.19 C. Médian 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I 10 (***) ± ± ± ± 4.65 I 50 (***) ± ± ± ± 4.85 I 90 (***) ± ± ± ±4.88 I 10 / I 50 (*) 0.89 ± ± ± ±0.030 I 90 / I 50 (*) 1.11 ± ± ± ± 0.04 [I 90 - I 10 ] / I 10 (*) 0.26 ± ± ± ±0.07 [I 90 - I 50 ] / I 50 (*) 0.11 ± ± ± ±0.04 [I 50 - I 10 ] / I 10 (*) 0.13 ± ± ± ±0.04 Estimation pente (***) 0.12 ± ± ± ± 0.17 Estimation pente normalisée (*) 5.00 ± ± ± ±4.17 D. Médian 0.5 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I 10 (***) 5.44 ± ± ± ±1.75 I 50 (***) 6.34 ± ± ± ±2.00 I 90 (***) 7.22 ± ± ± ± 2.21 I 10 / I 50 (ns) 0.86 ± ± ± ± 0.05 I 90 / I 50 (*) 1.14 ± ± ± ± 0.07 [I 90 - I 10 ] / I 10 (*) 0.32 ± ± ± ±0.13 [I 90 - I 50 ] / I 50 (*) 0.14 ± ± ± ±0.07 [I 50 - I 10 ] / I 10 (ns) 0.16 ± ± ± ± 0.06 Estimation pente (ns) 0.56 ± ± ± ±0.19 Estimation pente normalisée (ns) 3.30 ± ± ± ±1.06 Tableau 13. Valeurs moyennes ± ET des intensités seuils, des divers ratios et des estimations de la pente de la courbe stimulus / réponse enregistrées dans les quatre centres d investigation. Mesures effectuées par stimulation des nerfs cubital et médian à deux durées de choc différentes (0.05 et 0.5 ms). Les valeurs de significativité du test de Kruskal-Wallis sont présentées entre parenthèses, une fois le facteur correctif de Bonferroni appliqué. Soit ns: p > 0.005; *:p < 0.005; **:p < 0.001; ***: p <

127 A Cubital Durée de choc: 0.05 ms C Médian Durée de choc: 0.05 ms % aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité (ma) % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité (ma) B Cubital Durée de choc: 0.50 ms D Médian Durée de choc: 0.50 ms % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité (ma) % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité (ma) Figure 38. Courbes stimulus / réponse modélisées pour chacun des quatre centres d investigation. A: nerf cubital durée de choc 0.05 ms; B: nerf cubital durée de choc 0.5 ms; C: nerf médian durée de choc 0.05 ms; D: nerf médian durée de choc 0.5 ms. A Cubital Durée de choc: 0.05 ms C Médian Durée de choc: 0.05 ms % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité normalisée % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité normalisée B Cubital Durée de choc: 0.50 ms D Médian Durée de choc: 0.50 ms % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité normalisée % Aire PAC Mondor Lausanne Liège Marseille Intensité normalisée Figure 39. Courbes stimulus / réponse normalisées par i 50 pour chacun des quatre centres d investigation. A: nerf cubital durée de choc 0.05 ms; B: nerf cubital durée de choc 0.5 ms; C: nerf médian durée de choc 0.05 ms; D: nerf médian durée de choc 0.5 ms. 127

128 Deux hypothèses pouvaient être avancées en l absence de différence significative. Soit les données présentaient une très grande variabilité, les distributions étaient alors très étendues et on constatait un important «overlapping» entre celles-ci. Soit au contraire, les données pouvaient être caractérisées par une grande constance. Leur distribution était alors regroupée et l écart-type était faible. Pour apprécier la stabilité des paramètres, nous avons calculé le coefficient de variation pour l ensemble des paramètres, produit du rapport entre l écart-type et la moyenne. Si l écart-type était au moins égal à 15 % de la moyenne (valeur arbitrairement fixée), alors on estimait que l absence de différence inter-centres était due à une importante variabilité intracentre. Par contre, si le ratio était inférieur à 15 %, les données intra-centre étaient caractérisées par une très grande constance (tableau 14). Il apparaissait clairement que les deux ratios i i et i i présentaient les plus faibles coefficients de variation (valeurs comprises entre 1 et 24 %). Alors que les intensités seuils ou les estimateurs de pente (dont les coefficients de variation étaient respectivement compris entre 16 et 62 % dans le premier cas et 15 et 73 % dans le second) étaient beaucoup plus variables. Enfin les indices SRC, quelle que soit la modalité de calcul, étaient également très variables (coefficients de variation oscillant entre 15 et 113 %). 128

129 A. Cubital 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I I I I 10 / I I 90 / I [I 90 - I 10 ] / I [I 90 - I 50 ] / I [I 50 - I 10 ] / I Estimation pente Estimation pente normalisée B. Cubital 0.5 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I I I I 10 / I I 90 / I [I 90 - I 10 ] / I [I 90 - I 50 ] / I [I 50 - I 10 ] / I Estimation pente Estimation pente normalisée C. Médian 0.05 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I I I I 10 / I I 90 / I [I 90 I 10 ] / I [I 90 I 50 ] / I [I 50 I 10 ] / I Estimation pente Estimation pente normalisée D. Médian 0.5 ms Créteil Lausanne Liège Marseille I I I I 10 / I I 90 / I [I 90 - I 10 ] / I [I 90 - I 50 ] / I [I 50 - I 10 ] / I Estimation pente Estimation pente normalisée Tableau 14. Coefficients de variation pour chaque intensité seuil, ratio et estimateur de pente mesurés par la courbe stimulus / réponse. Stimulation des nerfs cubital et médian à deux durées de choc dans les quatre centres d investigation. Si l écart-type est au moins égal à 0.15 de la moyenne, alors on estime que l absence de différence inter-centres est due à une importante variabilité intra-centre. Par contre, si le ratio est inférieur à 0.15, les données intra-centre sont caractérisées par une très grande constance. Huit paramètres (en rouge) sont caractérisés par une très faible variabilité intra-centre. 129

130 2. Répétabilité intra-centre Les coefficients de répétabilité calculés au cours de la procédure de test-retest menée dans les trois centres d investigation sont présentés dans le tableau 15. Quel que soit le paramètre considéré, les coefficients de répétabilité moyens ne diffèraient pas significativement (valeurs de probabilité comprises entre et ). Cependant, il était intéressant de constater que les ratios i i et i i étaient à nouveau les deux paramètres les plus reproductibles puisque leurs coefficients de répétabilité oscillaient entre 2.09 et 8.26 % selon le nerf et la durée de choc considérés. Alors que, pour les intensités seuils, les estimateurs de pentes et les indices SRC, les coefficients de répétabilité étaient respectivement compris entre et %, et % et enfin et %. En conclusion, cette étude méthodologique a mis en évidence une importante variabilité inter-centres et une très bonne répétabilité intra-centre et a permis d identifier certains indices particulièrement pertinents. 130

131 A. Ulnar 0.05 ms Créteil Lausanne Liège I 10 (ns) ± ± ± I 50 (ns) ± ± ± I 90 (ns) ± ± ± I 10 / I 50 (ns) 3.95 ± ± ± 6.57 I 90 / I 50 (ns) 4.43 ± ± ± 4.99 [I 90 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± [I 90 - I 50 ] / I 50 (ns) ± ± ± [I 50 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± Estimation pente (ns) ± ± ± Estimation pente normalisée(ns) ± ± ± B. Cubital 0.5 ms Créteil Lausanne Liège I 10 (ns) ± ± ± I 50 (ns) ± ± ± I 90 (ns) ± ± ± I 10 / I 50 (ns) 3.51 ± ± ± 4.91 I 90 / I 50 (ns) 5.35 ± ± ± 3.60 [I 90 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± [I 90 - I 50 ] / I 50 (ns) ± ± ± [I 50 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± Estimation pente (ns) ± ± ± Estimation pente normalisée(ns) ± ± ± C. Médian 0.05 ms Créteil Lausanne Liège I 10 (ns) ± ± ± I 50 (ns) ± ± ± I 90 (ns) ± ± ± I 10 / I 50 (ns) 4.49 ± ± ± I 90 / I 50 (ns) 2.09 ± ± ± 1.61 [I 90 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ±27.76 [I 90 - I 50 ] / I 50 (ns) ± ± ± [I 50 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± Estimation pente (ns) ± ± ± Estimation pente normalisée(ns) ± ± ±17.78 D. Médian 0.5 ms Créteil Lausanne Liège I 10 (ns) ± ± ± I 50 (ns) ± ± ± I 90 (ns) ± ± ± I 10 / I 50 (ns) 5.73 ± ± ± 7.85 I 90 / I 50 (ns) 5.03 ± ± ± 2.03 [I 90 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± [I 90 - I 50 ] / I 50 (ns) ± ± ± [I 50 - I 10 ] / I 10 (ns) ± ± ± Estimation pente (ns) ± ± ± Estimation pente normalisée(ns) ± ± ± Tableau 15. Coefficients de répétabilité moyens ± ET des intensités seuil, des trois ratios et des estimations de la pente calculées dans les trois centres d investigation ayant testé la répétabilité des données de la courbe stimulus / réponse pour les nerfs moteurs cubital et médian, stimulés avec deux durées de choc. Le degré de significativité du test de Kruskal-Wallis est indiqué entre parenthèses. ns: p > Les intensité i 10 et i 90 normalisées (en rouge) présentent aussi le plus petit coefficient de répétabilité. 131

132 Etude 6, Evaluation multimodale de l excitabilité neuromusculaire L objectif de cette étude menée chez les patients était de colliger un nombre important de d enregistrements, afin de pouvoir établir «une base de données» référençant les anomalies d excitabilité neuromusculaire propres à une entité pathologique. Aussi, dans le cas présent, nous ne nous sommes pas attachés à détailler les caractéristiques cliniques d une pathologie, ni même à chercher l existence de corrélations entre les anomalies cliniques et électrophysiologiques. Les patients ayant bénéficié de cette évaluation souffraient principalement de neuropathies périphériques clairement diagnostiquées et étiquetées tant au niveau clinique qu électrophysiologique puisqu ils avaient auparavant bénéficié d un électroneuromyogramme standard explorant les paramètres de conduction et de détection. Le protocole d évaluation a été élaboré à partir des données de la littérature et était constitué d un ensemble de tests destiné à mener une étude assez large des propriétés d excitabilité neuromusculaire. En effet nous avons, lors de l introduction, souligné l intérêt d une utilisation conjointe de ces techniques «en batterie» afin de permettre une compréhension globale de la dynamique de fonctionnement des canaux ioniques et du potentiel membranaire dans diverses conditions pathologiques mais également d apprécier les modifications consécutives à l administration d un agent thérapeutique donné. Les modalités de stimulation étaient très variées: paradigme de simple et double stimulations, intensités supra- ou sous-maximales. L examen portait sur un nerf moteur de l avant bras: le nerf cubital avec un recueil appliqué sur le muscle abducteur du V ème doigt. Les six populations de patients présentaient des moyennes d âge assez homogènes, par contre, les sujets témoins étaient plus jeunes (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0011). L analyse post-hoc de Dunn a montré que plus précisément les témoins étaient en moyenne plus jeunes que le groupe de patients AntiMAG (p<0.001), diabétiques (p<0.01) et MMN (p<0.05). En revanche, la répartition hommes / femmes n était pas significativement différente entre les sept groupes (Test de Khi-2, p=0.2288). 132

133 1. Cycle d excitabilité neuromusculaire 1.1. Double collision En comparant les distributions de PRAmin des six groupes de patients aux valeurs normales, il s est avéré que certains groupent tendaient à être significativement différents des valeurs des contrôles sains, sans que ces résultats ne soient statistiquement significatifs (Test de Kruskal- Wallis, p=0.0517). Cependant, il apparaissait clairement que les patients AntiMAG présentaient des durées de PRAmin plus longues (1.35 ± 0.29 ms) que les autres groupes. Par contre, les durées de PRAmax ne diffèraient pas selon les sept groupes (p=0.4322) Double choc sous-maximal Les durées de PRRmax ne semblaient pas être significativement différentes entre les sept groupes étudiés (p=0.3014). En revanche, les pourcentages de réfractorité et de supernormalité variaient en fonction du groupe (p= et p=0.0187, respectivement). Les tests post-hoc de Dunn ont révélé que les PRNC présentaient une réduction du pourcentage de réfractorité (55 ± 18 %, p<0.001). Il en était de même pour les AntiMAG (57 ± 20%, p<0.05) et les MMN (61 ± 17%, p<0.05), alors que le pourcentage de réfractorité moyen des sujets témoins avoisinait 82 ± 25%. Par contre, l analyse post-hoc n a pas été contributive pour déceler les groupes de patients présentant une supernormalité altérée. Il semblerait cependant que les patients souffrant de MMN ou de neuropathie AntiMAG aient les pourcentages de supernormalité les plus faibles (115 ± 35 % et 116 ± 28 %, respectivement versus 142 ± 25 % pour les sujets témoins). 2. Courbe stimulus / réponse Les seuils d intensité nécessaires à l obtention de PAC d amplitudes données ont été recherchés pour deux durées de choc différentes: 0.2 et 1 ms. Puis l indice d excitabilité obtenu à partir de la courbe stimulus / réponse (indice SRC) a été calculé pour chaque durée de choc. Les indices SRC de chaque groupe, estimés pour une durée de stimulation donnée, ont ensuite été comparés par un test de Kruskall-Wallis. Une majoration des valeurs des indices SRC à 0.2 ms et 1.0 ms a été mise 133

134 en évidence chez certains groupes de patients (p= et p=0.0021, respectivement). L analyse post-hoc a révélé une augmentation de l indice SRC à 0.2 ms chez les patients PRNC par rapport aux témoins (0.79 ± 0.26 versus 0.50 ± 0.14, p<0.05). Des résultats similaires ont été obtenus pour l indice SRC à 1.0 ms, avec une augmentation dans les cas de PRNC (0.95 ± 0.41, p<0.05) et de neuropathie AntiMAG (1.25 ± 0.80, p<0.01) par rapport aux témoins (0.56 ± 0.11). 3. Courbe intensité / durée Les résultats variaient selon le paramètre étudié. Tandis que les valeurs de rhéobase ne diffèraient pas significativement entre les sept groupes (Test de Kruskal-Wallis, p=0.1489), les données de chronaxie dépendaient du groupe étudié (p=0.0009). Les patients présentant une PRNC ou une neuropathie AntiMAG montraient une réduction des valeurs de chronaxie par rapport aux témoins (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05 et p<0.001, respectivement). Les propriétés d excitabilité neuromusculaire de chacun des groupes de patients ainsi que des témoins sont résumées dans le tableau 16. Moyenne ± ET Témoins AntiMAG PRNC SGB MMN NpDiab SLA PRAmin (ms) 0.99 ± ± 0.29 (*) 1.22 ± ± ± ± ± 0.35 PRAmax (ms) 2.05 ± ± ± ± ± ± ± 0.67 PRRmax (ms) 3.47 ± ± ± ± ± ± ± 0.92 %Réfractorité 82 ± ± 20* 55 ± 19*** 71 ± ± 17* 70 ± ± 30 %Supernormalité 142 ± ± ± ± ± ± ± 20 Indice SRC 0.2 ms 0.50 ± ± ± 0.26* 0.57 ± ± ± ± 0.18 Indice SRC 1.0 ms 0.56 ± ± 0.80** 0.95 ± 0.41* 0.70 ± ± ± ± 0.50 Chronaxie (ms) 0.43 ± ± 0.11*** 0.27 ± 0.15* 0.27 ± ± ± ± 0.09 Rhéobase (ma) 5.94 ± ± ± ± ± ± ± 3.95 Tableau 16. Valeurs moyennes ± ET des divers paramètres d excitabilité neuromusculaire estimés chez les sujets contrôles sains ainsi que chez les six groupes de patients. Résultats des analyses post-hoc de Dunn. Les différences significatives rapport aux valeurs normales (colonne de gauche) figurent en gras. *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p< En résumé, seulement trois pathologies, les neuropathies AntiMAG, les PRNC et dans une moindre mesure les MMN présentaient des anomalies des propriétés d excitabilité par rapport aux valeurs normales. Les indices d excitabilité spécifiquement altérés et l importance des anomalies étaient fonction de la pathologie. Une importante variabilité inter-individuelle a été constatée dans les populations de patients. 134

135 Etude 7, Effets d un traitement par immunoglobulines intraveineuses sur l excitabilité neuromusculaire dans les neuropathies périphériques démyélinisantes Vingt-six patients ont bénéficié de cette évaluation. Ils étaient répartis en trois populations distinctes selon leurs entités cliniques. Au total, 11 MMN, 11 PRNC et quatre patients traités par IgIV mais ne présentant pas d atteinte clinique ou électrique des nerfs moteurs périphériques (patients contrôles, CT) ont été évalués. Le groupe de patients contrôles rassemblait une dermatomyosite, un syndrome de Lambert-Eaton et deux neuronopathies sensitives. La séance de tests était rigoureusement identique juste avant la première et immédiatement après la dernière perfusion. Des paradigmes de stimulation simple (à différentes intensités et durées) et de double stimulation (double collision et double choc sous-maximal) ont été appliqués. 1. Cycle d excitabilité neuromusculaire, techniques de double collision et de double choc sous-maximal 1.1. Double collision Une réduction significative de la durée de PRAmin a été observée chez les patients MMN (-4.64 ± 6.25 %, test de Wilcoxon, p=0.03), sans modification de la durée de la PRAmax (p=0.46). En revanche, après la cure d IgIV, une absence totale de modification de ces deux paramètres d excitabilité était à noter chez les deux autres groupes de patients (p=0.38 et p=0.41 pour les PRNC et p=0.12 aussi bien pour les valeurs de PRAmin que PRAmax pour les patients contrôles, respectivement) (Figure 40). 135

136 A Période Réfractaire Absolue Minimale 1.3 p=0.03 p=0.38 p=0.38 p=0.12 Durée PRA (ms) 1.2 Durée PRA (ms) MMN PRNC CT B Période Réfractaire Absolue Maximale p= Durée PRA max (ms) 2.7 Durée PRA max (ms) p=0.41 MMN PRNC CT p=0.43 p=0.12 Figure 40. Valeurs moyennes ± erreur standard de PRAmin (A) et max (B) avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN PRNC CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les MMN présentaient une diminution de la durée de la période réfractaire absolue minimale Double choc sous-maximal Une augmentation de la durée de la PRRmax (14.15 ± %, p=0.04) associée à une majoration du pourcentage de réfractorité à 2 ms (14.85 ± %, p=0.04) ont été observés chez les patients MMN. Par contre, ces mêmes paramètres restaient inchangés pour les deux autres groupes de patients (p=0.56 et p=0.70, pour les PRNC et p=0.87 et p=0.37, pour les patients contrôles). Enfin, le pourcentage de supernormalité à 7 ms estimé après les IgIV était identique à celui estimé au préalable, et ce quelle que soit la pathologie explorée (valeurs de probabilité comprises entre 0.12 et 0.90). Toutes ces données sont présentées Figure

137 A Période Réfractaire Relative B Pourcentage de Réfractorité 4.5 p=0.04 p=0.56 p= % p=0.04 p=0.70 p=0.37 ms % 80% 60% % 2.0 MMN PRNC CT 20% MNN PRNC CT C % 180% 160% 140% 120% 100% 80% 60% Pourcentage de Supernormalité p=0.90 p=0.31 p=0.12 MMN PRNC CT Figure 41. Valeurs moyennes ± erreur standard de PRRmax (A) et des pourcentages de réfractorité (B) et de supernormalité (C) avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN PRNC CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les MMN présentaient une augmentation conjointe de la durée de la PRRmax et du pourcentage de réfractorité. 137

138 2. Courbe stimulus / réponse Les seuils d intensité nécessaire à l obtention de PAC d amplitudes données ont été recherchés pour deux durées de choc différentes: 0.2 et 1 ms. L indice SRC a été calculé pour chaque durée de choc. Les résultats présentés ici concernent un indice SRC moyen déterminé à partir de la moyenne des indices SRC calculés pour les deux durées de choc. Le traitement par IgIV n a induit aucune modification de cet indice d excitabilité, et ce, quelle que soit la pathologie explorée (valeurs de probabilité comprises entre 0.12 et 0.64) (Figure 42). Indice de SRC Brismar p=0.64 p=0.15 p=0.12 MMN PRNC CT Figure 42. Valeurs moyennes ± erreur standard des indices d excitabilité moyens obtenus à partir de la courbe stimulus / réponse (SRC) estimés avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN PRNC CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Aucun groupe de patients ne présentait une évolution de cet indice d excitabilité après la période de traitement. 138

139 3. Courbe intensité / durée Seuls les patients atteints de MMN présentaient, après le traitement, une réduction de la chronaxie ( ± %, p=0.04) associée à une augmentation de la rhéobase (37.85 ± %, p=0.04). Aucune modification de ces paramètres n a été constatée tant chez les PRNC (p= 0.85 et p=0.68, pour les valeurs de chronaxie et de rhéobase respectivement) que chez les patients contrôles (p=0.37 et p=0.87, respectivement). Ces données sont présentées Figure 43. A Chronaxie p=0.04 p=0.85 p= ms MMN PRNC CT B Rhéobase 16.0 p=0.04 p=0.68 p= ma MMN PRNC CT Figure 43. Valeurs moyennes ± erreur standard de chronaxie (A) et de rhéobase (B) estimées avant (en noir) et après (en blanc) les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN PRNC CT). Les valeurs de significativité sont mentionnées pour chaque test de Wilcoxon au dessus des deux distributions comparées. Seuls les patients MMN présentaient une réduction de la chronaxie associée à une augmentation de la rhéobase après la période de traitement. 139

