CHAPITRE I. INTRODUCTION Physiologie Neuromusculaire & Techniques d évaluation

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1 CHAPITRE I. INTRODUCTION Physiologie Neuromusculaire & Techniques d évaluation Configuration monopolaire +1-1 Configuration bipolaire Configuration double-différentielle Configuration Laplacienne 1mV 10 ms Variation de l allure de la réponse électromyographique selon la configuration d enregistrement. (Repris de Hogrel, données non publiées). 1

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3 Préambule La contraction musculaire résulte de l implication de nombreuses structures anatomofonctionnelles que l on peut diviser selon quatre niveaux: les voies de commande centrale cortico-spinales, les boucles de régulation localisées au niveau de la moelle épinière, le système nerveux périphérique et enfin les muscles effecteurs (Figure 1). Figure 1. Le système neuromusculaire, impliquant le cortex moteur, les régulations spinales, le système nerveux périphérique, et les muscles effecteurs. (Source inconnue). A chaque étage de ce système moteur correspondent des pathologies neurologiques données. Par exemple, on distinguera les pathologies centrales liées à un processus démyélinisant comme la sclérose en plaques (SEP), ou dégénératif comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une dérégulation spinale peut être à l origine d une spasticité ou d une rigidité. Des troubles moteurs peuvent résulter de différents types de neuropathie périphérique, impliquant des processus de démyélinisation ou de perte axonale. Enfin, il existe une grande variété de pathologies musculaires. Les sites et les mécanismes lésionnels sont parfois multiples et difficiles à déterminer. De nombreux outils électrophysiologiques ont été développés pour mettre en évidence les modifications inhérentes à certaines situations physiologiques ou pathologiques du système neuromusculaire. Au cours de cette introduction, nous aborderons plusieurs de ces techniques d exploration. 3

4 1. La commande corticale 1.1. Présentation des techniques de stimulation du cortex moteur Historiquement, les premières stimulations du cortex moteur ont été réalisées par stimulation électrique au cours d interventions chirurgicales ou par voie transcrânienne. Les premières études dédiées aux stimulations non invasives ont été réalisées au début des années 1950 (Gualtierotti et Patterson, 1954). Toutefois, ces stimulations toujours très douloureuses et mal tolérées, souvent à l origine du déclenchement de crises d épilepsie, ont été progressivement abandonnées. Par la suite, Merton et Morton (1980) ont développé une technique consistant à appliquer des stimulations électriques de haut voltage induites par un stimulateur de faible résistance et permettant d enregistrer des bouffées d activité électromyographiques au niveau des muscles cibles activés par la stimulation corticale. Malgré leur pénibilité, ces techniques s avéraient intéressantes à la fois pour la recherche et l évaluation clinique (Merton et al., 1982; Rossini et al., 1985). Par la suite, le développement des stimulateurs magnétiques a révolutionné la pratique de la stimulation corticale La stimulation magnétique transcrânienne La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) a été introduite chez l homme dans le milieu des années 80 par Barker et al. (1985). Les premières machines permettaient de générer des stimuli à une fréquence maximale de 0.2 Hz. Suite à différentes évolutions techniques, il fut possible d effectuer des stimulations à plus haute fréquence, jusqu à 30 ou 40 Hz (Wasserman, 1998), permettant de modifier l excitabilité d une zone cible corticale (Chen, 2000). La SMT, technique non invasive et précise, est devenue la méthode élective pour activer le cortex cérébral chez l homme. La SMT permet l exploration diagnostique des conductions cortico-spinales motrices mais aussi de l excitabilité du cortex moteur. Elle permet également d établir des cartographies fonctionnelles corticales à l instar des techniques d imagerie Principes physiques de la SMT La décharge d un courant de très haute intensité (plusieurs milliers d ampères, A) dans un intervalle de temps très court (quelques dizaines de microsecondes, µs) à travers une bobine de fil 4