140 Ces deux paramètres évoluant simultanément, nous avons comparé les modifications avant et après traitement de ces deux indices chez les patients MMN, à partir de la formule suivante: ( post pré) Delta = 100. pré Il est apparu que la réduction de la valeur de chronaxie ( ± %) était significativement corrélée à l augmentation de la valeur de rhéobase (37.85 ± %) conjointement enregistrée (Test de Spearman: r=-0.80, p=0.0047) (Figure 44). Corrélation Chronaxie-Rhéobase 140% Delta Rhéobase 120% 100% 80% 60% 40% 20% y = x R=-0.80 p= % % % % % % 0.00% 20.00% 40.00% -20% -40% Delta Chronaxie -60% Figure 44. Corrélation entre les pourcentages d évolution des valeurs de chronaxie et de rhéobase estimées avant et après les cinq jours de traitement par IgIV chez les 11 patients MMN. (Test de Spearman, r=-0.80, p=0.0047). 140

141 Les valeurs moyennes (± écart-types) de chacun des paramètres évalués avant et après le traitement sont rapportées dans le tableau 17 pour chacun des groupes. Moyenne ± ET MMN PRNC CT PRA min pré IgIV (ms) 1.20 ± ± ± 0.27 PRA min post IgIV (ms) 1.15 ± 0.27* 1.09 ± ± 0.28 PRA max pré IgIV (ms) 2.20 ± ± ± 0.33 PRA max post IgIV (ms) 2.39 ± ± ± 0.15 PRR max pré IgIV (ms) 3.05 ± ± ±1.10 PRR max post IgIV (ms) 3.45 ±0.49* 3.77 ± ±0.99 % Réfractorité pré IgIV 70 ± ± ± 9 % Réfractorité post IgIV 77 ± 22* 72 ± ±5 % Supernormalité pré IgIV 121 ± ± ± 39 % Supernormalité post IgIV 126 ± ± ± 36 Brismar pré IgIV 0.91 ± ± ± 0.15 Brismar post IgIV 0.99 ± ± ± 0.17 Chronaxie pré IgIV (ms) 0.34 ± ± ± 0.16 Chronaxie post IgIV (ms) 0.22 ± 0.15* 0.28 ± ± 0.10 Rhéobase pré IgIV (ma) 8.86 ± ± ± 5.22 Rhéobase post IgIV (ma) ±9.48* ± ± 3.16 Tableau 17. Valeurs moyennes ± écart-types de l ensemble des paramètres d excitabilité évalués avant et après les cinq jours de traitement par IgIV chez les trois groupes de patients (MMN PRNC CT). * indique une différence significative entre les valeurs mesurées avant (pré) et après (post) les IgIV. Rappelons que seuls les patients atteints de MMN présentaient des modifications de certains paramètres d excitabilité à la suite du traitement (p<0.05). En conclusion, les perfusions d IgIV ont entraîné des modifications de l excitabilité neuromusculaire immédiatement à la suite du traitement dans les MMN, mais au contraire aucune évolution n a pu être mise en évidence à ce moment tant chez les patients présentant une PRNC que chez les patients ne présentant pas d atteinte neurologique des nerfs périphériques mais dont l état clinique justifiait l administration d IgIV. 141

142 II. FATIGUE A L EFFORT Il était important de différencier la part physiologique de la fatigue induite par un effort donné des anomalies liées à la pathologie. Trois études distinctes ont été menées, la première chez un groupe de 14 sujets témoins pour établir des valeurs normales. La seconde a été conduite chez des patients souffrant d une pathologie démyélinisante du système nerveux central, dont un des principaux symptômes est une fatigue (quotidienne et / ou à l effort) excessive, la plupart du temps invalidante. Enfin, les dernières investigations ont été menées chez des patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert et se plaignant de fatigue. Deux types d évaluation ont été effectuées: - un ensemble de paramètres destinés à apprécier l impact de la fatigue sur les propriétés contractiles du muscle, l excitabilité nerveuse périphérique, l excitabilité spinale et le système nerveux central ont été évalués avant et après l exercice fatiguant. - les caractéristiques tant mécaniques (force développée) qu électriques (analyses temporelle, spectrale et de propagation) de l exercice fatigant ont été étudiées. L installation d une fatigue à l effort a été appréciée en comparant les mêmes paramètres au cours des deux premières et deux dernières secondes d effort. Le paradigme et les indices explorés étaient rigoureusement identiques sauf pour les patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert, chez qui les enregistrements ont pu être menés en une seule session, puisque les propriétés d excitabilité spinale n étaient pas examinées. Les trois études seront présentées séparément. Elles seront suivies d une synthèse visant à comparer les effets d une contraction maximale isométrique sous-maximale maintenue pendant 45 s obtenus chez les trois populations. Les valeurs initiales ainsi que des pourcentages d évolution Kruskal-Wallis. ( post pré) Delta = 100 des populations seront comparés par un test de pré 142

143 Etude 8, Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité chez le sujet sain Quatorze sujets contrôles ont été recrutés pour participer à ce protocole. Le groupe (Témoins D) était constitué de sept femmes et sept hommes, âgés de 23 à 41 ans (31.8 ± 6.1 ans). 1. Fatigue corticale L intensité I 0 moyenne des sujets témoins était de 68 ± 10 %. Une franche altération de l ensemble des paramètres corticaux a été observée après l exercice. Elle était matérialisée par un effondrement de l amplitude des PEM obtenus dans des situations de stimulation unitaire ou double. Plus précisément, on constatait les altérations suivantes: - Amplitude des PEM à I 0 : ± % (Test de Wilcoxon, p=0.0002). - Amplitude des PEM à I 0+20% : ± % (p=0.0002). - Valeurs brutes d IIC: ± % (p=0.0078). - Valeurs brutes FIC: ± % (p=0.0010). - Pourcentage d inhibition: ± % (p=0.0078). Par contre, le pourcentage de facilitation restait inchangé (p=0.5781). Il en était de même pour les indices Amplitude Amplitude ( I %) ( I 0) et AmplitudeFIC AmplitudeIIC (p= et p=0.5771, respectivement). 2. Fatigue spinale L effort réalisé n a pas induit de modification des paramètres électriques du réflexe H et de la réponse M (recueillis sur le muscle grand palmaire par stimulation du nerf médian au coude). De plus, le rapport H max était inchangé après l effort maintenu (p>0.9999). M max 143

144 3. Fatigue nerveuse périphérique Nous avons constaté une tendance à la diminution du pourcentage réfractorité à 2ms (-6.04 ± %, p=0.0537), sans modification de la supernormalité. De plus, on a noté une tendance à l augmentation des valeurs d intensité nécessaire à l obtention d un PAC à 70 % de Mmax, mais uniquement pour les durées de stimulation les plus longues (p= pour durées de stimulation de 0.5 et 1.0 ms). 4. Fatigue musculaire Les caractéristiques électriques des secousses unitaires enregistrées en mode Laplacien: surface, amplitude pic-à-pic, durée du pic négatif du PAC et vitesse de conduction des fibres musculaires ont été comparées avant l exercice, immédiatement après l effort et pendant la phase de récupération, une fois les autres tests effectués. Seule la durée du pic négatif était influencée par l exercice (Test de Friedman, p=0.0083). Elle était significativement allongée immédiatement après l arrêt de la contraction maintenue (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05), puis on notait une tendance à la diminution, cependant non significative, au décours de la phase de récupération. En recueil monopolaire, nous avons simplement déterminé les intensités nécessaires à l obtention de Mmax et de 70 % de Mmax, ainsi que les amplitudes correspondantes. Il en résultait une augmentation de l intensité nécessaire à l obtention de Mmax (16.05 ± %, test de Wilcoxon, p=0.0342). Cette modification s accompagnait d une tendance à l augmentation de l amplitude de Mmax (p=0.0676) et d une augmentation de l amplitude de 70 % de Mmax (9.28 ± %, p=0.0353). 144

145 5. Contractions maximales volontaires avant et après effort Les résultats sont présentés simultanément pour les deux protocoles Niveau de force Bien que le niveau de force initial soit identique au cours des deux protocoles (p=0.5416), les variations étaient sensiblement différentes selon le protocole. Alors que le niveau de force maximal développé au cours du premier protocole restait inchangé après l effort de fatigue, il tendait à légèrement augmenter à la fin du second protocole (p=0.0580) Activité myoélectrique Les valeurs initiales de RMS avaient tendance à être plus faibles pour un recueil Laplacien par rapport à un recueil monopolaire (p=0.0681), alors que les valeurs initiales de MPF étaient franchement plus importantes en mode Laplacien qu en monopolaire (p=0.0001). L étude de l activité myoélectrique au cours des MVC a montré une réduction de la RMS après l effort (-8.02 ± % et ± %, p= et p=0.0215, pour les protocoles 1 et 2 respectivement). Par ailleurs, une augmentation de la MPF a été observée (9.82 ± % et ± %, p= et p=0.0012, pour les protocoles 1 et 2 respectivement). Enfin, seul le recueil en mode Laplacien (protocole 1) a permis d estimer la vitesse de conduction des fibres musculaires. Aucune modification n a été constatée après l effort. 6. Mesures pendant l effort de fatigue 6.1. Niveau de force Les deux efforts étaient identiques en terme de charge de travail et de durée d exercice. La tâche demandée consistait à maintenir 60 % de la MVC pendant 45 s. Le niveau de force atteint en 145

146 début d effort ne différait pas entre les deux protocoles (p=0.9032). Nous avons comparé le niveau de force exercé au début et à la fin de l effort pour apprécier la stabilité de la contraction. La force est, dans les deux cas, restée parfaitement stable pendant toute la durée de l effort. Par ailleurs, les faibles coefficients de variation de la force confirment la bonne stabilité de l effort accompli (5.46 ± 2.97 % et 6.96 ± 4.62 %, respectivement pour les protocoles 1 et 2) Activité myoélectrique Les résultats diffèraient selon le mode d enregistrement. Le mode de recueil Laplacien a fourni des valeurs de RMS plus faibles et des valeurs de MPF plus élevées que le mode d enregistrement monopolaire (p= et p=0.0001, respectivement). L évolution de la RMS était différente pour les deux protocoles. Tandis que le recueil Laplacien (protocole 1) a révélé une réduction de la RMS ( ± %, p=0.0166), elle restait inchangée pendant l effort au cours du second protocole. En revanche une importante chute de MPF a été enregistrée tant en mode Laplacien ( ± 8.50 %, p=0.0001) qu en monopolaire ( ± 8.75 %, p=0.0001). De plus, une réduction notable de la vitesse de conduction a été observée ( ± %, p=0.0005). Les caractéristiques électrophysiologiques enregistrées au cours de ces protocoles sont rapportés dans le tableau 18 A (comparaison pré- / post-effort) et B (évaluation au cours de l effort). Les illustrations de l évolution des paramètres mécaniques et électriques au cours de l effort, enregistrés en Laplacien et en monopolaire sont rapportées Figures 45 et 46 respectivement. Moyenne ± ET Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P Fatigue Corticale Amp PEM I 0 (µv) ± ± *** (Wilcoxon) Amp PEM I 0+20% (µv) ± ± *** (Wilcoxon) Amp IIC (µv) ± ± ** (Wilcoxon) Amp FIC (µv) ± ± *** (Wilcoxon) Pourcentage Inhibition (%) ± ± ** (Wilcoxon) Pourcentage Facilitation (%) ± ± (Wilcoxon) Fatigue Spinale Int H (ma) 8.48 ± ± (Wilcoxon) Amp H (mv) 2.98 ± ± (Wilcoxon) Int M palm (ma) ± ± (Wilcoxon) Amp M palm (mv) ± ± (Wilcoxon) 146

147 Fatigue N. Périphérique Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P % Réfractorité 2 ms (%) ± ± (*) (Wilcoxon) % Supernormalité 7 ms (%) ± ± (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.04 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.1 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.0.5 ms (ma) ± ± (*) (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.1.0 ms (ma) 7.90 ± ± (*)(Wilcoxon) Fatigue Musculaire Protocole 1 Surface Secousse (mv.s) 6.23 ± ± ± (Friedman) Amplitude Secousse (mv) 5.98 ± ± ± (Friedman) Durée Pic Négatif (ms) 2.77 ± ± ± ** (Friedman) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.24 ± ± ± (Friedman) Protocole 2 Intensité Mmax (ma) ± ± * (Wilcoxon) Amplitude Mmax (mv) ± ± (*) (Wilcoxon) Intensité 70% Mmax (Ma) ± ± (Wilcoxon) Amplitude 70% Mmax (mv) ± ± * (Wilcoxon) MVC Protocole 1 Force (kg) 2.53 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.73 ± ± * (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± * (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.48 ± ± (Wilcoxon) Protocole 2 Force (kg) 2.24 ± ± (*) (Wilcoxon) RMS (mv) 0.97 ± ± * (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± ** (Wilcoxon) Tableau 18A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l effort de 45 s chez les 14 sujets témoins. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire Les différences significatives figurent en gras ; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p< Moyenne ± ET Début Effort Fin Effort P Protocole 1 Force (kg) 1.52 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.37 ± ± * (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± *** (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.98 ± ± *** (Wilcoxon) Protocole 2 Force (kg) 1.39 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.73 ± ± (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± ** (Wilcoxon) Tableau 18B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 14 sujets témoins. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; *: p<0.05; **:p<0.01; ***: p<

148 En résumé, une contraction exercée à 60 % de MVC, maintenue pendant 45 s a entraîné une importante altération de l activité myoélectrique au cours de l effort. Les domaines d exploration spectral et de propagation étaient particulièrement affectés, alors que les modifications du domaine temporel étaient inconstantes et semblaient dépendantes du mode de recueil. Par ailleurs on a noté des modifications à l issue de l exercice; une franche altération de l activité et de l excitabilité corticales ont été mises en évidence. Quelques changements des propriétés d excitabilité du nerf périphérique étaient associés (élévation du seuil d excitabilité, diminution de la réfractorité) et des propriétés contractiles (augmentation de la durée de Mmax). Par contre, l excitabilité spinale ne semblait pas être influencée par ce type d effort. Enfin, des perturbations de l activité myoélectrique lors des efforts maximaux ont été observées (réduction de la RMS et augmentation de la MPF). 148

149 A Force (dan) B RMS (mv) Temps (s) Temps (s) 45 C 190 D MPF (Hz) VCPA (m/s) Temps (s) Temps (s) 45 Figure 45. Evolution des paramètres mécaniques et électriques au cours de l effort de 45 s chez un sujet témoins. Recueil Laplacien. A: niveau de force maintenu B: RMS, ici peu fluctuante C: importante chute de MPF D: diminution de la vitesse de conduction au cours de l effort. 149

150 A Force (dan) C Temps (s) B RMS (mv) Temps (s) MPF (Hz) Figure 46. Evolution des paramètres mécaniques électriques au cours de l effort. Mode de recueil Laplacien. A: Niveau de force, exemple d un sujet qui ne peut plus maintenir le niveau de force requis au-delà de 30 s B: RMS, ici peu fluctuante C: Chute de MPF Temps (s)

151 Etude 9, Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la sclérose en plaques 1. Fatigue corticale L intensité I 0 moyenne des patients SEP était de 80 ± 11 %. L effet de la fatigue sur l activité corticale dépendait, chez cette population, du paramètre exploré. Notons que trois patients sur les 22 ayant participé à ce protocole présentaient une abolition complète des PEM (quel que soit le paradigme de sollicitation). L amplitude des PEM à I 0 était inchangée après l effort. On observait selon les patients, des évolutions variables: soit une augmentation (chez 8 patients) soit une diminution (chez 11 patients sur 19) de l amplitude. En revanche, l amplitude moyenne des PEM évoqués à I 0+20% était réduite après effort ( ± %, p=0.0108). L important écart-type est expliqué par de très grandes variations interindividuelles. On notera par exemple que cinq patients présentaient une augmentation de l amplitude de ces PEM après l exercice. De plus, on a observé chez ces patients, une absence de modification des valeurs brutes d IIC associée à une légère tendance à la diminution de la FIC à la limite de la significativité (p=0.0665). Il est à noter que la FIC diminue chez la plupart des patients. Cependant parmi les cinq patients présentant une augmentation de la FIC, un patient en particulier voit son amplitude en condition de FIC augmenter de manière drastique. Ceci a entraîné un énorme écart-type et l absence de significativité. Les pourcentages d IIC et de FIC n étaient pas modifiés par l exercice. Enfin, les indices Amplitude Amplitude ( I %) ( I 0) et AmplitudeFIC AmplitudeIIC demeuraient stables (p= et p=0.3894, respectivement). 151

152 2. Fatigue spinale Tous les paramètres d excitabilité sont restés inchangés après l effort fatigant. Seule l amplitude de Mmax recueillie sur le muscle palmaire montrait une légère tendance à l augmentation à la limite de la significativité (20.10 ± %, p=0.0638). 3. Fatigue nerveuse périphérique Les propriétés d excitabilité n étaient pas modifiées par l exercice, qu il s agisse des pourcentages de réfractorité et de supernormalité ou des paramètres de la courbe intensité / durée. 4. Fatigue musculaire Au cours des deux protocoles, aucune modification des propriétés contractiles n a été constatée. En mode de recueil Laplacien, la surface, la durée et l amplitude de Mmax restaient stables et la vitesse de conduction des fibres musculaires n évoluait pas. De la même manière, avec l enregistrement monopolaire, nous n avons pas obtenu de variations de l intensité et de l amplitude tant de Mmax que de 70 % de Mmax. 5. Contractions maximales volontaires avant et après l effort Les mêmes paramètres observés au cours des deux protocoles ont donné des résultats similaires Niveau de force Le niveau de force initial développé par les patients ne diffèrait pas entre les protocoles 1 et 2 (p=0.0973) et les niveaux de force produits avant et après l exercice étaient identiques. 152

153 5.2. Activité myoélectrique Les valeurs de RMS précédant l effort et calculées à partir des enregistrements Laplacien tendaient à être inférieures à celles mesurées en monopolaire (p=0.0569). La MPF moyenne était nettement plus élevée avec le mode de recueil Laplacien (p<0.0001). Après l exercice, on n a pas constaté de modification des valeurs de RMS et de MPF et la vitesse de conduction des fibres musculaires est restée inchangée. 6. Mesures pendant l effort de fatigue 6.1. Niveau de force En accord avec les MVC, les niveaux de force initialement maintenus (p=0.2380), les coefficients de variation (p=0.2101) et les «area ratios» (p=0.4413) n étaient pas différents pour les deux protocoles. De plus, le niveau de force développé en début et en fin d exercice n était pas significativement différent Activité myoélectrique Les valeurs de RMS et de MPF étaient différentes selon le mode d enregistrement. On a obtenu une RMS moyenne plus faible et une MPF moyenne plus élevée en mode de recueil Laplacien (p= et p<0.0001, respectivement). Les modifications de RMS dépendaient de la technique d enregistrement. Tandis que l on constatait une chute de RMS en mode Laplacien ( ± %, p=0.0071), il n existait aucune modification sensible en recueil monopolaire. En conséquence, les valeurs «d area ratio» pour la RMS étaient différentes selon les protocoles (p=0.0090). On a observé dans les deux cas une importante chute de MPF ( ± %, p= en Laplacien et ± 9.79 %, p< en monopolaire). Les valeurs «d area ratio» étaient alors similaires dans les deux cas (p=0.7019). Enfin, l enregistrement Laplacien a permis de mettre en évidence une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires au cours de l effort ( ± %, p=0.0008). 153

154 Les caractéristiques électrophysiologiques enregistrées au cours de ces protocoles sont rapportés dans les tableaux 19 A (comparaison pré- /post-effort) et B (évaluation au cours de l effort). Moyenne ± ET Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P Fatigue Corticale Amp PEM I 0 (µv) ± ± (Wilcoxon) Amp PEM I 0+20% (µv) ± ± * (Wilcoxon) Amp IIC (µv) ± ± (Wilcoxon) Amp FIC (µv) ± ± (*) (Wilcoxon) Pourcentage Inhibition (%) ± ± (Wilcoxon) Pourcentage Facilitation (%) ± ± (Wilcoxon) Fatigue Spinale Int H (ma) ± ± (Wilcoxon) Amp H (mv) 2.03 ± ± (Wilcoxon) Int M palm (ma) ± ± (Wilcoxon) Amp M palm (mv) 4.88 ± ± (*) (Wilcoxon) Fatigue N. Périphérique % Réfractorité 2 ms (%) ± ± (Wilcoxon) % Supernormalité 7 ms (%) ± ± (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.04 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.1 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.0.5 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.1.0 ms (ma) 8.28 ± ± (Wilcoxon) Fatigue Musculaire Protocole 1 Surface Secousse (mv.s) 8.76 ± ± ± (Friedman) Amplitude Secousse (mv) 7.02 ± ± ± (Friedman) Durée Pic Négatif (ms) 3.23 ± ± ± (Friedman) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 2.87 ± ± ± (Friedman) Protocole 2 Intensité Mmax (ma) ± ± (Wilcoxon) Amplitude Mmax (mv) ± ± (Wilcoxon) Intensité 70% Mmax (Ma) ± ± (Wilcoxon) Amplitude 70% Mmax (mv) 9.94 ± ± (Wilcoxon) MVC Protocole 1 Force (kg) 1.77 ± ± 0.64 > (Wilcoxon) RMS (mv) 0.67 ± ± (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.14 ± ± (Wilcoxon) Protocole 2 Force (kg) 1.54 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.89 ± ± (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± (Wilcoxon) Tableau 19A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l effort de 45 s chez les 22 patients souffrant de SEP. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<

155 Moyenne ± ET Début Effort Fin Effort P Protocole 1 Force (kg) 1.08 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.35 ± ± ** (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± <0.0001*** (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.19 ± ± *** (Wilcoxon) Protocole 2 Force (kg) 0.91 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.58 ± ± (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± <0.0001*** (Wilcoxon) Tableau 19B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 22 patients atteints de SEP. Protocole 1, Enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; **:p<0.01; ***: p<

156 Etude 10, Evaluation électrophysiologique de la fatigabilité dans la dystrophie myotonique de Steinert. Douze patients sélectionnés parmi notre groupe de 16 patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert ont participé à cette étude. Le groupe était constitué de neuf femmes et trois hommes, âgés de 35 à 62 ans (44.6 ± 7.2 ans). 1. Fatigue corticale Il est à noter que trois patients portaient un pace-maker du fait de leur sévère atteinte cardiaque. En conséquence, les SMT n ont pas pu être pratiquées. L intensité I 0 moyenne des patients Steinert était de 68 ± 13 %. L effort de fatigue n a induit aucune modification des propriétés corticales, puisque l ensemble des paramètres, tant l activité que l excitabilité corticales, est resté stable après l exercice de fatigue. De plus, tous les ratios sont aussi restés inchangés après l effort; que ce soient les pourcentages d inhibition et de facilitation (p= et p=0.5781, respectivement) ou les indices Amplitude Amplitude ( I %) ( I 0) et AmplitudeFIC (p= et p=0.4609, respectivement). AmplitudeIIC 2. Fatigue nerveuse périphérique L effort fatigant s accompagnait chez les patients Steinert d une importante réduction des pourcentages de réfractorité ( ± %, p=0.0020) et de supernormalité ( ± 9.25 %, p=0.0020). Par contre, les propriétés de la courbe intensité / durée n étaient pas influencées par l exercice. 156

157 3. Fatigue musculaire En mode de recueil Laplacien, la surface, l amplitude, la durée du PAC ainsi que la vitesse de conduction des fibres musculaires étaient identiques avant l exercice, immédiatement après et au décours de la phase de récupération. Pareillement, avec l enregistrement monopolaire, l intensité et l amplitude des réponses Mmax et 70 % de Mmax restaient inchangées après l exercice. Rappelons que les patients Steinert n ont bénéficié que d un seul protocole de fatigue. Aussi, l ensemble des données suivantes et relatives aux MVC et à l effort fatigant sera présenté uniquement pour l enregistrement Laplacien. 4. Contractions maximales volontaires avant et après effort 4.1. Niveau de force Le niveau de force développé par ces patients après l exercice était identique à celui initialement atteint Activité myoélectrique L activité myoélectrique n était que très peu perturbée par l effort. Seule la vitesse de conduction des fibres musculaires tendait à être augmentée après l exercice ( ± %, p=0.0674). 5. Mesures pendant l effort de fatigue 5.1. Niveau de force Le niveau de force restait en moyenne stable pendant toute la durée de l exercice. 157

158 5.2. Activité myoélectrique En revanche, une altération de l ensemble des paramètres myoélectriques a été observée. La RMS tendait à diminuer ( ± %, p=0.0771). De plus on a constaté une importante chute de MPF ( ± %, p=0.0010) associée à une franche réduction de la vitesse de conduction ( ± %, p=0.0020). Les caractéristiques électrophysiologiques enregistrées au cours de ce protocole sont rapportées dans le tableau 20 A (comparaison pré- / post-effort) et B (évaluation au cours de l effort). Moyenne ± ET Pré-Fatigue Post-Fatigue Post-post-Fatigue P Fatigue Corticale Amp PEM I 0 (µv) ± ± (Wilcoxon) Amp PEM I 0+20% (µv) ± ± (Wilcoxon) Amp IIC (µv) ± ± (Wilcoxon) Amp FIC (µv) ± ± (Wilcoxon) Pourcentage Inhibition (%) ± ± (Wilcoxon) Pourcentage Facilitation (%) ± ± (Wilcoxon) Fatigue N. Périphérique % Réfractorité 2 ms (%) ± ± ** (Wilcoxon) % Supernormalité 7 ms (%) ± ± ** (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.04 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70%Mmax d.0.1 ms (ma) ± ± (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.0.5 ms (ma) 8.88 ± ± (Wilcoxon) Int 70% Mmax d.1.0 ms (ma) 6.54 ± ± (Wilcoxon) Fatigue Musculaire Recueil Laplacien Surface Secousse (mv.s) 6.00 ± ± ± (Friedman) Amplitude Secousse (mv) 4.10 ± ± ± (Friedman) Durée Pic Négatif (ms) 3.60 ± ± ± (Friedman) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 2.78 ± ± ± (Friedman) Recueil monopolaire Intensité Mmax (ma) ± ± (Wilcoxon) Amplitude Mmax (mv) 8.82 ± ± (Wilcoxon) Intensité 70% Mmax (ma) ± ± (Wilcoxon) Amplitude 70% Mmax (mv) 6.14 ± ± (Wilcoxon) MVC Force (kg) 1.02 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.29 ± ± (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 2.45 ± ± (*) (Wilcoxon) Tableau 20A. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l effort de 45 s chez les 12 patients Steinert. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; **:p<

159 Moyenne ± ET Début Effort Fin Effort P Force (kg) 0.58 ± ± (Wilcoxon) RMS (mv) 0.16 ± ± (*) (Wilcoxon) MPF (Hz) ± ± *** (Wilcoxon) Vitesse de conduction (m.s -1 ) 3.21 ± ± ** (Wilcoxon) Tableau 20B. Récapitulatif des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l effort de 45 s (au cours de deux premières et des deux dernières secondes) chez les 12 patients Steinert. Les différences significatives figurent en gras; **:p<0.01; ***: p< Synthèse 1. Comparaison du niveau de performances initiales chez le sujet sain et chez les patients souffrant de SEP ou de dystrophie myotonique de Steinert Un test de Kruskal-Wallis, suivi de post-hoc de Dunn si nécessaire, a permis de comparer les propriétés neuromusculaires initiales de chacune des trois populations. Remarque: Rappelons que l évaluation des patients Steinert s est déroulée en une seule séance. L enregistrement des MVC et de l effort a été effectué avec les électrodes à haute résolution spatiale uniquement. Donc, les données relatives aux MVC et à l effort recueillies en mode d acquisition monopolaire étant seulement disponibles pour les sujets témoins et les patients SEP, ces dernières furent comparées avec un test de Mann-Whitney. Il en a été de même pour les caractéristiques du réflexe H. Les paramètres suivants étaient significativement différents entre les groupes Fatigue corticale L amplitude initiale des PEM évoqués à la plus forte intensité (I 0+20% ) variait en fonction de la population (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0417). Des résultats similaires ont été obtenus pour les valeurs brutes de FIC (p=0.0043). Dans ce cas, l analyse post-hoc de Dunn a révélé que la FIC était beaucoup plus faible chez les patients Steinert que chez les contrôles (p<0.01). Enfin les pourcentages d IIC et de FIC dépendaient de la population étudiée (Test de Kruskal-Wallis, p= et p=0.0427, respectivement). L analyse post-hoc de Dunn a mis en évidence un pourcentage d IIC franchement plus faible chez les patients SEP (p<0.01). Concernant le pourcentage de FIC, les tests de post-hoc n ont pas fourni de renseignement supplémentaire. Toutefois, les patients Steinert présentaient un pourcentage de FIC beaucoup plus faible que les 159

160 deux autres groupes ( ± % pour les Steinert versus ± % et ± % pour les patients SEP et les témoins, respectivement) Fatigue spinale L intensité de stimulation nécessaire à l obtention de Hmax était en moyenne plus élevée chez les patients SEP que chez les témoins (19.04 ± 7.55 ma versus 8.48 ± 1.68 ma, Test de Mann- Whitney, p=0.0022). De plus, les patients présentaient en moyenne une intensité de stimulation de Mmax plus élevée (25.45 ± 9.91 ma versus ± 3.47 ma) associée à une amplitude de réponse Mmax plus faible (4.88 ± 3.21 ma versus ± 7.29 ma) que les sujets témoins (p= et p=0.0052, respectivement) Fatigue nerveuse périphérique Bien que le pourcentage de réfractorité à 2 ms initialement mesuré ne soit pas significativement différent entre les trois groupes, une tendance à la différence se dégageait tout de même (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0788). Les patients Steinert présentaient la réfractorité la plus élevée. Par ailleurs, le pourcentage de supernormalité dépendait du groupe étudié (p=0.0337). Les témoins présentaient les valeurs les plus élevées, les patients SEP ne semblaient pas, dans ce cas, être différents, mais les patients Steinert, eux, avaient un pourcentage de supernormalité moyen nettement inférieur (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05) Fatigue musculaire Les caractéristiques de la secousse unitaire diffèraient selon la population étudiée, aussi bien la surface (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0421), l amplitude (p=0.0075) et la durée du pic négatif (p=0.0145) du PAC que la vitesse de conduction des fibres musculaires (p=0.0120). L analyse par post-hoc de Dunn a révélé que les patients Steinert présentaient une réduction de l amplitude du PAC par rapport aux patients SEP (p<0.01) et une augmentation de la durée du pic négatif du PAC par rapport aux témoins (p<0.05). De plus, on a observé chez les deux populations de 160

161 patients, une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires par rapport aux sujets contrôles (p<0.05 dans les deux cas). Par contre, l analyse post-hoc ne s est pas avérée contributive pour différencier les valeurs moyennes de surface du PAC. Toutefois, il semblait que les patients SEP se distinguaient par une surface de potentiel plus importante (8.76 ± 3.42 mv.s pour les SEP versus 6.23 ± 2.20 mv.s et 6.00 ± 3.74 mv.s pour les témoins et les patients Steinert). Les amplitudes des réponses Mmax et 70 % de Mmax enregistrées en monopolaire variaient selon la population étudiée (Test de Kruskal-Wallis, p< pour les deux paramètres). Les tests post-hoc de Dunn ont confirmé que les amplitudes de Mmax et de 70 % de Mmax étaient franchement plus faibles chez les patients SEP et chez les patients Steinert que chez les témoins (p<0.01 et p<0.001, respectivement) Contractions maximales volontaires avant et après effort Niveau de force Les niveaux de force dépendaient de la population considérée. Protocole 1. Le niveau de force développé (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0003) était franchement plus faible chez les patients Steinert que chez les patients SEP et chez les sujets témoins (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05 et p<0.001, respectivement). Protocole 2. Le niveau de force développé par les patients SEP était ici plus faible que celui des sujets contrôles (Test de Mann-Whitney, p=0.0299) Activité myoélectrique Protocole 1. Toutes les caractéristiques électriques enregistrées lors des MVC dépendaient de la population étudiée. 161

162 Les RMS des patients Steinert étaient plus faibles (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0004) que celles mesurées chez les patients SEP (Tests post-hoc de Dunn, p<0.01) et chez les témoins (p<0.001). Par contre les ratios RMS ( MVC) RMS ( début Effort ) n étaient pas significativement différents entre les groupes (p=0.6621) indiquant que les pourcentages d activation des unités motrices n étaient pas différents chez les trois populations. De la même manière, les patients Steinert avaient des valeurs moyennes de MPF significativement plus faibles que celles des deux autres groupes (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0116). Enfin, les vitesses de conduction variaient selon la population étudiée (p=0.0009). Plus précisément les tests post-hoc de Dunn ont révélé une diminution de la vitesse de conduction des fibres musculaires chez les patients Steinert à la fois par rapport aux patients SEP (p<0.05) et aux sujets témoins (p<0.001). Protocole 2. Dans ce cas, les paramètres électriques ne semblaient pas significativement différents entre les deux groupes (p= et p=0.8417, respectivement) et les ratios également similaires dans les deux populations (p=0.5088). RMS ( MVC) RMS ( début Effort ) étaient 1.6. Mesures pendant l effort de fatigue Niveau de force On a retrouvé les mêmes différences de niveau de force entre les populations tant pour le protocole 1 (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0002) que pour le protocole 2 (Test de Mann-Whitney, p=0.0136) Activité myoélectrique Protocole 1. Ici encore, les valeurs de RMS et de MPF mesurées en début d effort dépendaient du groupe étudié (Test de Kruskal-Wallis, p= et p=0.0008, respectivement). Plus particulièrement, les 162

163 valeurs de RMS des patients Steinert étaient plus faibles que celles des patients SEP (Test posthoc de Dunn, p<0.01) et des témoins (p<0.001). De la même manière, les valeurs moyennes de MPF des patients Steinert étaient plus faibles que celles des patients SEP (p<0.05) et des témoins (p<0.001). Enfin, la vitesse de conduction enregistrée chez les deux populations de patients était ralentie par rapport à celle des témoins (p<0.05 dans les deux cas). Protocole 2. On a obtenu les mêmes résultats que pour les MVC. Les valeurs initiales tant de RMS que de MPF ne diffèraient pas (p= et p=0.7157, respectivement). 2. Comparaison de la fatigabilité chez le sujet sain et chez les patients souffrant de SEP ou de dystrophie myotonique de Steinert 2.1. Fatigue corticale Les pourcentages d évolution de chacun des paramètres ont été comparés chez les trois groupes. Malgré des valeurs moyennes nettement différentes entre les groupes, on n a pas observé de différence entre les pourcentages d évolution de l amplitude des PEM à I 0 (Test de Kruskal- Wallis, p=0.1536). Par contre les variations d amplitude des PEM à I 0+20% dépendaient du groupe considéré (p=0.0379). L augmentation moyenne d amplitude constatée chez les patients DM diffèrait significativement de la diminution d amplitude après effort observée chez les témoins (Test posthoc de Dunn, p<0.05). Les évolutions de valeurs brutes d IIC étaient similaires entre les trois groupes, alors qu une différence à la limite de la significativité était observée pour les valeurs brutes de FIC (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0536). En effet, la FIC des sujets témoins était réduite après l effort, tandis qu elle était augmentée chez les deux groupes de patients. Cependant, les importants écart-types expliquent probablement l absence de significativité des différences entre les données. Enfin, les évolutions de pourcentages d IIC et de FIC ne diffèraient pas entre les groupes. 163

164 2.2. Fatigue spinale Les variations de l amplitude du réflexe H n étaient pas significativement différentes entre le groupe de sujets contrôles et les patients SEP. En revanche, on a constaté une augmentation beaucoup plus importante de l amplitude de la réponse Mmax enregistrée sur le muscle grand palmaire chez les patients SEP que chez les témoins (Test de Mann-Whitney,p=0.0180) Fatigue nerveuse périphérique Les modifications de pourcentage de réfractorité dépendaient du groupe étudié (Test de Kruskal- Wallis, p=0.0023). Alors que les témoins et les patients Steinert présentaient une diminution de la réfractorité, elle était augmentée chez les patients SEP. Les différences de variation avec l effort du pourcentage de supernormalité étaient à la limite de la significativité (p=0.0532). On a observé une diminution plus marquée du pourcentage de supernormalité chez les patients Steinert ( ± 9.25 %) alors que les modifications étaient davantage discrètes chez les patients SEP (-2.75 ± %) et les témoins (2.16 ± %). Les modifications d intensité seuils pour obtenir les PAC d amplitude donnée n étaient pas significativement différentes entre les trois groupes. On a simplement noté une tendance à la limite de la significativité pour la durée de courant de 0.5 ms qui suggèrerait une augmentation plus importante de l intensité nécessaire à l obtention du PAC d amplitude donnée chez les témoins par rapport aux patients SEP et aux patients Steinert pour lesquels on a même enregistré une réduction du seuil d intensité moyen Fatigue musculaire Les variations des paramètres électriques de la secousse unitaire ne diffèraient pas entre les trois groupes, que ce soit la surface, la durée ou encore l amplitude du PAC. Notons toutefois que la surface du PAC était en moyenne réduite chez les patients SEP alors qu elle était augmentée pour les deux autres populations. Cependant, les importants écart-types ont à nouveau masqué toute différence significative. 164

165 En revanche, on a observé des différences à la limite de la significativité pour la vitesse de conduction (p=0.0564). Alors que la vitesse était en moyenne discrètement augmentée après l effort chez les patients SEP et légèrement réduite chez les témoins, nous avons constaté une plus franche diminution de la vitesse de conduction chez les patients Steinert ( ± %). En recueil monopolaire, les modifications d intensité seuil pour obtenir Mmax et 70 % de Mmax ne diffèraient pas entre les trois groupes. Il en était de même pour les variations d amplitude Mmax. Par contre, les changements d amplitude de 70 % de Mmax diffèraient selon les groupes (p=0.0289). Plus précisément, les témoins présentaient une augmentation de l amplitude de 70 % de Mmax alors que les patients Steinert présentaient une réduction de ce même paramètre (Test post-hoc de Dunn, p<0.05) Contractions maximales volontaires avant et après l effort Niveau de force Au cours des deux protocoles, les évolutions des niveaux de force n étaient pas significativement différentes en fonction de la population étudiée Activité myoélectrique Protocole 1. Les évolutions de l activité RMS ne variaient pas en fonction du groupe étudié. Par contre, les modifications de MPF moyennes dépendaient de la population (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0042). Alors que les témoins et les patients Steinert présentaient une augmentation de la MPF après l exercice, les patients SEP démontraient une réduction de ce même paramètre. Les tests post-hoc de Dunn ont confirmé l existence de différences significatives entre les patients SEP et les patients Steinert (p<0.01) d une part et les sujets témoins d autre part (p<0.05). Enfin, il n existait pas de différence significative entre les évolutions de vitesse de conduction des trois populations. 165

166 Protocole 2. En recueil monopolaire, la chute de RMS était beaucoup plus importante chez les témoins que chez les patients SEP (Test de Mann-Whitney, p=0.0146). Parallèlement, l augmentation de MPF était aussi franchement plus marquée chez les témoins par rapport aux patients (p=0.0101) Mesures pendant l effort de fatigue Niveau de force Les variations de niveau de force ne diffèraient pas entre les groupes pour chacun des protocoles. Par contre au cours du protocole 1, le coefficient de variation dépendait selon la population étudiée (Test de Kruskal-Wallis, p=0.0144). Les tests post-hoc de Dunn ont révélé que les patients Steinert présentaient un coefficient de variation supérieur aux deux autres groupes (p<0.05). Au cours du protocole 2, les différences étaient plus modérées. Certes les patients SEP avaient un coefficient de variation supérieur à celui des témoins, mais ces résultats n étaient pas significativement différents (Test de Mann-Whitney, p=0.0612). Enfin, les «area ratios» ne diffèraient pas entre les groupes pour chaque protocole Activité myoélectrique Protocole 1. Les évolutions de RMS et les «area ratios» associés ne diffèraient pas entre les trois groupes. Il en était de même pour les chutes de MPF et les «area ratios» associés. Enfin, les évolutions de vitesse de conduction au cours de l effort étaient significativement différentes (p=0.0144), les patients SEP présentaient une diminution des vitesses de conduction moins marquée que les patients Steinert ou les sujets témoins (Tests post-hoc de Dunn, p<0.05 dans les deux cas). Par contre, les «area ratios» des trois populations n étaient pas significativement différents. Protocole 2. Bien que les évolutions de RMS au cours de l effort ne soient pas significativement différentes entre les deux groupes, «l area ratio», au contraire, était plus élevé chez les sujets témoins que chez les patients SEP (p=0.0062). Par ailleurs, la chute de MPF pendant l exercice était plus 166

167 marquée chez les témoins que chez les patients (p=0.0020). Il en était de même pour les «area ratios», nettement supérieurs chez les témoins que chez les patients atteints de SEP (p=0.0014). Les pourcentages de modification induits par l exercice ou enregistrés au cours de l effort sont rapportés dans le tableau 21 A (comparaison pré- / post-effort) et B (évaluation au cours de l effort). Delta (%) Sujets Témoins Patients SEP Patients DM1 P Moyenne ± ET (n = 14) (n = 22) (n = 12) Fatigue Corticale Delta Amp PEM I ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Amp PEM I 0+20% ± ± ± * (Kruskal-Wallis) Delta Amp IIC ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Amp FIC ± ± ± (*) (Kruskal-Wallis) Delta Pourcentage Inhibition ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Pourcentage Facilitation ± ± ± (Kruskal-Wallis) Fatigue Spinale Delta Amp H ± ± NA (Mann-Whitney) Delta Amp M 2.42 ± ± NA * (Mann-Whitney) Fatigue N. Périphérique Delta % Réfractorité 2 ms ± ± ± ** (Kruskal-Wallis) Delta % Supernormalité 7 ms 2.16 ± ± ± (*) (Kruskal-Wallis) Delta Int 70%Mmax d.0.04 ms 7.39 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Int 70%Mmax d.0.1 ms 2.01 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Int 70% Mmax d.0.5 ms ± ± ± (*) (Kruskal-Wallis) Delta Int 70% Mmax d.1.0 ms ± ± ± (Kruskal-Wallis) Fatigue Musculaire Recueil Laplacien Delta Surface Secousse ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Amplitude Secousse ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Durée Pic Négatif ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Vitesse de conduction ± ± ± (*) (Kruskal-Wallis) Recueil Monopolaire Delta Intensité Mmax ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Amplitude Mmax 8.31 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Intensité 70% Mmax ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Amplitude 70% Mmax 9.28 ± ± ± * (Kruskal-Wallis) MVC Recueil Laplacien Delta Force ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta RMS ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta MPF 9.82 ± ± ± ** (Kruskal-Wallis) Delta Vitesse de conduction 3.32 ± ± ± (Kruskal-Wallis) 167