5 de cuivre génère un champ magnétique de haute énergie (2 à 2.5 teslas) et de brève durée (0.3 à 1 ms). Si la bobine est posée sur le scalp, le champ magnétique produit peut franchir la boîte crânienne et atteindre le cortex cérébral sans atténuation (contrairement aux stimulations électriques qui sont fortement atténuées par le passage de l os). Au niveau du cortex, qui est un milieu conducteur, ce bref champ magnétique induit un courant électrique selon le principe d induction électromagnétique de Faraday. Le courant cérébral induit est proportionnel au champ magnétique. Ce courant est orienté dans un sens opposé à celui qui circule dans la bobine et devient pratiquement nul au-delà de 3 centimètres (cm) de distance de la bobine (Cohen et al., 1990). De ce fait, on comprend aisément que la SMT est inadaptée à la stimulation des structures sous-corticales ou cérébrales profondes Matériel de stimulation Il existe différents types de machine, permettant de produire des chocs uniques, doubles ou des trains de stimuli, définissant la SMT répétitive (SMTr). Les machines délivrent des courants monophasique, biphasique ou sinusoïdal à travers différents types de bobines: des bobines simples, de forme circulaire ou parabolique des bobines doubles, en figure de 8 ou enveloppantes. Le type de courant généré et la bobine utilisée pour le délivrer, mais aussi son orientation, influencent fortement la nature des effets induits par la SMT (Brasil-Neto et al., 1992) Méthodologie et paramètres explorés Potentiels évoqués moteurs La première utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique était dédiée à l étude des conductions motrices pyramidales, selon la technique des potentiels évoqués moteurs (PEM). La réalisation des PEM demeure l application la plus courante de la SMT (Rossini et al., 1999). Cette technique utilise des chocs uniques appliqués sur le crâne (stimulation trans-synaptique des neurones corticaux pyramidaux) et sur le rachis (stimulation des racines nerveuses au niveau des trous de conjugaison). Une bobine simple circulaire est suffisante pour stimuler les aires corticales de la face ou des membres supérieurs. En revanche, une bobine focalisant le champ plus en profondeur (bobine parabolique ou double enveloppante) est nécessaire pour la stimulation des aires motrices du tronc et des membres inférieurs, plus médiales et distantes du 5

6 scalp. L amplitude des PEM dépend de plusieurs facteurs. Elle peut en outre être facilitée par la contraction volontaire des muscles correspondants à l aire corticale stimulée (Rothwell, 1997). Cette facilitation est liée à une préexcitation de la volée descendante cortico-spinale. Les enregistrements sont effectués par un électromyogramme (EMG) de surface des muscles «cibles». Les paramètres de latence et d amplitude pic-à-pic des réponses évoquées sont mesurés. En outre, il est important de noter que lorsque la stimulation est appliquée sur un muscle en contraction, la latence d apparition est réduite et l amplitude du PEM est plus grande par rapport au muscle cible relâché (Rossini et al., 1988). De la même manière, l amplitude des PEM est plus importante lorsque l aire corticale stimulée correspond à des muscles cibles distaux plutôt que proximaux (Abbruzzese et al., 1999) Cartographie cérébrale En utilisant une sonde en figure de 8 pour focaliser le site de stimulation, la SMT permet de réaliser différents types de cartographie fonctionnelle cérébrale. La méthode la plus codifiée concerne les aires motrices (Thickbroom et Mastaglia, 2002). La sonde de stimulation est déplacée selon une grille dessinée sur un bonnet placé sur le scalp et l amplitude des PEM obtenus pour chaque point de stimulation est mesurée. Ceci permet d établir des cartes de représentation corticale motrice d une précision tout à fait compétitive avec les autres techniques d imagerie fonctionnelle. Cette approche est applicable à l étude de la plasticité corticale motrice en situation pathologique (accidents vasculaires cérébraux par exemple) Excitabilité corticale Dans une perspective clinique, l étude des paramètres d'excitabilité corticale est souvent considérée. Ces évaluations comprennent des tests réalisés en choc unique, pour déterminer le seuil moteur et de la durée de la période de silence et des tests en double choc, pour apprécier les phénomènes d inhibition et de facilitation intracorticales (IIC et FIC) (Abbruzzese et Trompetto, 2002). Ces tests requièrent un matériel spécifique. Ils sont basés sur l étude de réponses motrices obtenues au moyen de stimulations focales du cortex moteur primaire utilisant une bobine en figure de 8 et généralement enregistrées au niveau de la main. Cependant certaines études d excitabilité ont pu être réalisées sur d autres segments de membres. Le seuil moteur (Rossini et al., 1994) est défini comme l intensité de stimulation permettant d obtenir en moyenne 5 réponses motrices de plus de 50 microvolts (µv) d amplitude dans une 6