168 Recueil Monopolaire Sujets Témoins Patients SEP Patients DM1 P (n = 14) (n = 22) (n = 12) Delta Force 8.99 ± ± NA (Mann-Whitney) Delta RMS ± ± NA * (Mann-Whitney) Delta MPF ± ± NA * (Mann-Whitney) Tableau 21A. Comparaison des pourcentages d évolution des paramètres mécaniques et électriques enregistrés avant et après l effort de 45 s chez les sujets témoins et chez les patients atteints de SEP et dystrophie myotonique de Steinert. NA: non applicable. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01. Delta (%) Sujets Témoins Patients SEP Patients DM1 P Moyenne ± ET (n = 14) (n = 22) (n = 12) Protocole 1 Delta Force ± ± ± (Kruskal-Wallis) Cvar Force 5.46 ± ± ± * (Kruskal-Wallis) AR Force 0.01 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta RMS ± ± ± (Kruskal-Wallis) AR RMS 0.06 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta MPF ± ± ± (Kruskal-Wallis) AR MPF 0.16 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Delta Vitesse ± ± ± * (Kruskal-Wallis) AR Vitesse Conduction 0.12 ± ± ± (Kruskal-Wallis) Protocole 2 Delta Force ± ± NA (Mann-Whitney) Cvar Force 6.96 ± ± 6.79 NA (*) (Mann-Whitney) AR Force ± ± 0.14 NA (Mann-Whitney) Delta RMS ± ± NA (Mann-Whitney) AR RMS ± ± 0.15 NA ** (Mann-Whitney) Delta MPF ± ± 9.79 NA ** (Mann-Whitney) AR MPF 0.22 ± ± 0.06 NA ** (Mann-Whitney) Tableau 21B. Comparaison de l évolution des paramètres mécaniques et électriques enregistrés pendant l effort de 45 s (variations calculées entre les deux premières et deux dernières secondes d effort) chez les sujets témoins et chez les patients atteints de SEP et dystrophie myotonique de Steinert. CVar: coefficient de variation AR: «Area Ratio» NA: Non applicable. Protocole 1; enregistrement EMG par électrodes à haute résolution spatiale. Protocole 2, Enregistrement EMG monopolaire. Les différences significatives figurent en gras; (*): résultat à la limite de la significativité; *: p<0.05; **:p<0.01; ***:p< En conclusion, les effets d un exercice fatigant étaient différents pour les trois populations évaluées. Ainsi il est arrivé que certains paramètres, initialement similaires entre les trois groupes, soient modifiés de façon différente ou inversement. Ces éléments seront rediscutés ultérieurement (Chapitre IV, Partie II, 4, p212). 168

169 CHAPITRE IV. DISCUSSION CONCLUSION GENERALE PERSPECTIVES 169

170 170

171 I. Excitabilité neuromusculaire Une importante partie de ces travaux de thèse a été consacrée à l exploration des propriétés d excitabilité neuromusculaire, chez les sujets sains et pathologiques au repos, mais aussi pour appréhender les modifications induites par la fatigue à l effort ou encore pour observer les effets d un traitement. Dans leur ensemble, ces tests ont été facilement et rapidement réalisables et bien tolérés par les sujets. Différentes propriétés d excitabilité neuromusculaire ont été étudiées au moyen de plusieurs méthodes. Dans un premier temps, nous avons réévalué certaines de ces techniques d exploration en appliquant, chez une même population de sujets témoins, trois protocoles préalablement définis dans la littérature: la technique de double collision selon Ingram et al. (1987), les doubles chocs supra- et sous-maximaux développés par Krnjevic et al. (1955) et Gilliatt et Willison (1963) respectivement. 1. Influence de la méthode d évaluation Les estimations des divers paramètres d excitabilité neuromusculaire sont sensiblement influencées par la méthodologie Cycle d excitabilité neuromusculaire Influence de la technique de stimulation Les trois techniques de mesure appliquées chez la même cohorte de sujets témoins (étude 1) ont fourni des valeurs de périodes réfractaires significativement différentes entre elles. Les plus faibles estimations de la période réfractaire absolue minimale ont été obtenues par la technique de double collision, avec des valeurs qui s échelonnaient entre 1.01 ± 0.19 ms et 1.10 ± 0.14 ms. Ces valeurs sont toutefois sensiblement plus importantes que celles recueillies sur le même nerf moteur par Ingram et al. (1987) ( ms). Les divergences sont probablement imputables aux écarts de température cutanée entre les études (31.7 C dans notre étude contre 35.0 C pour l étude d Ingram), facteur connu pour influencer sensiblement la mesure de la période réfractaire (Burke et al., 1999; Kiernan et al., 2001). 171

172 Certes la technique de double collision s est avérée plus douloureuse que les deux autres techniques mais son estimation de la durée de période réfractaire absolue minimale était clairement plus précise que celle fournie par les deux autres techniques. Par ailleurs, déterminant les valeurs de périodes réfractaires absolues tant minimale que maximale, la technique de double collision permet ainsi d estimer la distribution des valeurs de période réfractaire absolue pour l ensemble des fibres motrices, alors que les techniques de double choc ne définissent que la période réfractaire absolue minimale des fibres qui récupèrent le plus vite (Boërio et al., 2004). Les techniques de double choc ne permettant pas de différencier le nombre croissant de fibres nerveuses sorties de la période réfractaire absolue, de l augmentation de l excitabilité des fibres déjà recrutées au cours de la période réfractaire relative, elles ne peuvent donc pas déterminer la durée de la période réfractaire absolue maximale. L utilisation de la double collision serait plus pertinente dans le diagnostic des neuropathies présentant une atteinte isolée de la période réfractaire absolue maximale (Ruijten et al., 1994b). En appliquant le paradigme de double choc, la fin de la période réfractaire absolue minimale était considérée comme atteinte dès l apparition d une réponse à la seconde stimulation. Les premières évaluations de la période réfractaire absolue minimale des nerfs sensitifs ou mixtes menées chez l homme donnent des valeurs de l ordre de 0.50 à 0.75 ms (Gilliatt et Willison, 1963; Buchthal et Rosenfalck, 1966; Lowitzsch et Hopf, 1972). Au cours d une étude destinée à mesurer la durée de la période réfractaire absolue à la stimulation d un nerf mixte, Kopec et al. (1978) ont obtenu des valeurs comprises entre 0.50 et 0.60 ms ou bien supérieures à 1.0 ms selon que le recueil était effectué directement sur le nerf ou en enregistrant les réponses musculaires globales. Dans notre étude, les valeurs sont comprises entre 1.34 ± 0.27 ms et 1.99 ± 0.30 ms selon la modalité de stimulation et la méthode de lecture. Nous pouvons nous interroger sur l important écart entre les valeurs de période réfractaire absolue minimale obtenues par les techniques de double collision et de double choc respectivement. Tout d abord, la méthode d analyse est différente puisque dans un cas nous observons la réduction de l amplitude à la seconde stimulation proximale et dans l autre, l apparition d une réponse à la seconde stimulation distale est détectée. De plus, il est envisageable que l intensité de la seconde stimulation, même supra-maximale, puisse être insuffisante pour recruter certaines fibres déjà sorties de la période réfractaire absolue, mais toujours relativement réfractaires. Le seuil d excitabilité de celles-ci serait alors supérieur à la 172

173 normale. Enfin, lorsque les périodes réfractaires sont estimées par une technique de double choc utilisant un recueil des réponses motrices globales, il n est pas possible de déterminer de façon exacte la valeur de la période réfractaire absolue axonale. En effet, le temps de transmission synaptique neuromusculaire, la cinétique de l activation des récepteurs nicotiniques, l excitabilité membranaire parajonctionnelle des fibres musculaires ainsi que les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires (Kopec et al., 1978; Guihéneuc, 2004) sont autant de facteurs non axonaux qui contribuent de façon majeure aux valeurs de période réfractaire mesurées. Certes le recueil des réponses directes des nerfs permet d éviter ce biais, mais cette configuration est uniquement réalisable pour les nerfs sensitifs ou mixtes (Kopec et al., 1978), tandis que les branches nerveuses motrices sont peu accessibles pour ce type d enregistrement. Les techniques de double choc donnent une estimation de la durée de la période réfractaire relative, qui dépend de la modalité de la seconde stimulation (2.60 ± 0.30 ms à 2.98 ± 0.30 ms pour une stimulation test supra-maximale versus 3.13 ± 0.53 ms à 3.26 ± 0.54 ms pour une stimulation test sous-maximale). L intensité de la stimulation test influence les résultats. Des résultats comparables avaient été mis en évidence par Kimura (1976), Borg (1981) ou encore Ingram et al. (1987). En général, de discrètes variations des mesures de période réfractaire relative sont constatées dans la littérature, selon que l analyse de la réponse test est fondée sur des variations d amplitude ou de latence. Les valeurs normales sont alors situées entre 3 et 4 ms ou 2 et 3 ms respectivement (Boërio et al., 2004). Une seule étude avait au préalable comparé deux techniques d investigation (Ruijten et al., 1994a, b). En estimant la durée de la période réfractaire relative par simple et double collision (méthodes de Kimura (1976) et Ingram et al. (1987) respectivement), Ruijten et al., (1994a, b) avaient mis en évidence une influence du paradigme de stimulation sur les résultats obtenus. Influence de la méthode d analyse Aucune étude ne s était auparavant intéressée à comparer différentes méthodes de détermination des valeurs de période réfractaire (étude 1). Les trois méthodes utilisées fournissent des estimations significativement différentes des valeurs de période réfractaire. La méthode de lecture visuelle requiert la participation de l investigateur, ce qui peut présenter un biais non négligeable et une importante source d erreur. Pour limiter les erreurs d interprétation, il est souhaitable que l ensemble des données soit analysé par le même examinateur. 173

174 En conséquence, il est préférable d utiliser les méthodes de détermination automatique, en particulier la méthode analytique (calculant les valeurs de périodes réfractaires à partir de l équation analytique de la tangente à la courbe au point d inflexion), qui présente les plus faibles coefficients de variation test-retest. Cependant rappelons que, dans certains cas pathologiques, le modèle proposé n est pas adapté à la distribution expérimentale des données, la méthode de lecture directe est alors la seule envisageable Courbe stimulus / réponse Différents indices estimés à partir de la courbe stimulus / réponse ont été réévalués dans le cadre d une étude multicentrique (étude 5). L originalité de l étude résidait dans la méthodologie qui proposait deux durées de choc différentes de celles traditionnellement utilisées, ainsi que le calcul de deux rapports supplémentaires, en complément de l indice SRC classiquement déterminé par Brismar (1985). Ces deux nouveaux rapports pouvaient être considérés comme l équivalent de deux «demi» indices SRC, ce qui permettait d explorer des populations de fibres dont les seuils d excitabilité étaient les plus élevés et les plus bas. Deux objectifs principaux avaient été établis: évaluer la variabilité des valeurs enregistrées dans quatre laboratoires de neurophysiologie différents et évaluer la validité de la méthode en appréciant la répétabilité des enregistrements à plus de 2 jours d intervalle. La finalité était de déterminer quelques paramètres très pertinents pouvant être utilisés en routine clinique pour évaluer l excitabilité neuromusculaire par stimulation des nerfs moteurs. Bien que le protocole ait été rigoureusement appliqué dans les quatre centres, nous avons constaté, sur l ensemble des paramètres analysés, d importantes variations entre les centres d examen. De façon plus précise, tous les paramètres estimés à partir de la courbe stimulus / réponse déterminés pour une durée de choc de 0.05 ms étaient significativement différents dans les centres, quel que soit le nerf stimulé. Par contre, en appliquant une durée de choc plus importante (0.5 ms), seuls neuf paramètres n apparaissaient pas significativement différents entre les centres. 174

175 Deux arguments peuvent expliquer une absence de variabilité inter-centres: soit la variabilité intra-centre est considérable et vient masquer la variabilité inter-centres, soit les données recueillies sont peu variables quel que soit le centre. Il s agit alors dans ce cas d un très bon indice, fort discriminant. En calculant, pour chaque centre séparément, les coefficients de variation de tous ces paramètres, les ratios i i et i i se sont avérés très constants et reproductibles, avec des coefficients de variation inférieurs à 15 %, voire même la plupart du temps inférieurs à 10 %. Ces deux derniers paramètres sont donc de très bons indicateurs offrant, pour une même population, une distribution des données peu étendue. Ils devraient, à l avenir, être préférentiellement utilisés. Par ailleurs, compte tenu de l importante variation de seuil d excitabilité entre les nerfs médian et cubital pour le centre d évaluation de Liège, une analyse complémentaire a été menée, une fois les données de Liège écartées. Ce nouveau traitement a permis de déceler quelques paramètres supplémentaires non significativement différents entre les centres restants. Il s agissait des paramètres i 10, i 50, i 90 pour une durée de choc de 0.5 ms appliquée sur le nerf médian ainsi que les indices i i nouveau, le ratio, [ i ] 90 i10, et [ i ] 90 i50 i 10 i i i 50 du nerf médian, quelle que soit la durée de choc appliquée. A présentait une grande constance, tandis que les autres paramètres étaient caractérisés par une très grande dispersion. Plusieurs hypothèses, d ordre principalement méthodologique, peuvent être avancées pour expliquer l importante variabilité de la plupart des paramètres. En effet, les équipements techniques, tels que les appareils d EMG ainsi que les électrodes de recueil et de stimulation, non identiques dans les quatre centres d examen, ont sans doute influencé les résultats. Par ailleurs, bien que les limites de température et de résistance cutanées aient été clairement définies dans le protocole, ces paramètres étaient significativement différents dans les quatre centres. Un respect plus strict des valeurs imposées aurait sans doute permis de limiter les variations inter-centres. Toutefois, le but initial de cette étude était de réaliser des examens qui puissent être appliqués au diagnostique en neurophysiologie clinique de façon routinière en complément des études standards. On comprend alors, que, en vue d une utilisation systématique en neurophysiologie 175

176 clinique, la réalisation d un examen doit être fiable et précise, mais ne doit pas comporter des contraintes techniques trop strictes. Même si les variations de température et de résistance cutanées ont sans doute influencé les résultats, il est important de noter que de précédents travaux menés par Kiernan et al. (2001), destinés à appréhender les effets de la température sur les propriétés d excitabilité des nerfs moteurs, ont montré que la pente de la courbe stimulus / réponse n était pas affectée par les variations de température. Enfin, un autre aspect méthodologique susceptible d induire d importantes variabilités intercentres réside dans le choix même du protocole. Les deux durées de choc appliquées étaient différentes de celles classiquement utilisées dans la littérature (0.2 et 1.0 ms). Il semble que la durée de choc représente également un facteur de variabilité. Rappelons que les plus grandes variations ont été constatées pour les indices évoqués avec la durée de stimulation la plus faible. Dans ce cas, la pente de la courbe présente une allure beaucoup plus raide. En conséquence, de faibles variations d intensité sont susceptibles d induire d importantes modifications de l amplitude du PAC. Cependant, quelles que soient les causes de variabilité, si chaque laboratoire établit ses propres normes, alors les différences inter-centres ne doivent pas présenter un problème majeur. A titre d exemple, rappelons qu un facteur correctif utilisant des valeurs normatives est souvent appliqué pour les mesures individuelles des propriétés d excitabilité (Krishnan et Kiernan, 2005). Par contre, la variabilité intra-centre et la répétabilité sont des éléments fondamentaux à ne pas négliger La courbe intensité / durée L évaluation de la courbe intensité / durée n a pas fait l objet d une étude particulière chez les sujets témoins. Cette technique était simplement intégrée à un ensemble de tests neurophysiologiques destiné à apprécier l ensemble des propriétés d excitabilité. Les données recueillies chez les 18 témoins (Témoins C) ont été comparées à celles des patients. Nous les rediscuterons ultérieurement ( 3.2, p192). 176

177 2. Répétabilité des techniques d enregistrement 2.1. Cycle d excitabilité neuromusculaire Une seule étude destinée à comparer les techniques d exploration de la période réfractaire par collision simple (Kimura, 1976) et double collision (Ingram et al., 1987) avait été menée auparavant (Ruijten et al., 1994a, b). Elle avait conclu à une meilleure reproductibilité de la technique de double collision. Les coefficients de répétabilité obtenus au cours de la procédure test-retest avec les techniques de double choc dans notre étude sont proches de ceux calculés par Ruijten et al. (1994a, b) en double collision (10.6 à 10.8 % dans notre cas versus 7.3 à 8.4 % pour la technique de double collision, d après Ruijten et al. (1994a)). Il reste à souligner que les coefficients de répétabilité les plus faibles ont été enregistrés pour des valeurs de période réfractaire estimées à partir de la méthode de lecture automatique analytique (basée sur l équation de la tangente au point d inflexion). Ces éléments renforcent davantage l intérêt de telles méthodes de lecture Courbe stimulus / réponse La répétabilité des mesures effectuées par la courbe stimulus / réponse s est avérée bonne, puisqu aucune différence significative n a été enregistrée entre les coefficients de répétabilité des trois centres, quels que soient la durée de choc appliquée et le nerf moteur stimulé. L étendue des données est assez importante. Pour le nerf cubital, les coefficients de répétabilité s échelonnent de 3.31 ± 3.43 % à ± %, pour une stimulation de 0.05 ms et de 3.31 ± 3.34 % à ±27.80 % pour une durée de choc de 0.5 ms. De même, pour le nerf médian, les coefficients de répétabilité oscillent entre 2.09 ± 2.53% et ± % et entre 2.63 ± 2.03 % et ±26.60 % pour des durées de stimulation de 0.05 et 0.5 ms respectivement. Toutefois, en détaillant chaque paramètre, il apparaît que la répétabilité est particulièrement bonne pour les deux indices i i et i i 90 50, avec des valeurs comprises entre 3.32 ± 3.43 % et 6.84 ± 6.44 % pour le nerf cubital selon l indice considéré et la durée de stimulation appliquée. Il en est de même pour 177

178 le nerf médian, avec des coefficients de variation compris entre 2.29 ± 2.20 % et 7.04 ± % selon la durée de choc et l indice choisis. Néanmoins, il était prévisible que les valeurs normalisées par l i 50 présentent des valeurs moins variables et plus reproductibles que les seuils absolus. Aussi l utilisation des valeurs d i 10 et i 90 normalisées par rapport à l i 50 ainsi que les indices [ i ] 90 i50 i 50 et [ i ] 90 i50 i 50 est particulièrement i90 i recommandée. Contrairement à l indice SRC initialement défini par Brismar i10 10, ces quatre paramètres permettent d explorer séparément les populations de fibres les plus excitables et les moins excitables. Sachant que certaines neuropathies périphériques peuvent affecter de manière sélective les fibres nerveuses selon leur diamètre et leurs propriétés d excitabilité, l utilisation de ces quatre ratios semble donc particulièrement appropriée et pertinente en neurophysiologie clinique. En conclusion, l application en neurophysiologie clinique de ces techniques d évaluation, rapides et non douloureuses, permettra certainement d apporter des informations pertinentes et complémentaires aux études habituelles de conduction nerveuse pour une meilleure compréhension des désordres ioniques ou autres modifications du potentiel membranaire propres à chaque pathologie. Par ailleurs, la bonne répétabilité des mesures de période réfractaire et de la courbe stimulus / réponse (particulièrement des indices i i et i i ) atteste de la validité de ces outils. Une fois les normes propres au laboratoire établies, l utilisation de ces techniques pour un suivi longitudinal des patients, notamment pour apprécier les effets d un traitement, pourra être envisagée. 178

179 3. Excitabilité neuromusculaire & pathologies 3.1. Cycle d excitabilité neuromusculaire Cinquante huit patients ont bénéficié de cette évaluation (études 2, 3 et 4). L intérêt de ces études était d apprécier les propriétés d excitabilité neuromusculaire chez des patients souffrant de pathologies clairement identifiées, impliquant des altérations du système nerveux central, du système nerveux périphérique ou purement musculaires. Nous avons mis en évidence, dans toutes les pathologies, la présence d anomalies plus ou moins marquées du cycle d excitabilité neuromusculaire. Nous discuterons en détail l origine potentielle des anomalies constatées dans chaque pathologie, puis proposerons une synthèse générale Cycle d excitabilité neuromusculaire & SEP Les patients atteints de SEP présentent une augmentation notable de la durée de la période réfractaire absolue (30 % des patients) associé à une réduction marquée du pourcentage de supernormalité (15 % des patients) par rapport à un groupe de sujets témoins. En dépit de la stricte normalité des paramètres de conduction nerveuse traditionnellement évalués, ces résultats confirment l existence d anomalies de l excitabilité neuromusculaire au cours de la SEP. Cependant, aucune corrélation n a pu être établie entre ces altérations électrophysiologiques et les caractéristiques cliniques telles que le type de SEP, la sévérité du score EDSS ou encore la durée d évolution de la maladie. Enfin aucune corrélation n a été retrouvée entre les perturbations du cycle d excitabilité neuromusculaire et les atteintes électrophysiologiques centrales. La durée de la période réfractaire traduit une inactivation transitoire des ions sodium au niveau des noeuds de Ranvier (Schwartz et al., 1995) alors que la période de supernormalité correspond à une phase de dépolarisation post-potentiel (Barrett et Barrett, 1982; Bowe et al., 1987), influencée par les canaux potassiques rapides de type paranodaux. Seulement quatre études, relativement anciennes, avaient observé les modifications de ces deux paramètres du cycle d excitabilité par stimulation des nerfs sensitifs dans la SEP. Deux étaient dédiées à l estimation des durées de périodes réfractaires (Hopf et Eysholdt, 1978; Antonini et al., 1995) et deux consacrées à l évaluation de la période supernormale (Eisen et al., 1982; Shefner et al., 1992). Notre étude démontre que le cycle d excitabilité par stimulation des nerfs moteurs est 179

180 également altéré au cours de la SEP. Toutefois certaines divergences ont pu être relevées entre les études. Elles concernent les paramètres modifiés (période réfractaire absolue ou relative dans notre étude ou celle de Hopf et Eysholdt (1978) respectivement) ou encore la proportion de patients présentant des anomalies. Ces différences sont probablement imputables à des différences d ordre méthodologique, telles que le type de nerf stimulé (nerf moteur ou sensitif, des membres supérieurs ou inférieurs), l intensité de la stimulation test (supra- ou sousmaximale) ou encore les paramètres de la réponse test analysés (amplitude ou latence), (Kiernan et al., 1996; Kuwabara et al., 2000; Boërio et al., 2004). L originalité de notre présente étude était d une part d observer les modifications du nerf moteur mais aussi d appréhender à la fois la réfractorité et la supernormalité. On observe des modifications prédominantes pour la supernormalité, en atteste le niveau de significativité du test statistique comparant les données des patients et des témoins (120 % versus 152 %, p<0.0001). Il semble important de noter qu environ 60 % des patients présentent des pourcentages de supernormalité inférieurs au plus faible pourcentage enregistré chez les témoins. Enfin, nous avons pu constater que l ensemble des patients a un pourcentage de supernormalité inférieur au pourcentage moyen mesuré chez les sujets contrôles. Concernant la réfractorité, la durée de PRA est significativement augmentée, mais ni la durée de PRR ni le pourcentage de réfractorité ne diffèrent par rapport aux témoins. Bien que l implication de dysfonctionnements des canaux sodiques ait été initialement mise en cause dans l émergence d anomalies nerveuses périphériques au cours de la SEP (Waxman, 2001), les présents résultats permettent de réfuter cet argument. Par ailleurs, des dysfonctions des canaux sodiques auraient également induit une diminution des vitesses de conduction nerveuses. Rappelons que les paramètres d électrophysiologie standard étaient normaux dans cette population de patients. Plusieurs facteurs sont susceptibles d induire les modifications effectivement enregistrées au cours de cette étude. Tout d abord, l altération de supernormalité enregistrée pour un intervalle inter-stimuli de 7 ms pourrait simplement être expliquée par un décalage du cycle d excitabilité chez les patients (Eisen et al., 1982). Cependant cet argument a été rejeté par Shefner et al. (1992). Cette équipe a clairement démontré qu indépendamment de l intervalle inter-stimuli exploré, la supernormalité était franchement réduite chez les patients SEP. Nous pouvons aussi exclure toute influence d un agent thérapeutique donné sur les paramètres étudiés, car, au sein de 180

181 notre groupe de patients, les traitements étaient très hétérogènes. Enfin, la température ne peut pas être mise en cause car elle a été contrôlée et était similaire entre les deux groupes comparés. En revanche, il est très envisageable qu une altération des substrats métaboliques ait pu affecter le fonctionnement des pompes Na + /K + ATPase, ce qui aurait induit une dépolarisation membranaire anormale, secondairement responsable des perturbations du cycle d excitabilité (Burke et al., 2001). Si les perturbations de l excitabilité nerveuse sont effectivement imputables à un état de dépolarisation membranaire, la localisation potentielle de ces anomalies est envisageable entre le site même de stimulation nerveuse et le sarcolemme. Cependant, la méthode employée (stimulation nerveuse périphérique et recueil de la réponse motrice globale) ne permet pas de spécialement identifier l origine de l atteinte. Une précédente étude par stimulation nerveuse répétitive a démontré l existence d une altération de la transmission neuromusculaire dans la SEP, expliquée par un retard dans la récupération après une perfusion locale de curare (Eisen et al., 1978). De plus, une étude sur fibre unique a mis en évidence l existence d anomalies préjonctionnelles localisées au niveau de la région pré-terminale de l axone (Weir et al., 1979). Des travaux complémentaires, utilisant des techniques d électromyographie à l aiguille ont attribué l origine de ces anomalies à un processus de dénervation / réinnervation, probablement associé à des pathologies secondaires à la SEP, telles que des radiculopathies ou des atteintes de la corne antérieure (Weir et al., 1980; Petajan, 1982; Antonini et al., 2001). Dans notre étude, aucun des patients recrutés ne présentait de signes électromyographiques de dénervation du territoire exploré et nous pouvons supposer que l atteinte prédominante de la supernormalité reflèterait une altération des propriétés capacitives de la gaine de myéline des axones moteurs plutôt que des perturbations du potentiel de membrane ou un phénomène de dégénérescence axonale. En fait, les importantes altérations de la supernormalité pourraient laisser présager l existence de perturbations de l intégrité de la gaine de myéline au cours des pathologies démyélinisantes telles que la SEP. Certes la SEP est définie comme une pathologie purement centrale et les myélines du système nerveux central (produite par les olygodendrocytes) et du système nerveux périphérique (dérivée des cellules de Schwann) sont différentes. Néanmoins, les antigènes communs de la myéline, tels que les protéines MAG (Myelin Associated Glycoprotein) et MBP (Myelin Basic Protein) (Baumann et Pham-Dinh, 2001) étant exprimés à la fois dans les myélines centrale et périphérique, un processus de démyélinisation périphérique est susceptible de survenir par 181

182 phénomène de «cross-réactivité» (Waxman, 1993). Toutefois, des changements de l excitabilité neuromusculaire peuvent survenir sans phénomène de démyélinisation étendue. La boucle terminale de la myéline est attachée sur la région paranodale, ce qui crée une zone de «haute résistance» et de «faible capacitance» qui limite la fuite de la région internodale au nœud de Ranvier. On pourrait supposer qu une dysjonction axogliale au niveau paranodal induirait une altération de la supernormalité ainsi qu une augmentation concomitante de la durée de période réfractaire absolue. La réalisation d études précises de la structure des régions paranodales des fibres nerveuses périphériques au cours de la SEP permettrait de vérifier cette hypothèse. De plus, il est envisageable que des modifications fonctionnelles affectent les canaux ioniques des axones des nerfs moteurs, même si ceux-ci ne présentent pas de lésions morphologiques. La région juxtaparanodale présente une très forte concentration d ions potassium rapides, tendant à limiter la dépolarisation post-potentiel, et associés à la protéine Caspr2 (Contractin-Associated Protein). Toute altération fonctionnelle de ces structures pourrait induire des modifications secondaires de la supernormalité. De manière intéressante, les aminopyridines, la 4- aminopyridine ou la 3,4-diaminopyridine, ont été appliquées dans le traitement symptomatique des patients SEP, en particulier pour les faiblesses musculaires et la fatigue (Polman et al., 1994; Bever et al., 1996). Bien que les mécanismes d action soient encore discutés (Smith et al., 2000), les aminopyridines sont susceptibles d améliorer la conduction des trains de secousses à haute fréquence en bloquant les canaux potassiques paranodaux, et en conséquence, en augmentant la dépolarisation post-potentiel pendant la période supernormale (Sheratt et al., 1980; Bostock et al., 1981). Les franches altérations de la supernormalité observées dans notre étude soulignent l intérêt potentiel de tels traitements au cours de la SEP. Les altérations du cycle d excitabilité obtenues ne sont corrélées à aucun des paramètres cliniques; qu il s agisse du score EDSS ou de la durée de la maladie. Des résultats similaires ont été observés pour des études de corrélation entre la vitesse de conduction et le score EDSS ou la durée d évolution de la maladie (Zee et al., 1991; Antonini et al., 1995; Sarova-Pinhas et al., 1995). 182

183 En résumé, l implication d altérations subtiles et sub-cliniques du nerf périphérique au cours de la SEP ne peut rester ignorée et négligée. En outre, ces altérations de l excitabilité neuromusculaire pourraient refléter l'existence d anomalies semblables au niveau du système nerveux central qui pourraient être observables cliniquement, en terme de faiblesse motrice ou de fatigue induite par un effort physique. Ces travaux soulignent l importance de l utilisation de techniques électrophysiologiques spécifiques pour améliorer la compréhension de la physiopathologie des atteintes au cours de la SEP et pour éventuellement envisager un suivi longitudinal et évaluer l efficacité d un traitement symptomatique Cycle d excitabilité neuromusculaire & neuropathie diabétique Le risque d émergence d une neuropathie périphérique associée au diabète augmente avec la durée d évolution de la maladie (Pirart, 1978). La morbidité peut être relativement considérable (Gordois et al., 2003). La physiopathologie de la neuropathie diabétique, très complexe, demeure partiellement inconnue et plusieurs hypothèses sont proposées dans la littérature. Des phénomènes impliquant les interactions entre les anomalies métaboliques dues à l hyperglycémie et les dommages structuraux des nerfs causés par microangiopathie sont probablement mis en cause (Greene et al., 1987; Dyck et Giamini, 1996; Sima, 1996). Les études classiquement menées en neurophysiologie clinique révèlent une diminution de l amplitude des PAC, un allongement des latences distales et de la réponse F, associés à un ralentissement des vitesses de conduction (Misawa et al., 2005). Les résultats obtenus au cours de notre étude sont assez surprenants. Etant donné les caractéristiques de la maladie, nous pensions obtenir de franches anomalies de l excitabilité neuromusculaire. Néanmoins, seuls 4 patients présentaient un allongement marqué des périodes réfractaires absolue et relative associé à une augmentation du pourcentage de réfractorité et une diminution du pourcentage de supernormalité. En revanche 75 % des patients présentaient une réfractorité normale associée à une légère diminution du pourcentage de supernormalité. 183

184 Les données recensées dans la littérature sont excessivement variables. Les premières études ont observé des prolongements marqués des périodes réfractaires tant absolue que relative (Tackmann et Lehmann, 1980; Ruijten et al., 1994b; Braume, 1999; Raudino, 2002). Puis des travaux plus récents ont, au contraire, mis en évidence une réduction de la durée de la période réfractaire dans la neuropathie diabétique. Initialement observé par Mackel et Brink (2003) sur la fibre sensitive isolée par technique de microneurographie, des résultats similaires ont été constatés par Krishnan et Kiernan (2005) sur le nerf médian moteur stimulé par threshold tracking. Les 20 patients recrutés par Krishnan et Kiernan (2005) présentaient donc une réduction de la durée de la période réfractaire relative (3.40 ± 0.20 ms versus 3.70 ± 0.10 ms chez les sujets contrôles) associée à une diminution du pourcentage de supernormalité et de la période sousnormale tardive. L altération concomitante des trois paramètres suggérait davantage l implication de mécanismes régulant l excitabilité nerveuse périphérique en général, que l atteinte isolée d un paramètre physiologique déterminant une période du cycle. Ces perturbations étaient en outre associées à des modifications des réponses à l application de courants dépolarisants ou hyperpolarisants. L ensemble de ces éléments suggèrerait l existence d une dépolarisation membranaire (Kiernan et Bostock, 2000; Krishnan et Kiernan, 2005). Cependant, la réduction de la période réfractaire est plutôt un élément inattendu dans une situation de dépolarisation membranaire. En effet, une augmentation de la durée de la période réfractaire est classiquement associée à un état de dépolarisation membranaire (Grosskreutz et al., 1999; Kiernan et Bostock, 2000). L origine de cette dépolarisation membranaire reste à déterminer. Une altération des courants de rectification entrante (Krishnan et Kiernan, 2005) ou de la conductance sodique (Brismar et Sima, 1981; Brismar et al., 1987), une altération du potentiel membranaire (Horn et al., 1996) ou encore un dysfonctionnement des pompes Na + /K + (Quasthoff, 1998; Kitano et al., 2004) ont été évoqués. L activité des pompes Na + /K + a été étudiée sur des modèles animaux de neuropathie diabétique (Greene et al., 1984). Les anomalies des pompes Na + /K + seraient plutôt dues à une déficience en peptide-c (Wahren et al., 2000) et aux fortes concentrations en glucose sanguin et non une conséquence de l ischémie (Sima, 1996). En effet l hyperglycémie génère une augmentation du taux de sorbitol et une déplétion en myoinositol (Greene et al., 1988). La réduction de la concentration en myoinositol induit une baisse d activation de la protéine-c-kinase (Zhu et Eichberg, 1990), nécessaire au fonctionnement de la pompe Na + /K +. Parallèlement, les études 184

185 conduites chez l homme ont montré que l hyperglycémie générait une réduction de l activité des pompes Na + /K + entraînant une accumulation intra-axonale de sodium et donc une diminution des courants sodiques (Sima et Brismar, 1985) pouvant aussi réduire le gradient trans-axonal en sodium (Misawa et al., 2005). Ces dysfonctionnements peuvent être améliorés sous insulinothérapie (Zhang et al., 2001). Cette réversibilité potentielle des anomalies sous insulinothérapie présente un intérêt considérable pour le suivi à long terme et la prise en charge des patients. Le contrôle de la glycémie semble être un facteur prépondérant dans les modifications de l excitabilité neuromusculaire chez les patients diabétiques. En effet, une récente étude menée par Misawa et al. (2005) a montré que le cycle d excitabilité enregistré chez les patients diabétiques traités avec un parfait contrôle glycémique pouvait être similaire à celui des sujets sains. Les propriétés d excitabilité des diabétiques semblent ainsi varier selon leur concentration en glucose sanguin. Lorsque la concentration était élevée, des valeurs de supernormalité proches de celles des témoins étaient obtenues. L hyperglycémie serait responsable d une réduction des courants potassiques paranodaux rapides et nodaux lents. Alors que les patients ayant un diabète bien équilibré présentaient des valeurs de supernormalité inférieures à celles des témoins. Enfin, d autres facteurs métaboliques, conséquences directes de l hyperglycémie, sont aussi susceptibles de modifier l excitabilité tels que l acidose tissulaire ou les métabolites ischémiques, pouvant agir directement sur les canaux potassiques (Schneider et al., 1993). En résumé, l évaluation des périodes réfractaires et supernormale chez les patients atteints de neuropathie diabétiques aboutit à des résultats très variables. Il est important de tenir compte de la méthodologie appliquée (paradigme de stimulation, durée de choc, intensité de la stimulation, type de nerf exploré ). La sévérité de la maladie ou sa durée peuvent aussi influencer de manière considérable les résultats. Mais surtout, le diabète se caractérise par une grande variabilité concernant la glycémie, les répercussions sur le métabolisme cellulaire, ou le type de traitement mis en œuvre, ce qui est susceptible d avoir un impact très significatif sur les mesures d excitabilité nerveuse et neuromusculaire. 185

186 Cycle d excitabilité neuromusculaire & dystrophie myotonique Les enregistrements ont mis en évidence l existence d anomalies très sévères de l excitabilité neuromusculaire dans la dystrophie myotonique de Steinert, comme en témoigne l allongement des durées de périodes réfractaires absolue et relative qui s accompagne d une augmentation du pourcentage de réfractorité à 2.6 ms et d une réduction du pourcentage de supernormalité à 7 ms. De plus, des corrélations ont pu être établies entre les perturbations de la réfractorité et la sévérité de la myotonie ou le nombre de répétitions CTG, une fois les patients présentant une expansion supérieure à 1000 triplets exclus de l analyse. Ce procédé a été utilisé au préalable par Logigian et al. (2005) pour montrer l existence d une corrélation entre la sévérité de la myotonie et le nombre de triplets CTG. Certes l allongement des périodes réfractaires associé à une augmentation du pourcentage de réfractorité pourrait suggérer l existence de dysfonctions des canaux sodiques nodaux des axones moteurs dans la dystrophie myotonique de Steinert. Mais, l altération concomitante de la période supernormale (exprimée par une réduction du pourcentage de supernormalité à 7 ms), laisserait davantage supposer la présence de perturbations du potentiel de membrane, plutôt qu une atteinte isolée de certains types de canaux ioniques dépendants du potentiel. Ces résultats démontreraient ainsi l existence d une dépolarisation membranaire, dont la localisation exacte ne peut être déterminée avec la méthodologie utilisée. La myotonie associée à la mutation responsable de la maladie de Steinert provient d une diminution de la conductance des ions chlore à travers la membrane des fibres musculaires, conséquence d un défaut de l épissage de l ARNm des canaux chlore spécifiques du muscle (ClC-1) (Charlet et al., 2002; Mankodi et al., 2002). Après la propagation d un potentiel d action, un influx intramusculaire d ions chlore entraîne la repolarisation membranaire. La réduction en ClC-1 de la membrane des fibres musculaires dans la maladie de Steinert et les courants chlore hyperpolarisants, pourraient conduire à un état prolongé de dépolarisation membranaire, associé à une accumulation extracellulaire de potassium dans le tubule T, responsable des décharges répétées de potentiels, conduisant à la myotonie. Les résultats obtenus pourraient traduire une dépolarisation de la membrane des fibres musculaires induite par une réduction en ClC-1. Toutefois, les modifications concomitantes de la supernormalité laissent présager la participation d autres facteurs, suggérant en particulier 186

187 l implication d anomalies au niveau axonal. Il a, en outre, été préalablement démontré que, selon les études, 25 à 45 % des patients atteints de dystrophie de Steinert souffraient également de neuropathie périphérique possiblement associée au diabète et affectant principalement des nerfs sensitifs (Jamal et al., 1986; Cruz-Martinez et al., 1992; Logullo et al., 1992; Mondelli et al., 1993). Dans notre cas, aucun patient ne présentait de neuropathie, ni même de diabète. Cependant, les franches altérations du cycle d excitabilité observées dans notre étude pourraient être des précurseurs de l émergence d une dysfonction axonale (Boërio et al., 2004). Les travaux menés sur des modèles animaux ont démontré que des mécanismes présynaptiques induisaient, chez les souris porteuses de la mutation ClC-1, une augmentation de la libération d acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire (Wang et al., 2005). Mais le rôle des canaux chlore des axones moteurs demeure inconnu. Il se peut que les canaux chlore axonaux participent à la stabilisation du potentiel de membrane et de l excitabilité neuromusculaire. En effet, des études de patch-clamp ont montré que la conductance des ions chlore a une faible contribution dans le maintien au repos du potentiel membranaire de l axone (de l ordre de 10 %), mais participe en grande part au maintien au repos du potentiel membranaire des fibres musculaires (Strupp et Grafe, 2000). C est pourquoi l implication fonctionnelle des canaux chlore le long des axones des nerfs périphériques chez l homme reste discutable. Cependant, la réduction de la conductance des ions chlore suite à une perte en ClC-1 n est probablement pas le seul facteur responsable des anomalies constatées au cours de nos travaux. En effet, la mutation de ClC-1 est responsable de la myotonie aussi bien dans la maladie de Steinert que dans la dystrophie myotonique de type 2. Or, les patients atteints dystrophie myotonique de type 2 ne présentent pas de perturbations de l excitabilité neuromusculaire. L état de dépolarisation membranaire évident rencontré dans la maladie de Steinert pourrait donc être imputable à d autres paramètres classiquement cités, comme une perturbation de l inactivation des ions sodium nodaux ou encore une modification de la cinétique des pompes électrogéniques Na + /K + ATPase (Kiernan et Bostock, 2000). Les modifications prépondérantes de la durée de la réfractorité laisseraient davantage supposer l implication d une altération de l activité des ions sodium nodaux des axones moteurs (et non une implication des pompes Na + /K + ATPase comme nous l avons suggéré dans la SEP, 3.1.1, p179). 187

188 De plus, de nombreuses études ont observé l existence d anomalies des canaux sodiques dans la maladie de Steinert, qui pourraient, au moins partiellement, expliquer les anomalies observées: - une altération de l ouverture et de l inactivation des canaux sodiques a pu être observée, conjointement à la réduction de la conductance en ions chlore, in vitro sur des biopsies musculaires prélevées chez des patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert (Franke et al., 1990). - la co-expression de dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) avec des canaux sodiques induit une réduction significative de l amplitude des courants sodiques résultants (Mounsey et al., 1995; Chahine et George, 1997). - les souris déficientes en DMPK présentent également une réduction des courants sodiques et probablement une réduction de l ouverture des canaux sodiques concomitante d une dépolarisation partielle (Mounsey et al., 2000; Reddy et al., 2002). - enfin, les dysfonctions des canaux sodiques des souris déficientes en DMPK pourraient également perturber l homéostasie en calcium, l accumulation en calcium intracellulaire, pourrait être possiblement impliquée dans le processus dystrophique (Benders et al., 1997). Les perturbations de l excitabilité neuromusculaire, plus particulièrement les paramètres de réfractorité, sont corrélées à la sévérité de la myotonie. De plus, l augmentation des durées de période réfractaire est également corrélée à l importance de l expansion de triplets CTG. Il faut cependant indiquer que les valeurs des patients qui présentent plus de 1000 répétitions de CTG font perdre les corrélations. Il serait envisageable que le génotype des patients DM1 participe, en partie, à l altération des propriétés neuromusculaires. Plusieurs études ont par ailleurs démontré l existence de corrélations entre le nombre de répétitions de triplets et diverses caractéristiques du tableau clinique, dont la myotonie (Jaspert et al., 1995; Passos-Bueno et al., 1995; Gennarelli et al., 1996; Logigian et al., 2004). Certaines protéines altérées par un défaut d épissage de l ARN (telles que ClC-1 musculaire, la protéine récepteur de l insuline, la protéine tau ) peuvent conduire à des perturbations au niveau du système nerveux central. On pourrait donc supposer que les anomalies mises en évidence au 188

189 cours de ces travaux proviennent de mécanismes moléculaires dépendants de l expansion de triplets, et agissant soit au niveau axonal soit sur la fibre musculaire elle-même. Seules trois études recensées dans la littérature ont évalué les périodes réfractaires dans la maladie de Steinert. Dillman et al. (1996, 1998) ont observé un raccourcissement de la période réfractaire absolue, en appréhendant les modifications des propriétés mécaniques des secousses évoquées par un double choc supra-maximal appliqué sur nerf ulnaire au poignet. Des résultats opposés furent obtenus par Raudino (2002), qui démontra un allongement de la période réfractaire absolue chez 22 % des patients évalués, sans modification de la période réfractaire relative. Les divergences sont, ici encore, imputables à des paramètres d ordre méthodologique (comme nous l avons préalablement énoncé 3.1.1, p179, Kiernan et al., 1996; Kuwabara et al., 2000; Boërio et al., 2004). Le protocole de Raudino et notre étude divergeaient de par l intensité de la stimulation test (supra- ou sous-maximale), le nerf stimulé (sensitif ou moteur) et le paramètre analysé (latence ou amplitude). En résumé, l évaluation du cycle d excitabilité neuromusculaire au cours de la dystrophie myotonique de Steinert a permis de démontrer l existence d importantes perturbations. Ces altérations peuvent traduire un état de dépolarisation membranaire pouvant être localisé entre le nerf moteur et la fibre musculaire ellemême. Ces résultats permettent d envisager de nouvelles perspectives pour améliorer la compréhension de la physiopathologie de la dystrophie myotonique de type 1 et offrent de nouvelles perspectives pour les évaluations neurophysiologiques des patients Steinert. 189