7 série de 10 stimulations du cortex moteur, les réponses étant enregistrées sur un muscle cible au repos. Une variante est la recherche du seuil moteur actif. Les réponses sont alors recueillies sur le muscle cible volontairement contracté. Dans ce cas, l amplitude de référence est élevée à 200 µv. Le seuil moteur reflète les aspects cellulaires membranaires de l excitabilité des cellules pyramidales (Devanne et al., 1997). La méthode la plus répandue en double choc consiste à appliquer deux stimuli; un premier conditionnant infra-liminaire (d intensité inférieure au seuil moteur) délivré 1 à 20 ms avant un second choc test d intensité supra-liminaire (Kujirai et al., 1993). Ce type de double choc génère une seule réponse motrice dont l amplitude dépend de l intervalle inter-stimuli. Si cet intervalle est inférieur à 7 ms, l amplitude de la réponse au double choc sera inférieure à celle obtenue par la stimulation test seule: c est le phénomène d IIC. Si cet intervalle est supérieur à 7 ms, l amplitude de la réponse conditionnée sera supérieure à celle de la réponse non conditionnée: c est le phénomène de FIC. En fait, la stimulation conditionnante recrute des circuits interneuronaux intra-corticaux à des seuils «infra-moteurs», dont la résultante sur l excitabilité des cellules pyramidales sera inhibitrice (médiation gabaergique) à un court intervalle et excitatrice (médiation glutamaergique) pour un intervalle inter-stimuli un peu plus long. La FIC résulte des afférences excitatrices sur le cortex moteur au travers d un réseau interneuronal glutamatergique à haut seuil, tandis que l IIC est médiée par un circuit inhibiteur GABA A à bas seuil (Ilic et al., 2002), différent de celui étudié par la période de silence (qui a plutôt une médiation GABA B) Stimulations magnétiques répétitives Des appareils de SMTr ont été conçus dans les années 90. Ils permettaient de délivrer plusieurs stimulations par seconde, jusqu à Hz initialement (Pascual-Leone et al., 1993). Le développement de ce type de machine a permis d utiliser la SMT non seulement pour explorer certaines fonctions cérébrales mais aussi pour les modifier de façon prolongée, ouvrant la voie à des perspectives «thérapeutiques» (qui seront abordées ultérieurement, , p9). L effet des séances de SMTr dépend de la fréquence, de l intensité, de la durée et aussi de l intervalle séparant les trains de stimuli. D une manière générale, la relation entre la fréquence de stimulation et l effet cellulaire engendré reste l un des principes majeurs guidant la pratique de la SMTr. A basse fréquence (inférieure ou égale à 1 Hz), elle est inhibitrice, responsable d'une 7

8 dépression synaptique à long terme, tandis que la SMTr à haute fréquence (supérieure à 1 Hz, généralement effectuée à 10 ou 20 Hz) est excitatrice, responsable d'une potentialisation synaptique à long terme (Post et al., 1999). Cependant, l influence de la SMTr peut s exercer aussi bien sur des circuits excitateurs qu inhibiteurs, ce qui complique l interprétation des résultats obtenus. Les autres paramètres de stimulation, comme l intensité et le nombre de stimulations, jouent un rôle sur l amplitude et la durée des effets produits par la SMTr plutôt que sur leur nature. Enfin, les variations inter-individuelles sont à prendre en compte, chaque sujet présentant un patron de réponse qui lui est propre Applications cliniques de la SMT L utilisation de la SMT en neurophysiologie clinique présente un réel intérêt diagnostique ou thérapeutique Démarche diagnostique L analyse des PEM appliqués en pratique clinique repose sur les mêmes principes que toute autre étude de conduction nerveuse: une augmentation des temps de conduction ou une dispersion marquée des réponses est en faveur d un processus démyélinisant, tandis qu une perte d amplitude prédominante témoigne plutôt d une atteinte axonale ou neuronale. Nous développerons l exemple de la SEP. Dans la SEP, les réponses aux PEM sont souvent retardées, d amplitudes diminuées, voire même totalement abolies selon le degré de sévérité de l atteinte (Barker et al., 1987; Hess et al., 1987; Ingram et al., 1988). De plus, il existe souvent une augmentation du temps de conduction centrale, compatible avec la présence de lésions démyelinisantes de la voie cortico-spinale (Rossini et Rossi, 1998). Par ailleurs, il est intéressant de constater, dans le cas de SEP rémittente avec poussées, que les réponses aux PEM sont corrélées aux phases de la maladie. Ainsi, au cours des poussées, on notera une augmentation du seuil d excitabilité, associée à une réduction de la période de silence et une altération de l IIC. En revanche, pendant les phases rémittentes, on constate un allongement de la période de silence ainsi qu une normalisation du seuil d excitabilité (Caramia et al., 2004). 8