190 Conclusion Synthèse, cycle d excitabilité neuromusculaire & pathologies L intérêt de ces études était d évaluer les paramètres d excitabilité neuromusculaire chez des patients souffrant de pathologies clairement identifiées, impliquant des altérations du système nerveux central, du système nerveux périphérique ou purement musculaires. Les trois pathologies explorées présentent des anomalies du cycle d excitabilité neuromusculaire. La durée de période réfractaire absolue et le pourcentage de supernormalité ne diffèrent pas entre les trois groupes (Kruskal- Wallis, p= et p=0.5024, respectivement) et sont nettement différentes des valeurs estimées chez les témoins (période réfractaire absolue allongée et pourcentage de supernormalité réduit chez les patients). Le pourcentage de réfractorité à 2.6 ms ne diffère pas significativement entre les groupes, cependant les pourcentages estimés chez les patients atteints de SEP et chez les diabétiques sont très similaires (58.0 ± 24.0% et 59.9 ± 32.9 %, respectivement) alors que les patients Steinert présentent un pourcentage de réfractorité nettement plus élevé (75.0 ± 24.0 %). L absence de significativité des résultats pourrait être expliquée par les importants écart-types de ces distributions. Enfin, un allongement considérablement plus marqué de la période réfractaire relative est enregistré au cours de la dystrophie myotonique de Steinert (p=0.0051) par rapport aux patients atteints de SEP et aux patients souffrant de neuropathie diabétique (tests post-hoc de Dunn, p<0.01 et p<0.05, respectivement). Les résultats les plus surprenants sont ceux obtenus dans la neuropathie diabétique, puisque seulement 25 % des patients évalués présentent des anomalies. En effet, avec ce modèle classique d atteinte du nerf périphérique, nous pensions obtenir de franches altérations du cycle d excitabilité. En revanche, les patients atteints de SEP souffrent plus clairement de dysfonctionnements de l excitabilité neuromusculaire, tandis que les altérations les plus marquées ont été enregistrées dans la dystrophie myotonique de Steinert. Ces anomalies traduisent un état de dépolarisation membranaire. Plusieurs hypothèses ont été précédemment évoquées pour tenter d expliquer les dysfonctionnements 190

191 propres à chaque entité clinique. Dans la SEP, il semblerait qu un dysfonctionnement des pompes Na + /K + soit impliqué. Il en est probablement de même pour la neuropathie diabétique, mais d autres facteurs métaboliques imputables à un état d hyperglycémie ou encore à des dommages structuraux causés par les phénomènes de microangiopathie sont aussi évoqués. Enfin, pour la maladie de Steinert, l implication d un dysfonctionnement des pompes Na + /K + est également supposée. Cependant, l atteinte prédominante de la période réfractaire, en particulier la période réfractaire relative laisserait supposer l implication d anomalies également localisées au niveau des canaux sodiques nodaux. Rappelons que les anomalies de supernormalité sont identiques tandis que l allongement de la période réfractaire relative est beaucoup plus marqué dans la maladie de Steinert par rapport aux autres pathologies étudiées. Des recherches de corrélations avec le tableau clinique ont été effectuées. Infructueuses dans la SEP, elles sont par contre très contributives dans la dystrophie myotonique de Steinert. Si on ne peut pas expliquer l origine de la survenue d altérations de l excitabilité neuromusculaire dans la SEP (15 à 30 % des patients selon les paramètres explorés), ces modifications semblent être, dans une certaine mesure, corrélées aux caractéristiques génotypiques dans la dystrophie myotonique de Steinert. Dans la neuropathie diabétique, les résultats sont très variables. Quelques études ont mis en évidence l existence d une relation entre les propriétés d excitabilité et le contrôle de la glycémie (Misawa et al., 2005). Par ailleurs, il semblerait que les traitements par insulinothérapie soient également susceptibles d agir sur l activité des pompes Na + /K +. Il est intéressant de constater que des pathologies caractérisées par une atteinte typiquement centrale peuvent également présenter des perturbations subtiles, non systématiques de l excitabilité neuromusculaire. Elles sont souvent sub-cliniques, requièrent des outils électrophysiologiques spécifiques et sensibles, mais méritent d être explorés en complément des évaluations classiques de détection et conduction typiquement réalisées en neurophysiologie clinique. Elles 191

192 permettraient, sans doute, d améliorer la compréhension des anomalies physiologiques imputables à une pathologie donnée et pourraient faciliter la prise en charge, à long terme, des patients. Une perspective de recherche serait d adapter ces techniques électrophysiologiques sur des modèles animaux de dystrophie myotonique de Steinert (souris DMPK), de neuropathie périphérique et de SEP (Encéphalite Allergique Expérimentale, EAE) et d associer une étude de biologie moléculaire permettant d explorer de manière précise le fonctionnement des canaux ioniques et des pompes Na + /K + neuromusculaires dans chacun des modèles animaux Evaluation multimodale de l excitabilité neuromusculaire. Etude menée chez 70 patients Une cohorte de 70 patients, regroupant 11 neuropathies AntiMAG, 18 PRNC, huit SGB, 13 MMN, 11 neuropathies diabétiques et neuf SLA, a bénéficié d une évaluation multimodale de l excitabilité neuromusculaire. Les propriétés d excitabilité caractérisant chaque pathologie ont été comparées entre elles et surtout positionnées par rapport aux valeurs normatives établies chez 18 témoins (Témoins C). Seules trois populations de patients présentent des anomalies d excitabilité neuromusculaire; les patients souffrant de neuropathie AntiMAG, de PRNC et dans une moindre mesure les patients MMN. Les patients PRNC se distinguaient des témoins par une réduction du pourcentage de réfractorité, associée à une augmentation de la valeur de l indice SRC (pour les deux modalités de stimulation) et une réduction de la chronaxie. Chez les patients souffrant de neuropathie AntiMAG, le pourcentage de réfractorité était aussi diminué, alors qu on notait une augmentation de la valeur de l indice SRC (uniquement pour la durée de stimulation de 1.0 ms) et une diminution de la chronaxie. Par ailleurs, on a observé chez ces patients une tendance à l augmentation de la durée de PRAmin sans toutefois que ces résultats soient significatifs. Enfin, les patients MMN n avaient pas des propriétés d excitabilité strictement normales, mais les résultats étaient beaucoup plus nuancés. On a observé simplement une atteinte isolée du pourcentage de réfractorité par rapport aux témoins. Enfin, les patients présentant un SGB, une neuropathie diabétique ou une SLA ne présentaient pas de perturbations significatives de l excitabilité neuromusculaire dans le territoire exploré (territoire moteur ulnaire de la main). 192

193 Il est intéressant de constater que les modifications des paramètres d excitabilité observées présentent des évolutions similaires: réduction de la supernormalité, augmentation de l indice SRC ou réduction de la chronaxie. Les PRNC et les neuropathies AntiMAG présentent des anomalies tout à fait comparables. Une diminution du pourcentage de réfractorité pourrait traduire une réduction de l inactivation transitoire des canaux sodiques. De plus, en exposant plus de surface axonale de part et d autre des nœuds de Ranvier, la démyélinisation augmente la capacité électrique membranaire (capacitance nodale), c est-à-dire l importance des flux électriques (ou de la charge) pour une différence de potentiel donnée. Expérimentalement, l augmentation de la «capacitance» et la réduction de l impédance qui résultent de la démyélinisation déterminent une augmentation de la constante de temps membranaire passive (Brismar, 1981; Bostock et al., 1983). Cependant, dans les faits, la chronaxie est principalement dépendante des courants sodiques persistants qui régulent le potentiel membranaire de repos (Bostock et Rothwell, 1997). La réduction des courants sodiques nodaux par «dilution» membranaire des canaux sodiques liée à la démyélinisation ainsi que la diminution du nombre de canaux sodiques fonctionnels au niveau du nœud de Ranvier (Kiernan et al., 2005) pourraient rendre compte de la diminution de la chronaxie dans les PRNC et les neuropathies AntiMAG. L augmentation de l indice SRC suggèrerait une atteinte concomitante des propriétés internodales au cours des PRNC et des neuropathies AntiMAG, ce qui apparaît logique compte tenu de la nature démyélinisante de ces neuropathies. Les deux pathologies présentent néanmoins quelques divergences. On note au cours des neuropathies AntiMAG une tendance à l augmentation de la durée de la PRAmin non retrouvée dans les PRNC. L allongement de la PRAmin concomitante d une réduction du pourcentage de réfractorité et de la chronaxie semblent a priori contradictoires. Ceci pourrait seulement traduire la co-existence de fibres en état de dépolarisation et d autres en état d hyperpolarisation au sein du segment de tronc nerveux exploré, comme cela a été déjà suggéré pour les nerfs moteurs affectés de patients MMN (Kaji, 2003; Priori et al., 2005). Concernant l indice SRC, qui est modifié pour les deux durées de choc dans les PRNC, on constate que seul l indice SRC estimé pour une durée de stimulation de 1.0 ms diffère de celui des témoins au cours des neuropathies AntiMAG. Cela suggère que l atteinte internodale affecte 193

194 tous les types de fibres myélinisées dans les PRNC, mais seulement une fraction d entre elles dans les neuropathies AntiMAG. Il n existe pas, à notre connaissance d étude, ayant observé les modifications fonctionnelles de l excitabilité axonale et des propriétés membranaires induites par la neuropathie AntiMAG. Toutefois, la neuropathie AntiMAG étant l archétype même d une atteinte démyélinisante distale, il est parfaitement légitime d obtenir de franches anomalies d excitabilité neuromusculaire dans le segment que nous avons exploré, distal des membres supérieurs. Il est intéressant de constater que les formes chroniques de polyradiculonévrite présentent des anomalies fonctionnelles de l excitabilité axonale alors que les formes aiguës ne semblent pas se distinguer des témoins sains. Certes une partie des divergences entre les propriétés d excitabilité des PRNC et des SGB pourrait être expliquée par le fait que les patients PRNC recrutés pour cette étude forment un groupe très homogène (notamment en terme de degré de perte axonale) alors que les formes aiguës ont une présentation clinique et électrophysiologique beaucoup plus hétérogène. Toutefois, des études antérieures ont déjà observé un possible raccourcissement de chronaxie chez les PRNC et non dans le SGB (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002b; Kuwabara et al., 2002). A nouveau, la nature du territoire anatomique exploré pourrait entrer en ligne de compte. Une autre différence entre ces deux formes est l existence de dysfonction, voire de dégénérescence axonale à terme dans les formes chroniques, contrairement à la majorité des formes aiguës. Les présents travaux mettent en évidence une quasi-normalité des propriétés d excitabilité neuromusculaire à l état basal au cours de la MMN. Une seule exception, le pourcentage de réfractorité à 2 ms est inférieur à celui des témoins. Ces données laisseraient suggérer un état d hyperpolarisation membranaire dans la MMN, déjà observé par Kiernan et al. (2002) et Priori et al. (2002). Cependant, les autres mesures réalisées au cours de notre évaluation ne permettent pas d étayer cette hypothèse, puisque tant le pourcentage de supernormalité que les valeurs de rhéobase sont identiques à celles des témoins. Il paraît difficile de suggérer l implication des canaux sodiques ou une altération des courants sodiques persistants, puisque les durées de périodes réfractaires et les valeurs de chronaxie et rhéobase sont similaires à celles des témoins. D une manière générale, rappelons que l évaluation chez les patients MMN a été conduite en 194

195 dehors des territoires de bloc. Il est fréquent d obtenir une normalité de l examen dans ces zones (Capellen-Smith et al., 2001, 2002a). Nos travaux tendraient à confirmer ces résultats. Il semble que les patients souffrant de neuropathie diabétique ne présentent pas, au moment de l évaluation, d anomalies de l excitabilité neuromusculaire. Ces données confirment, en partie, les résultats de l étude 3, où 75 % des patients présentaient un cycle d excitabilité neuromusculaire rigoureusement dans les limites normales. Cependant ces résultats sont à considérer avec beaucoup de précautions. Les études rapportées dans la littérature sont divergentes (cf 3.1.2, p183). Le diabète est une pathologie aux répercussions multiples et hétérogènes. Les mécanismes impliqués dans le dysfonctionnement des nerfs périphériques au cours de la neuropathie diabétique demeurent, à ce jour, encore mal expliqués. Des facteurs métaboliques, un mauvais contrôle de la glycémie et une surcharge en sucres sont susceptibles de générer des dysfonctionnements de l activité des pompes Na + /K + ATPase et donc d altérer les propriétés d excitabilité nerveuse périphérique (Kitano et al., 2004; Krishnan et Kiernan, 2005; Misawa et al., 2005). Toutefois ces mécanismes sont transitoires et réversibles sous insulinothérapie (Kitano et al., 2004). Les résultats sont fonction de l équilibre glycémique du patient au moment de l évaluation. La neuropathie diabétique est donc clairement une pathologie à même de présenter une très grande variabilité. Compte tenu de cette importante diversité d expression des tableaux cliniques et électrophysiologiques, il aurait fallu recruter un nombre beaucoup plus conséquent de patients de manière à augmenter la puissance des analyses statistiques. A l avenir il serait aussi recommandé d associer une approche électrophysiologique avec une étude métabolique précise. Les patients atteints de SLA présentent des propriétés comparables aux valeurs normales dans cette étude. En observant en détail les données des patients, les valeurs de PRAmin et de PRAmax sont semblables à celles des témoins. On note une valeur moyenne de PRR légèrement inférieure à celle témoins, mais l importance de la variabilité des données empêche toute significativité des résultats. Les valeurs de supernormalité sont rigoureusement identiques à celles des témoins (142 ± 20 % versus 142 ± 25 %, respectivement). Une étude a très récemment mis en évidence une majoration de la supernormalité au cours de la SLA (Vucic et Kiernan, 2006), interprétée comme un état d hyperpolarisation membranaire. Ces modifications pourraient aussi être imputables à des dysfonctions ioniques, exprimées par une réduction de la conductance potassique (Bostock et al., 1995). L existence d une relation entre les dysfonctionnements des 195

196 canaux ioniques et les phénomènes de fasciculation a également été suggérée. Par ailleurs, les valeurs de chronaxie et de rhéobase sont identiques à celles des sujets témoins. Deux études avaient auparavant constaté des résultats similaires (Mogyoros et al., 1998; Vucic et Kiernan, 2006). Enfin, notre protocole ne nous permettait pas d observer les modifications induites par des courants hyperpolarisant ou dépolarisant de longue durée. Néanmoins, il semblerait que les patients atteints de SLA présentent une meilleure adaptation que les témoins à l application de tels courants (Nakata et al., 2006). Dans notre série de patients présentant une SLA, nous concluons à une stricte normalité des paramètres d excitabilité nerveuse motrice. Toutefois, l effectif de patients étudiés ici reste limité, et l enregistrement d un plus grand nombre de patients aurait peut-être permis de mettre en évidence certaines anomalies. De plus, les modifications d excitabilité périphérique pourraient être variables dans le temps en fonction de l évolution de la maladie, à l instar de ce qui a été montré sur le plan de l excitabilité corticale motrice (Mills, 2003). L originalité de ce travail était d évaluer un grand nombre de patients souffrant de pathologies neuromusculaires clairement étiquetées. Nous avons retrouvé les anomalies les plus marquées chez les patients présentant une atteinte démyélinisante distale des nerfs. Ceci s explique d un point de vue méthodologique, puisque les techniques utilisées permettent d observer les altérations de l excitabilité axonale et du potentiel de membrane seulement localisées au site de stimulation, qui dans notre cas correspondait à un territoire moteur distal du membre supérieur Effets d un traitement par IgIV sur l excitabilité neuromusculaire dans les neuropathies motrices multifocales avec bloc de conduction et les polyradiculonévrites chroniques. Les perfusions d IgIV peuvent entraîner une amélioration rapide de l état clinique dans certains cas de neuropathies démyélinisantes. Compte tenu de la rapidité des effets, les mécanismes d action mis en jeu ne sont pas compatibles avec des processus de remyélinisation ou de repousse axonale. C est pourquoi, l implication de changements fonctionnels de l excitabilité axonale a été envisagée. Toutefois, de telles modifications ne pouvant pas être décelées par l étude 196

197 traditionnelle des vitesses de conduction nerveuse, nous avons appliqué un ensemble de techniques électrophysiologiques spécifiquement sensibles aux modifications de l excitabilité axonale et des propriétés membranaires. Les effets d un traitement par IgIV sur les modifications de l excitabilité axonale ont été appréciés chez 11 patients présentant une MMN et 11 patients souffrant de PRNC et également chez quatre patients ne présentant pas d atteinte neurologique des nerfs périphériques moteurs, mais dont la pathologie justifiait la prescription d IgIV. Cette étude a démontré qu une cure d IgIV dispensée sur cinq jours induisait des changements fonctionnels rapides de l excitabilité axonale et des propriétés membranaires chez les patients souffrant de MMN et non chez les patients atteints de PRNC ou les patients «contrôles». Il est intéressant de rappeler qu initialement les patients MMN ne présentent que très peu d altérations de l excitabilité neuromusculaire par rapport aux sujets contrôles sains (étude 6), voire même aucune atteinte (Cappelen-Smith et al., 2001, 2002a). Les modifications de l excitabilité axonale enregistrées chez les MMN sont traduites par une réduction de la durée de la PRAmin associée à un allongement de la PRR, ainsi qu une augmentation du pourcentage de réfractorité sans changement du pourcentage de supernormalité. Par ailleurs, les intensités seuils nécessaires à l obtention de PAC de 10 et 90 % de Mmax restant identiques, l indice SRC demeure inchangé. Enfin, le traitement a induit une réduction de chronaxie associée à une augmentation de rhéobase. L ensemble de ces adaptations témoigne du caractère «plastique» des modifications fonctionnelles affectant les nerfs moteurs dans cette pathologie (Priori et al., 2005). La PRAmin est réduite, alors que la PRR et le pourcentage de réfractorité sont augmentés. Certes ces trois paramètres sont évalués au moyen de techniques différentes; double collision ou double choc sous-maximal, cependant les évolutions sont contradictoires. Alors que les changements de PRAmin témoignent d une meilleure excitabilité, les altérations concomittentes de PRR et de réfractorité reflètent au contraire une réduction de l excitabilité. Cela laisserait supposer que les mécanismes physiologiques impliqués ne seraient pas rigoureusement identiques entre la PRA d une part et la PRR et le pourcentage de réfractorité d autre part. Une hypothèse plus probable serait l alternance de zones de dépolarisation et d hyperpolarisation sur différents axones moteurs ou différents segments d un même tronc nerveux (Kaji, 2003; Priori et al., 2005). Ce phénomène pourrait être expliqué par l hyperactivité 197

198 des pompes Na + /K + dans les zones périlésionnelles, secondaire à l augmentation des courants sodiques persistants dans les zones lésionnelles. L implication de phénomènes ioniques propres à chaque paramètre du cycle d excitabilité a déjà été discuté précédemment ( 1.1, p171). Dans le cas présent, les altérations simultanées de PRR et du pourcentage de réfractorité sans modification du pourcentage de supernormalité permettent d exclure toute implication de changements fonctionnels des canaux potassiques rapides paranodaux ou d un phénomène de dépolarisation membranaire (Kiernan et Bostock, 2000). Ces modifications sont probablement imputables à des changements survenant au niveau des canaux sodiques, par amélioration de la conductance sodique (Kitano et al., 2004). Une redistribution des canaux sodiques ou encore une réduction de la concentration intra-axonale de sodium pourrait être à l origine de telles modifications. Les adaptations de conductance sodique peuvent être également liées à des changements survenant dans le micro-environnement axonal. Les IgIV induisent également des perturbations des propriétés de la courbe intensité / durée. La chronaxie et la rhéobase évoluent conjointement, conformément à ce qui a été précédement décrit chez le sujet sain, dans des conditions physiologiques normales (Mogyoros et al., 1996). Deux mécanismes principaux peuvent être responsables de modifications des paramètres de chronaxie et rhéobase. Il s agit soit d une altération des courants sodiques persistants (pour la chronaxie et la rhéobase), soit d une modification du potentiel de membrane (pour la rhéobase uniquement) (Mogyoros et al., 1996). Les présents résultats mettent en évidence une réduction de la chronaxie et une augmentation de la rhéobase. Les pourcentages d évolution de ces deux indices sont corrélés. En conséquence, le traitement induit à la fois une réduction des courants sodiques persistants et une hyperpolarisation membranaire (Kitano et al., 2004). Mais l étude réalisée ne nous permet pas de quantifier plus précisément l implication de chacun de ces mécanismes. Enfin, à partir de la courbe stimulus / réponse, seul l indice SRC a été étudié. Ce dernier reste inchangé après le traitement. Tandis que les évolutions des intensités seuil i 10 et i 90 et l indice SRC reflètent les propriétés internodales, l étude de l i 50 aurait permis d observer les modifications des entrées nodales de sodium. L absence de modifications de l indice SRC après le traitement permet de conclure que les IgIV n induisent pas de modifications des propriétés internodales. En revanche, nos résultats ne nous permettent pas de nous prononcer sur les modifications des entrées nodales de sodium. 198

199 L intérêt pour l étude des propriétés d excitabilité neuromusculaire au moyen de nouvelles techniques électrophysiologiques est croissant. On recense une dizaine de travaux concernant les principales neuropathies dysimmunitaires (PRNC et PRNA, AMAN, ou encore MMN). En revanche, un nombre très restreint d études a observé les modifications électrophysiologiques à court terme d un traitement par IgIV et les résultats sont discordants selon les équipes (Kiernan et al., 2002; Priori et al., 2002). Dans notre étude nous avons démontré, immédiatement après le traitement, d importantes modifications de l excitabilité axonale et des propriétés membranaires. Le traitement par IgIV génère des effets à court terme dans les MMN mais pas dans les PRNC. Cette observation pourrait refléter des différences similaires dans la rapidité de la récupération clinique ou l influence de différences dans l importance des répercussions fonctionnelles de ces pathologies au niveau particulier du site de stimulation. En effet, les résultats de notre étude concernent des territoires non affectés par les blocs de conduction en cas de MMN, et qui sont donc susceptibles de présenter des propriétés d excitabilité normales initialement (Cappelen- Smith et al., 2001, 2002a), comme le montre également notre étude 6. Toutes les modifications induites par les IgIV (à l exception de la PRAmin) témoignent d une réduction de l excitabilité des zones non atteintes par les blocs de conduction. Les IgIV auraient tendance à améliorer l excitabilité sur les territoires de bloc et, parallèlement, diminuer l excitabilité en dehors des zones de blocs. En résumé, les fibres deviendraient moins excitables dans les secteurs non atteints par la pathologie. Ce qui pourrait laisser supposer l existence de mécanismes compensateurs, faisant présager l existence d une meilleure répartition des influx sodiques le long du nerf. Une autre hypothèse serait que l action des IgIV dans ce domaine pourrait être liée au rétablissement de l imperméabilité de la barrière sang-nerf, modifiant les gradients de concentration ionique (notamment potassique) au niveau endoneural (Kaji, 2003). D autres effets potentiels des IgIV passent par une amélioration des conductances sodiques, par exemple liée aux modifications du ph dans le microenvironnement axonal (l acidose diminuant le nombre des canaux sodiques, l alcalose augmentant leur nombre). Cependant, ces différentes hypothèses physiopathologiques restent à explorer. L influence des traitements sur les propriétés fonctionnelles de l excitabilité axonale pourrait, en partie, expliquer certains résultats discordants. Nos résultats montrent en particulier la spécificité des effets du traitement par IgIV sur l excitabilité axonale au cours des MMN. 199

200 En conclusion, les IgIV induisent un effet à court terme dans les MMN en rendant les axones moteurs moins excitables. L action des IgIV pouvant concourir à réduire les concentrations intra-axonales d ions sodium, un effet neuroprotecteur, bénéfique à long terme, est envisageable. Ceci pourrait conforter l intérêt d une prescription régulière de cures d IgIV dans la prise en charge thérapeutique des MMN, comme le suggère de récentes données cliniques (Vucic et al., 2004). 200

201 II. Evaluation électrophysiologique de la fatigue à l effort La fatigabilité a été l objet de nombreuses recherches en physiologie de l exercice, mais les applications au domaine clinique sont plus ponctuelles. Notre discussion s attachera en premier lieu à présenter les implications physiologiques de la fatigue chez le sujet sain, puis nous discuterons en détail les conséquences spécifiques pour chacune des deux pathologies. Enfin une synthèse sera destinée à comparer les effets propres à chaque population. 1. Evaluation de la fatigabilité chez le sujet sain 1.1. Effets de la fatigue sur le système nerveux central L effort réalisé par les 14 sujets témoins a démontré l existence d une sévère altération des propriétés et de l excitabilité corticales, traduite par un effondrement des réponses à la stimulation corticale, aussi bien pour les paradigmes de stimulation simple que double. La réduction drastique de l amplitude des PEM évoqués à I 0 et I 0+20% est due à une réduction de l excitabilité du cortex moteur (Maruyama et al., 2006). Ces modifications peuvent traduire une altération de l excitabilité des cellules pyramidales. Cette réduction majeure de l activité corticale implique des modifications des propriétés membranaires des cellules et probablement dépendantes des canaux ioniques, en particulier sodiques (Awiszus, 2003). La fatigue pourrait donc être imputable à une altération des propriétés membranaires, et plus particulièrement de la capacité de la membrane à retrouver un niveau d excitabilité normal après un effort fatigant (Liepert et al., 2005). On peut aussi évoquer une atteinte post-synaptique des neurones corticaux ainsi qu une déplétion en neurotransmetteurs (Brasil-Neto et al., 1993, 1994). Enfin, une dernière explication pourrait être des perturbations de l inhibition ou de la facilitation synaptique (Taylor et Gandevia, 2001; Lenz et Nielsen, 2002). Les valeurs brutes des amplitudes de PEM enregistrées dans les conditions d IIC et de FIC sont aussi très franchement altérées. Néanmoins, il importe de comparer l évolution des amplitudes des réponses à la stimulation simple à I 0 et à la stimulation double en condition inhibitrice ou facilitatrice. Ainsi, en observant l évolution des pourcentages d inhibition et de facilitation, il 201

202 apparaît que la facilitation reste identique ( ± % versus ± %). Il semblerait donc que les circuits glutamatergiques soient préservés. Par contre, le pourcentage d inhibition est franchement altéré. Initialement conforme aux valeurs normatives du laboratoire (59.98 ± %) on observe un effondrement de l inhibition intra-corticale après l exercice ( ± %). Ces derniers résultats traduisent une atteinte des circuits gabaergiques sous l effet de la fatigue (Maruyama et al., 2006). Ces éléments témoignent d une réduction de l excitabilité corticale motrice dont l origine n est pas encore clairement définie. Toutefois, ces derniers résultats permettent de confirmer l implication de mécanismes purement intra-corticaux indépendamment des mécanismes spinaux et périphériques. La mesure de l amplitude des PEM permet d évaluer l implication de mécanismes corticospinaux au cours de la fatigue. Un nombre relativement important de travaux a été mené. Nos résultats sont concordants avec les données de la littérature. L importance de la diminution d amplitude varie selon les études, selon l intensité et la durée de l exercice (Zidjewind et al., 2000). En revanche, l évaluation de l excitabilité corticale par technique de double choc est d introduction plus récente. On recense seulement peu d études ayant observé l effet de la fatigue sur les phénomènes d IIC et de FIC, parmi lesquelles deux ont été réalisées cette année (Maruyama et al., 2006; McDonnell et Ridding, 2006). Bien que les protocoles soient très différents et les conclusions variables, il est important de mentionner ces études. Tergau et al. (2000) ont noté une réduction de l amplitude des PEM associée à une diminution de la FIC après un effort complexe réalisé jusqu à épuisement. Il a par ailleurs été montré que la réalisation d une tâche sensori-motrice complexe induisait une franche réduction de l amplitude des PEM, sans modifications de l IIC ni de la FIC. L excitabilité spinale demeurait également intacte (McDonnell et Ridding, 2006). Il paraît effectivement difficile de comparer ces données à nos résultats, compte tenu des grandes différences dans les types d effort proposés. En revanche, l étude conduite par Maruyama et al. (2006) doit être considérée avec attention. L objectif de cette étude était d observer les modifications des pourcentages d inhibition et de facilitation générées par des contractions intermittentes du muscle premier interosseux, maintenues pendant 2 min à 50 % du niveau de force maximale. Deux tests on été réalisés. Dans le premier cas, l amplitude des PEM utilisée pour déterminer l IIC et la FIC est plus faible après l exercice. Une diminution des PEM, une baisse du pourcentage d inhibition et une augmentation du pourcentage de facilitation sont constatées. Lors de la seconde série d enregistrement, les doubles stimulations 202

203 étaient évoquées avec des PEM d amplitudes similaires avant et après l effort. On comprend implicitement que l intensité de stimulation requise était plus élevée après l exercice. Dans cette nouvelle configuration, seules la réduction de l amplitude des PEM et la chute transitoire du pourcentage d inhibition sont retrouvées. L exercice proposé dans notre étude n a pas entraîné de modifications de l excitabilité spinale chez les sujets témoins. Les données rapportées dans la littérature sont très variables. Une réduction (Kato et al., 2003) ou une absence de modification (Brasil-Neto et al., 1993) de l amplitude du réflexe H ont été rapportées. Cependant, une importante variabilité interindividuelle de l effet de la fatigue sur le réflexe H a précédemment été observée chez un groupe très homogène de sujets sains (Tanino et al., 2003). Des facteurs de variabilité dépendent du positionnement du segment de membre exploré et de son état de relâchement pendant la stimulation (Mark et al., 1968; Burke et al., 1983) mais aussi des mouvements du reste du corps (Hugon, 1973; Zehr et Stein, 1999). Ces résultats confirment l existence de modifications fonctionnelles d activité du système nerveux central après la réalisation d un effort isométrique sous maximal maintenu pendant 45 s. L altération des PEM aux paradigmes de double choc sans modification de l excitabilité spinale permet de conclure que les altérations impliquent des phénomènes purement intra-encéphaliques Effets de la fatigue sur le système neuromusculaire périphérique Les modifications de l excitabilité nerveuse périphérique se traduisent par une tendance à la diminution du pourcentage de réfractorité associée à une élévation des intensités seuils nécessaires à l obtention de 70 % de Mmax pour les deux durées de stimulation les plus élevées. Cette augmentation de l intensité seuil nécessaire à la production d un PAC cible traduit une hypoexcitabilité de l axone induite par l effort. La réduction du pourcentage de réfractorité associée confirme un état d hyperpolarisation axonale due à une importante activation des pompes Na + /K + ATPase (Bostock et Grafe, 1985). Ce phénomène d hyperpolarisation membranaire a initialement été observé suite à des contractions électriquement induites (Gasser, 1935). Trois études ont préalablement appréhendé les effets de l activité volontaire sur l excitabilité axonale et du potentiel membranaire du nerf moteur périphérique (Vagg et al., 1998; Cappelen- 203

204 Smith et al., 2000; Kuwabara et al., 2002). Un effort très bref est suffisant pour générer des perturbations de l excitabilité nerveuse périphérique (Vagg et al., 1998). Les trois études antérieures ont mis en évidence une augmentation du pourcentage de supernormalité associée à une élévation des intensités seuils nécessaires à l obtention d un PAC cible pour des durées de stimulation de 0.1 et 1.0 ms. L augmentation de la supernormalité ou la réduction du pourcentage de réfractorité reflète un état d hyperpolarisation membranaire. Les présentes données corroborent les résultats obtenus au cours des précédentes recherches (Vagg et al., 1998; Cappelen-Smith et al., 2000; Kuwabara et al., 2002). Cependant les paramètres modifiés (pourcentage de réfractorité ou supernormalité) ou l importance des modifications sont variables selon les études. En effet, plusieurs facteurs sont susceptibles d influencer les modifications de l excitabilité nerveuse périphérique: - les effets d une contraction volontaire dépendent du nerf exploré. On obtiendra aussi des modifications variables selon que l évaluation est pratiquée sur un nerf moteur ou sensitif (Kuwabara et al., 2002). De plus, pour une même catégorie de nerf, les modifications sont également variables. Par exemple, des divergences ont déjà été observées entre membre supérieur et membre inférieur, car les fréquences de décharge des unités motrices ne sont pas identiques (Bellemare et al., 1983). A titre illustratif, l élévation de l intensité seuil (I 1.0 ) du nerf médian était de 40 ± 2 % et 37 ± 6 % pour les études de Cappelen-Smith et al. (2000) et Kuwabara et al. (2002), respectivement. Des modifications plus faibles ont été observées pour les nerfs péronier (18 ± 4%, Kuwabara et al., 2002) et cubital (12 ± 19%, notre étude). Parallèlement, on observe une augmentation de l intensité seuil de Mmax, alors que la valeur même de Mmax demeure presque inchangée. Ces nouveaux résultats confirment les conclusions précédemment apportées et soulignent l existence d une hypoexcitabilité induite par l activité. - les changements d intensité seuil sont aussi fonction de la durée de stimulation appliquée. Ainsi, les modifications les plus importantes sont retrouvées pour les durées de stimulation les plus importantes (Cappelen-Smith et al., 2000; Kuwabara et al., 2002). L utilisation d une durée de stimulation plus longue étant plus fiable (Inglis et al., 1998), elle devra à l avenir être privilégiée. Les modifications enregistrées au cours de notre étude sont 204

205 parfaitement concordantes puisque seules les durées de 0.5 et 1.0 ms nécessitent une élévation de l intensité seuil. - la durée et l intensité de l effort doivent également être prises en considération (Vagg et al., 1998). A ce propos, notre étude présente l important avantage d évaluer les modifications de l excitabilité nerveuse induites par un effort standardisé (en terme de durée et d intensité), tandis que pour les trois protocoles précédents, la contraction volontaire développée par les sujets était exercée contre une résistance appliquée par l expérimentateur (Vagg et al., 1998; Cappelen-Smith et al., 2000; Kuwabara et al., 2002). Conjointement aux altérations des systèmes nerveux central et périphérique, l exercice a généré des perturbations des propriétés musculaires. Elles sont traduites par un allongement de la durée du pic négatif de la réponse Mmax sans modification de la surface et l amplitude du PAC. Cet augmentation de la durée peut traduire un défaut de recrutement de certaines unités motrices mais également des désordres ioniques perturbant la propagation des potentiels d action (Moritani et al., 1985; Dimitrova et Dimitrov, 2003). Ces résultats corroborent les éléments précédement exposés, relatifs à une hypoexcitabilité axonale (exprimée par une élévation des intensités seuils de Mmax et 70 % de Mmax pour les durées de stimulation les plus élevées). Un ralentissement de la vitesse de conduction des fibres musculaires est généralement associé aux modifications nerveuses péalablement décrites (Moritani et al., 1985; Dimitrova et Dimitrov, 2003). Pourtant cette dernière modification n est pas retrouvée au cours de notre analyse. Certes les valeurs moyennes de vitesse de conduction sont plus faibles après l exercice (2.97 ± 0.36 m/s versus 3.24 ± 0.40 m/s initialement). Cependant ces distributions de vitesses ne diffèrent pas statistiquement entre elles. On observe également d importantes modifications de l activité myoélectrique au cours des MVC, sans altération de la composante mécanique, puisque le niveau de force maximal développé reste stable au cours des deux protocoles. De plus, rappelons que les valeurs de MVC moyennes sont identiques pour les deux séances de test, témoignant d une bonne répétabilité des données et de la fiabilité du capteur de force enregistrant les paramètres mécaniques. On retrouve au cours des deux protocoles une diminution de la RMS moyenne associée à une augmentation de la MPF. Par contre, la vitesse de conduction des fibres musculaires demeure inchangée. 205

206 Certes les deux configurations d enregistrement fournissent des valeurs différentes expliquées par la spécificité de chaque type de recueil. Alors que l enregistrement monopolaire donne une vue beaucoup plus générale et moins sélective (Ollivier et al., 2005), le système Laplacien réhausse les hautes fréquences et ne permet la détection que des unités motrices les plus proches. On constate néanmoins une certaine homogénéité des modifications. La diminution de l amplitude du signal EMG manifestée par des valeurs de RMS moyennes plus faibles après l exercice pourrait traduire un défaut de recrutement de certains pools de fibres avec la fatigue (Esposito et al., 1998). Par ailleurs, la MPF est corrélée au niveau de recrutement des fibres musculaires (Broman et al., 1985; Gerdle et al., 1990). La plupart du temps, l étude de l activité myoélectrique au cours des MVC, comparées avant / après fatigue est restreinte à l analyse temporelle. Les études spectrales et quand la configuration le permet, de propagation sont plus rares. Notons qu une augmentation des valeurs de MPF à MVC a déjà été préalablement observée (Guével et al., 2000). Cependant les mécanismes d action demeurent, à ce jour, encore inconnus. Les 14 sujets témoins ont pu maintenir le niveau de force exigé pendant les 45 s d effort. Cette tâche s accompagne d une importante altération de l activité myoélectrique manifestée par une chute des valeurs de RMS et MPF associée à une diminution des vitesses de conduction. En configuration monopolaire, l importante chute de MPF est retrouvée, mais les valeurs de RMS restent stables. Les évolutions de RMS pendant l effort dépendent de la configuration d enregistrement. L interprétation de ces données semble délicate car les deux configurations ne mesurent pas la même chose. Les volumes explorés ne sont pas identiques. On pourrait supposer la théorie suivante: en début d effort, temps qu il existe des unités motrices non fatiguées, elles pourraient être recrutées afin de compenser la déficience de certaines fibres. Puis, après un certain temps d effort, toutes les unités motrices étant recrutées, la seule possibilité pour maintenir le niveau de force requis est d optimiser la stratégie de recrutement, ce qui n induit pas nécessairement une majoration de la RMS. D autant plus, qu en augmentant la sommation, on renforce le risque d avoir des sommations en opposition de phase. Les différentes évolutions en Laplacien et monopolaire pourraient alors être expliquées par une sensibilité différente aux modifications de stratégie de recrutement des unités motrices pour conserver une force constante. 206

207 On pourrait aussi expliquer la chute de RMS en mode Laplacien en se référant au principe d enregistrement des électrodes à haute résolution spatiale. En effet, les électrodes Laplaciennes détectent préférentiellement les unités motrice les plus proches, soit des unités motrices de type rapide, qui ont une amplitude plus grande (aux dépens des unités motrices les plus lentes). Il se pourrait qu avec l apparition de la fatigue, les unités motrices les plus fatiguées soient dérecrutées, ce qui induirait cette diminution de RMS. Au contraire, la configuration monopolaire donne une vue plus globale et large de l activité myoélectrique, mais elle ne permettrait pas d observer ce dérecrutement. Le ralentissement des vitesses de propagation des fibres musculaires pendant l effort a été mis en évidence au cours de plusieurs études (Merletti et al., 1990; Merletti et Roy, 1996; Gerdle et al., 2000). Il est intéressant de comparer les évolutions des paramètres spectraux et de propagation. Des études plus anciennes avaient obtenu des chutes de MPF et de vitesse comparables. En revanche, il semble maintenant établi que la MPF soit davantage affectée que la vitesse de conduction (Arendt-Nielsen et al., 1984; Merletti et al., 1990, 1996). Des résultats similaires sont constatés au cours de cette étude ( ± 8.50 % pour la MPF versus ± % pour la vitesse de conduction, Test de Wilcoxon, p=0.0148). L analyse spectrale reflète le comportement des PAUM détectés et de leur vitesse de conduction respective. Les évolutions de MPF et de vitesse de conduction sont, en partie, liées à une diminution du ph et à l augmentation de métabolites produits au cours de l exercice, notamment l accumulation de lactate (Brody et al., 1991). Toutefois, la réduction proportionnellement plus importante de la MPF laisse supposer l implication d autres facteurs, encore inconnus. Une augmentation de la dépolarisation a été évoquée par Dimitrova (1973), Gydikov et al. (1976) mais ces éléments restent à confirmer. En conclusion, une contraction sous-maximale de l ADM maintenue 45 s à 60 % du niveau de force s accompagne d une importante fatigue, manifestée pendant l effort par une altération de l activité myoélectrique, en particulier, on observe une compression du spectre de puissance vers les basses fréquences et aussi un ralentissement de la vitesse de propagation. Les modifications de ces deux paramètres sont sans doute liées, et imputables en partie à une acidification du milieu cellulaire ou à une accumulation de métabolites du fait de la contraction. A la fin de l effort, la fatigue se manifeste principalement par une franche altération 207

208 de la commande corticale, relevant d une implication de mécanismes purement intra-corticaux alors que les boucles de régulation spinale semblent épargnées. A cette importante fatigue centrale est associée une hypoexcitabilité nerveuse périphérique associée à une hyperpolarisation membranaire axonale. 2. Evaluation de la fatigabilité au cours de la SEP L effort de 45 s n a induit que très peu de modifications chez le groupe de 22 patients atteints de SEP. On constate après l effort, une diminution de l amplitude des PEM uniquement dans les conditions de stimulation I 0+20% associée à une baisse de la valeur brute de FIC, mais les pourcentages de facilitation et d inhibition restent inchangés. On note aussi simplement une tendance à l augmentation de l amplitude de la réponse Mmax recueillie sur le grand palmaire. Par ailleurs, l effort n a induit aucune perturbation de l excitabilité nerveuse périphérique. Enfin, aucune modification des propriétés contractiles n a été observée, que ce soit avec un mode de recueil Laplacien ou monopolaire. Ces éléments démontrent l existence d une altération du système nerveux central, concernant les motoneurones corticaux, probablement lié à des modifications d excitabilité membranaire, comme nous l avons évoqué précédemment ( 1.1, p201). Toutefois, l absence de perturbation des pourcentages d inhibition et de facilitation après l exercice permet d écarter toute implication des interneurones et des circuits de régulation tant gabaergique que glutamaergique dans l émergence de la fatigue à l effort au cours de la SEP. La diminution de l excitabilité cortico-spinale dans la fatigabilité de la SEP est un mécanisme reconnu, quelle que soit la tâche proposée et le groupe musculaire sollicité (Liepert et al., 1996; Sheean et al., 1997; Petajan et White, 2000). Cette fatigue centrale dans la SEP est due à une altération de la commande centrale, localisée au niveau du cortex moteur (Sheean et al., 1997). L absence de modification des facteurs périphériques a préalablement été observée au cours de protocoles de fatigue concernant d autres groupes musculaires des membres supérieurs (deruiter et al., 2001). Pendant l effort, le niveau de force reste stable. Par contre, l activité myoélectrique est franchement altérée. On enregistre des chutes de RMS et de MPF associées à un ralentissement 208

209 des vitesses de conduction en mode Laplacien. En recueil monopolaire, seule la chute de MPF est retrouvée. Ces résultats confirment les conclusions et hypothèses avancées quant à la spécificité de chaque technique d enregistrement. La chute de MPF est à nouveau proportionnellement plus élevée que la diminution de vitesse. Il est intéressant d observer que l activité myoélectrique est uniquement atteinte pendant l effort volontaire, alors que ni les secousses électriquement évoquées, ni les brèves contractions maximales volontaires ne sont affectées. On pourrait supposer que les altérations survenant pendant l effort soient liées aux changements «environnementaux»; acidification du ph, accumulation de métabolites En conclusion, la réalisation d un effort fatigant génère une altération de l amplitude des PEM au cours de la SEP, alors que l excitabilité corticale par technique de double choc ne semble pas perturbée. Aucune altération des propriétés d excitabilité nerveuse périphérique n a été constatée. Par contre on enregistre pendant l effort une importante chute de MPF associée ou non, selon le protocole d enregistrement, à une diminution de la RMS. Enfin une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires est aussi rapportée. Il est intéressant d observer que les modifications post-effort diffèrent de celles des témoins, tandis qu au cours de l exercice, on observe des changements similaires. Ces éléments seront rediscutés au cours de la synthèse ( 4, p212). 209

210 3. Evaluation de la fatigabilité dans la dystrophie myotonique de Steinert A l issue de l effort, très peu d indices sont modifiés. L ensemble des paramètres étudiés au niveau cortical demeure inchangé, suggérant l absence de modifications de la commande corticale après exercice. Parmi les propriétés d excitabilité nerveuse périphérique, on observe après l effort une réduction des pourcentages de réfractorité et de supernormalité, sans modification des seuils d excitabilité, puisque les propriétés de la courbe intensité / durée restent identiques. Après l effort, nous avons également noté une tendance à l augmentation de la vitesse de conduction des fibres musculaires au cours des MVC. L étude 4 a démontré l existence d importantes anomalies de l excitabilité neuromusculaire en terme de dépolarisation membranaire dans la maladie de Steinert. La diminution de la conductance des ions chlore à travers la membrane des fibres musculaires, la réduction en ClC-1 de la membrane des fibres musculaires et les courants chlore hyperpolarisants, pourraient conduire à un état prolongé de dépolarisation membranaire, associé à une accumulation extracellulaire de potassium dans le tubule T, responsable des décharges répétées de potentiels, conduisant à la myotonie dans la maladie de Steinert. L implication d autres phénomènes, tels qu une perturbation de l inactivation des ions sodium nodaux ou encore une modification de la cinétique des pompes électrogéniques Na + /K + ATPase a aussi été envisagée (Kiernan et Bostock, 2000). Par ailleurs, l altération du couplage excitation / contraction observée au cours de la maladie de Steinert proviendrait d une augmentation de la concentration en calcium dans le muscle, conséquence d une altération du fonctionnement des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique (Benders et al., 1996). A l issue de l exercice, les moindres réfractorité et supernormalité et l augmentation des vitesses de conduction suggèrent des anomalies complexes de l excitabilité neuromusculaire impliquant des modifications de différentes conductances ioniques axonales et / ou musculaires. L effort fatigant a un induit d importantes perturbations de l activité myoéléctriques à la fin de l effort, exprimées une réduction de la MPF moyenne associée à un ralentissement des vitesses de conduction. Ces modifications ont déjà été discutées précédemment. La comparaison des 210

211 évolutions propres à chaque population permettra de déterminer si les atteintes sont proportionnellement identiques ou si une population présente une majoration de l atteinte. Par contre, les valeurs de RMS ne sont pas significativement modifiées. On note simplement une tendance à la diminution. Ce dernier résultat laisserait supposer que les stratégies de recrutement des unités motrices ne sont pas franchement altérées au cours de la dystrophie myotonique. Nous ne disposons de très peu de données dans la littérature pour comparer nos présents résultats. Deux études (Lewis et Haller, 1989; Nitz et al., 1999) ont étudié les diminutions de performance au cours des exercices physiques dans les pathologies musculaires. La plus récente constate une augmentation de RMS et une réduction de MPF après des contractions intermittentes sur une machine de hand grip (Nitz et al., 1999). Les performances sont comparées à celles de sujets sains. Nous détaillerons les différences entre performances des patients et des témoins ci-après ( 4, p212). En conclusion, l exercice a induit peu de modifications du système neuromusculaire après l effort. Cela témoignerait d une relative résistance à la fatigue. On note une absence totale d altération de la commande centrale. Les perturbations sont localisées au niveau de l excitabilité neuromusculaire voire au niveau des fibres musculaires ellesmêmes. En revanche, pendant l effort on observe également une chute de MPF et un ralentissement de la vitesse de conduction. Mais l activité EMG ne semble pas diminuée de manière aussi franche que dans la SEP ou chez les témoins. 211

212 4. Synthèse Nous avons observé les effets d un protocole de fatigue standardisé sur différents paramètres d excitabilité centrale et neuromusculaire chez trois populations distinctes: des sujets sains, un groupe de patients atteints de SEP et se plaignant de fatigue et enfin un groupe de patients atteints de dystrophie myotonique de Steinert. Les évaluations initiales ainsi que l impact de la fatigue sont fonction de la population étudiée Performances initiales Commande corticale Les amplitudes de PEM moyennes mesurées chez les patients sont inférieures à celles des sujets sains, aussi bien à I 0 que I 0+20%. Toutefois, les importants écart-types empêchent l émergence d une significativité statistique de ces différences. Les paramètres plus précisément atteints sont fonction de la pathologie. Les patients SEP présentent de plus une réduction du pourcentage d inhibition. Des résultats comparables ont été préalablement observés par Leocani et al. (2001), Liepert et al. (2005). Cette dernière étude avait montré que seuls les patients souffrant d une fatigue importante (évaluée au moyen de l échelle de fatigue FSS) présentaient cette anomalie de l inhibition intra-corticale traduisant une altération des circuits inhibiteurs gabaergiques du cortex moteur. Les mécanismes impliqués dans cette réduction de l inhibition corticale sont encore imparfaitement connus. Cette mauvaise régulation de l activité gabaergique entraînerait un rehaussement de l excitabilité corticale qui pourrait agir comme mécanisme compensateur de l émergence d une fatigue motrice prématurée (Liepert et al., 2005). En revanche, les patients Steinert présentent une altération du pourcentage de facilitation. Aucune étude n avait au préalable étudié les propriétés corticales chez ce type de patient. Des travaux menés sur des modèles murins de souris DM ont mis en évidence une expansion de triplets CUG dans le muscle mais également dans le cerveau de ces souris (Seznec et al., 2001) consistants avec les altérations cognitives, la baisse de l attention et l hypersomnie, présentés par les patients (Giraud-Dogan et al., 2005). Notre étude révèle qu il existe, de base, dans la dystrophie myotonique de Steinert des anomalies fonctionnelles du cortex moteur, suggérant une atteinte des circuits de régulation intra-corticale à médiation glutamaergique. 212

213 Activité réflexe Les valeurs d amplitude de Hmax plus faibles chez les patients SEP pourraient être le reflet d une atteinte périphérique. Au contraire, une augmentation de l excitabilité spinale aurait traduit l existence d une dérégulation des réflexes spinaux en rapport avec la présence d une spasticité (Nielsen et al., 1995; Nielsen et Sinkjaer, 1997) Excitabilité nerveuse périphérique On observe chez les patients Steinert une tendance à l augmentation du pourcentage de réfractorité à 2 ms associée à une diminution du pourcentage de supernormalité à 7 ms. Ces données confirment les résultats de l étude 4. L absence de significativité entre les pourcentages de réfractorité des témoins et des patients pourrait être expliquée par le fait que l intervalle interstimuli déterminé est plus court que pour l étude 4 (2.0 ms versus 2.6 ms). Rappelons qu au cours de cette étude 4, le test de Wilcoxon destiné à comparer les courbes de récupération de l excitabilité des témoins et des patients Steinert a révélé l existence de différences entre l amplitude de la réponse test conditionnée des deux groupes à partir d un intervalle inter-stimuli de 2.2 ms. Ces données confirment la présence d anomalies franches d excitabilité nerveuse périphérique chez les patients Steinert alors que les modifications sont beaucoup plus subtiles au cours de la SEP Réponses musculaires Les patients se distinguent par quelques modifications des caractéristiques myoéléctriques. On observe un allongement de la durée du pic négatif, asscociée à une augmentation de la surface dans la SEP. On observe en revanche une diminution de l amplitude du PAC chez les patients Steinert. Enfin, on note, chez les deux populations de patients une réduction de la vitesse de conduction des fibres musculaires par rapport aux sujets sains. Plusieurs arguments pourraient être avancés pour expliquer ces altérations d excitabilité musculaire. La moindre amplitude des PAC des patients Steinert pourrait être expliquée par l atrophie musculaire classiquement retrouvée chez ces patients, en particulier sur les segments distaux des membres. Concernant les données de vitesse de propagation, la réduction de vitesse constatée chez les patients Steinert pourrait à nouveau être expliquée par des modifications myotypologiques, telles qu une prédominance de fibres lentes. Or cela est cependant peu probable car les études histologiques ont révélé au 213

214 contraire, que la perte de fibres musculaires touchait préférentiellement les fibres lentes et qu il en résultait une augmentation de la proportion de fibres rapides (Vihola et al., 2003). Par contre, une diminution de la taille des fibres déjà proposée par Chisari et al. (1998) et Nitz et al. (1999) pourrait être responsable de ce ralentissement de vitesse. Une autre hypothèse envisageable serait l existence d anomalies de l excitabilité de la membrane musculaire, conséquence d une altération des canaux ioniques ou d une réduction de la densité des pompes Na + /K + ATPase. Une moindre efficacité des pompes Na + /K + ATPase perturberait alors la transmission du potentiel d action musculaire chez les patients Steinert. La diminution des vitesses de conduction observée ici chez les patients SEP pourrait être expliquée par des anomalies localisées au niveau de la membrane musculaire. Il est concevable que des problèmes spécifiquement membranaires puissent ne pas affecter le muscle jusqu à une pertinence clinique, ce qui pourrait justifier le fait qu il n y ait pas d atrophie ni de perte de force. Ces anomalies infracliniques se manifesteraient simplement par un dysfonctionnement de la conduction membranaire, perturbant de ce fait la vitesse de conduction des fibres musculaires Contractions maximales volontaires et force musculaire Les patients Steinert présentent un niveau de force initialement plus faible. Ces résultats sont parfaitement logiques compte tenu de la spécificité du tableau clinique, puisqu il est clairement établi que ces patients présentent une atrophie et une faiblesse des membres particulièrement exacerbée pour les segments distaux (Mathieu et al., 2003). On observe également une importante atteinte de l activité myoélectrique témoignée par une réduction des valeurs de RMS et MPF ainsi qu une diminution de la vitesse de conduction. Ces derniers résultats confirment les éléments observés lors de l analyse des secousses électriquement évoquées. Une altération de la fréquence de décharge des unités motrices préalablement démontrée dans certaines conditions pathologiques (Kamen et DeLuca, 1989; Kamen et al., 1995) pourrait expliquer cette plus faible activité EMG chez les patients Steinert. De plus, les caractéristiques morphologiques des fibres musculaires (i.e., petite taille) pourraient expliquer les plus faibles valeurs de RMS, MPF et vitesse de conduction initialement observées chez ces patients (Nitz et al., 1999). Les patients SEP présentent un niveau de force identique à celui des témoins. Des résultats similaires ont déjà été observés lors de mesures de force des membres supérieurs (deruiter et al., 2001). Par contre, les patients SEP présentent une force plus faible et une moindre résistance à la 214

215 fatigue que les témoins lorsque la contraction est exercée par un groupe musculaire des membres inférieurs (Schwid et al., 1999; dehaan et al., 2000; Lambert et al., 2000). Ces résultats sont expliqués de par l atteinte fonctionnelle plus précoce des membres inférieurs chez ces patients (deruiter et al., 2001; Lambert et al., 2001). Deux arguments peuvent être avancés pour expliquer cette baisse de la capacité de production de force: soit la capacité à activer une masse musculaire donnée est altérée, soit la masse musculaire est de moindre efficience (Lambert et al., 2001). En revanche, au cours du protocole 2, les patients SEP ont un niveau de force plus faible que celui des témoins, alors que leurs performances étaient comparables au cours du protocole 1. On pourrait supposer que les trois heures de repos ménagées entre les deux sessions sont insuffisantes pour permettre aux patients de retrouver leur niveau de force initial. Des fluctuations du niveau de force en fonction du rythme circadien peuvent aussi être évoquées (Freivalds et al., 1983). Les paramètres myoélectriques initialement mesurés chez les patients SEP et les sujets sains ne semblent pas significativement différents, le recrutement étant identique pour produire la même tâche. On notera néanmoins une tendance à la réduction de la vitesse de conduction chez les patients SEP par rapport aux témoins, sans que ces résultats ne soient significatifs. Il est logique de retrouver des résultats tout à fait comparables entre témoins et patients SEP pour une contraction à 60 % de la MVC. Les patients Steinert se distinguent en revanche par des valeurs de force, RMS, MPF et vitesse de conduction plus faibles que les deux autres populations Effet de la fatigue Les atteintes les plus marquées concernent, comme précédemment énoncé, l activité corticale. Elles ne sont pas homogènes selon les populations. En comparant les différences pré / postfatigue, seules les réductions d amplitudes moyennes de PEM à I 0+20% semblent se modifier entre les groupes. Toutefois, il est fort probable que les différences entre les populations soient masquées par d importantes variations intra-individuelles au sein d un groupe, en particulier chez les patients. A ces modifications des paramètres centraux viennent s ajouter des altérations des propriétés nerveuses périphériques témoignées par une réduction de la réfractorité chez les patients Steinert 215

216 et les témoins. On observe aussi une réduction de la supernormalité propre aux patients Steinert et une élévation des intensités seuils à I 0.5 significativement plus importante chez les témoins. Notons que des travaux antérieurs ont déjà démontré après activation volontaire, l existence d une élévation de seuil plus importante chez les témoins que chez les patients atteints de PRNC et de MMN (Cappelen-Smith et al., 2000). Certaines évolutions d excitabilité neuromusculaire divergeant après effort entre les témoins et les patients Steinert, les mécanismes impliqués sont probablement différents. On aurait tendance à évoquer une altération de l excitabilité de la membrane nerveuse périphérique (hyperpolarisation et hypoexcitabilité) chez les sujets sains et au contraire une atteinte concernant plutôt les propriétés de la membrane des fibres musculaires dans la dytrophie myotonique, ce qui coroborerait les éléments précédement exposés ( 4.1.4, p213). Ces résultats hypothétiques restent néanmoins à vérifier. Aucune implication de l excitabilité nerveuse périphérique n a été retrouvée dans la fatigue de la SEP. L ensemble des sujets a réussi à maintenir un niveau de force stable pendant toute la durée de l effort, sauf quelques patients (trois patients Steinert et deux SEP), pour lesquels l analyse de l effort a été effectuée sur les 30 premières secondes. La stabilité des niveaux de force est attestée par les rapports des aires sous la courbe, sauf pour les patients Steinert et les patients SEP au cours du second protocole. Ces éléments ont déjà été abordés ( 4.1.5, p215). Nous supposons un phénomène d accumulation de fatigue pour les patients SEP, ce qui réduirait la stabilité de l effort. Dans tous les cas, avec un recueil Laplacien, on observe des chutes de RMS et de MPF pendant l effort dans des proportions comparables pour les trois populations. Par contre, le ralentissement des vitesses de conduction semble plus modéré dans la SEP. On pourrait supposer que les patients atteints de SEP présentent une certaine résistance musculaire à la fatigue pouvant être expliquée par une modification de la myotypologie (atteinte préférentielle des fibres de type II et majorité de fibres de type I, moins fatigables). Une autre hypothèse envisageable serait que l exercice induit une amélioration du fonctionnement des pompes Na + /K + ATPase par un effet d échauffement («warm up phenomenom») qui pourrait, au moins en partie, compenser la diminution de vitesse. 216

217 En conclusion, l émergence de la fatigue à l effort est fonction de la population. On observe une implication majeure des paramètres intra-corticaux, concernant aussi bien les cellules pyramidales que le circuit des inter-neurones inhibiteurs chez les sujets témoins. Une hypoexcitabilité nerveuse ainsi qu une hyperpolarisation membranaire axonale sont associées à ces importantes modifications des paramètres corticaux. Une altération modérée de la commande corticale, concernant l excitabilité des cellules pyramidales, sans modification de l excitabilité nerveuse périphérique est obtenue dans la fatigue au cours de la SEP. Enfin, aucune altération de la commande corticale n est observée dans la dystrophie myotonique de Steinert. Chez ces patients, la fatigue post-effort est manifestée par une atteinte de l excitabilité neuromusculaire, liée possiblement à une atteinte prédominante de l excitabilité des fibres musculaires. 217

218 III. CONCLUSION GENERALE - PERSPECTIVES L ensemble des travaux menés au cours de cette thèse a porté sur deux thèmes principaux: l excitabilité neuromusculaire et la fatigue à l effort. L étude électrophysiologique de l excitabilité nerveuse et / ou neuromusculaire permet d apporter des informations tout à fait pertinentes et complémentaires aux études de conduction nerveuse classiquement menées en neurophysiologie clinique. Cette approche électrophysiologique est actuellement en plein développement. Ces techniques d investigation permettent d expliquer, de façon non-invasive et spécifique, les mécanismes physiopathologiques liés aux modifications de conductance ionique et de potentiel de membrane associées à une pathologie donnée. De par la rapidité d examen, le caractère non douloureux et une bonne répétabilité, ce type d enregistrement est susceptible d être appliqué au suivi longitudinal de patients ou à l évaluation des effets d un traitement. Toutefois, comme nous l avons illustré au cours de ce mémoire, afin d apprécier le fonctionnement du système nerveux périphérique et neuromusculaire dans sa globalité, la mise en œuvre d une évaluation multimodale intégrant un grand nombre de tests, chacun spécifiquement dédié à l étude d un mécanisme particulier, est nécessaire. L utilisation de cet outil en routine clinique nécessitera une meilleure automatisation des techniques, la définition de valeurs normales propres à chaque laboratoire, l emploi des indices les plus pertinents pour chaque technique et aussi la caractérisation de corrélations électrocliniques. Les données de ces différentes études permettent d ores et déjà d appréhender l implication de certaines perturbations de l excitabilité axonale propre à chaque pathologie. Dans ce travail, l étude de la fatigabilité centrale et périphérique a également fait l objet d une approche globale, utilisant l électromyographie de surface à haute résolution spatiale et différentes techniques électrophysiologiques d exploration des voies cortico-spinales et du système neuromusculaire. En tant que telle, cette «batterie» d évaluation représente un outil très pertinent pour identifier les mécanismes physiopathologiques de la fatigabilité. Les travaux rapportés dans la littérature sont en général limités à l exploration du volet central ou 218

219 périphérique de la fatigue à l effort, mais abordent rarement tous les aspects potentiellement impliqués dans ce phénomène. Enfin, l intérêt de cette «batterie» d investigation électrophysiologique est bien montrée par les différences significatives observées à différents niveaux entre les sujets sains et deux populations de patients, l une plutôt affectée par une pathologie centrale et l autre par une pathologie périphérique. Nous avons ainsi mis en évidence l important retentissement fonctionnel de l exercice fatigant sur des paramètres centraux chez les sujets sains, affectant des mécanismes purement intra-corticaux, tout en préservant les boucles de régulation spinale. Nous avons par ailleurs observé une certaine «résistance à la fatigue» chez les deux populations de patients. La fatigue corticale est tout de même retrouvée dans la SEP, moins prépondérante que chez les témoins, n affectant que l excitabilité cellulaire pyramidale et non les boucles de régulation intracorticale. Enfin, la fatigue au cours la dystrophie myotonique de Steinert est caractérisée par l absence de modifications centrales (pourtant bien présentes à l état basal), tandis que dominent les changements d excitabilité nerveuse périphérique et musculaire. Ces approches électrophysiologiques ont l avantage de s appliquer de façon non-invasive chez l homme sain ou pathologique. L interprétation croisée des anomalies observées aux différents tests permet d échafauder des hypothèses physiopathologiques. Il est envisageable de pouvoir vérifier ces hypothèses en les corroborant dans des modèles animaux, ou en les confrontant avec des données biochimiques, immunologiques ou génétiques. Cette perspective sera l un des objectifs de mon implication future dans ce domaine de recherche. 219

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252 252

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254 Communications Orales BOËRIO D*, HOGREL JY, CREANGE A, LEFAUCHEUR JP. Intérêt respectif de différentes techniques de mesure de la période réfractaire nerveuse chez l'homme. XIVes Journées francophones d'enmg, Liège, mai CREANGE A*, BOERIO D, HOGREL JY, LEFAUCHEUR JP. Mécanismes de la dégénerescence axonale dans les neuropathies périphériques : actualités physiopathologiques, méthodes d explorations et potentialités thérapeutiques. XVIIemes Journees Neuromusculaires, Marseille, septembre BOERIO D*, HOGREL JY, BASSEZ G, CREANGE A, LEFAUCHEUR JP. Assessment of peripheral nerve excitability properties in myotonic dystrophies. Preliminary results. IDMC, Quebec, october LEFAUCHEUR JP*, BOERIO D, HOGREL JY, CREANGE A. Intérêt de l étude de l excitabilité nerveuse dans l exploration des neuropathies périphériques. Journée de la Société Française de Neurologie, Paris, janvier LEFAUCHEUR JP*, BOERIO D, HOGREL JY, CREANGE A. Evaluation des mécanismes d action du traitement des neuropathies dysimmunitaires au moyen de nouvelles méthodes électrophysiologiques. Journées du Nerf Périphérique, Paris, janvier BOERIO D*, HOGREL JY, BASSEZ G, LEFAUCHEUR JP. Assessment of neuromuscular excitability properties in myotonic dystrophies. Journees Francophones d Electroneuromyographie, Grenoble, mars BOËRIO D*, CREANGE A, HOGREL JY, LEFAUCHEUR JP. Changes in axonal excitability following intravenous immunoglobulin infusions in patients with dysimmune demyelinating neuropathy. FC International Congress of Clinical Neurophysiology, Edinburgh, September BOËRIO D*, CREANGE A, HOGREL JY, LEFAUCHEUR JP. Changes in axonal excitability following intravenous immunoglobulin infusions in patients with dysimmune demyelinating neuropathy. WS International Society of Neuroimmunology, Nagoya, October

255 Posters BOËRIO D, HOGREL JY, CREANGE A, LEFAUCHEUR JP. Intérêt respectif de différentes techniques de mesure de la période réfractaire nerveuse chez l homme. Application au domaine clinique. Journées de Neurologie de Langue Française, Marseille, avril BOËRIO D, HOGREL J-Y, CREANGE A, LEFAUCHEUR JP. A reappraisal of various methods for measuring motor nerve refractory period in humans. Application to clinical neurophysiology. Myologie, Nantes, mai BOËRIO D, LEFAUCHEUR JP, CRÉANGE A, HOGREL JY. Appraisal of muscular impairments associated to effort-related fatigability. Myologie, Nantes, mai CREANGE A, SERRE I, LEVASSEUR M, AUDRY D, NINEB A, BOËRIO D, MOREAU T, MAISON P. for the Réseau SINDEFI-SEP. Objective measure of walking capacities of patients with multiple sclerosis using a global positioning system odometer. ECTRIMS/ ACTRIMS, Thessaloniki, september BOËRIO D, HOGREL JY, BASSEZ G, CREANGE A, LEFAUCHEUR JP. Assessment of peripheral nerve excitability properties in myotonic dystrophies. Preliminary results. IDMC, Quebec, october