9 L utilité clinique de la réalisation des PEM dans la SEP est principalement, comme pour les autres modalités de potentiels évoqués, de mettre en évidence un processus démyélinisant affectant le système nerveux central. La rentabilité diagnostique des PEM, notamment des membres inférieurs, est proche de celle des potentiels évoqués visuels dans la SEP (Beer et al., 1995). Il est donc tout à fait licite d inclure les PEM dans tout bilan électrophysiologique de SEP, compte tenu notamment de la courte durée et de l inocuité de ce test. Outre l intérêt diagnostique, les PEM ont un intérêt potentiel comme marqueur objectif de l évolution de la maladie et de ses répercussions fonctionnelles, plus que ne pourrait l avoir l IRM dans certaines études (Schmierer et al., 2002). Chez des patients souffrant de SEP, différentes méthodes de SMT permettent également d objectiver et caractériser les mécanismes de fatigue centrale (développés , p62), qui est un des symptômes majeurs de cette pathologie et reste difficilement évaluable par d autres techniques d exploration SMTr, Applications à visée thérapeutique La SMTr a été proposée comme traitement de troubles psychiatriques, et notamment pour les patients souffrant d épisodes dépressifs graves (Feinsod et al., 1998; Klein et al., 1999). Le développement des techniques de SMTr pour des applications neurologiques est en cours Contre-indications et limitations Les contre-indications de la SMT recoupent celles de l imagerie par résonance magnétique (IRM), et reposent essentiellement sur l existence de matériel ferro-magnétique intracrânien (Wassermann, 1998). La présence d un pacemaker cardiaque est également une contre-indication légale, bien qu il n existe en réalité aucun risque d endommager un tel matériel en se limitant à des stimulations au niveau du scalp. Enfin, le problème de l épilepsie est plus complexe. Certes, le risque d induire une crise est quasi nul pour des chocs uniques ou répétés à basse fréquence, mais il existe pour des stimulations délivrées à haute fréquence et / ou haute intensité. Aussi, il faut donc se garder de stimuler dans ces conditions un patient ayant une épilepsie mal contrôlée. En conclusion, les différents paramètres évalués par la SMT sont très informatifs dans un grand nombre des pathologies. Ils permettent de déceler des lésions infra-cliniques 9

10 mais aussi de préciser le type d anomalie (atteinte axonale, démyélinisation) à l origine des différentes pathologies. La SMT est donc un outil électrophysiologique pertinent pour évaluer l activité et l excitabilité des structures corticales motrices. 2. L activité réflexe 2.1. Réflexe T A la base des techniques électrophysiologiques permettant d étudier les boucles de régulation des commandes motrices au niveau de la moelle, nous citerons deux méthodes d exploration du réflexe monosynaptique d étirement utilisant la percussion tendineuse (réflexe T) et la stimulation électrique directe des fibres proprioceptives (réflexe H). Le réflexe T est la réponse monosynaptique obtenue suite à une percussion tendineuse. Lorsqu on percute un tendon, on provoque un étirement des fibres musculaires. Les fuseaux neuromusculaires réagissent à cet étirement en envoyant une information via la voie afférente Ia à la moelle épinière. L ordre descendant par la voie efférente α va induire une contraction du groupe musculaire agoniste. La force développée (réponse mécanique) et l activité électrique des muscles effecteurs (potentiel d action réflexe) peuvent être étudiées Réflexe H Les premiers enregistrements de ce type de réponse réflexe ont été menés par Piper (1912), puis le réflexe fut clairement défini par Hoffmann (1922) sur le muscle soléaire. Lors de la stimulation électrique d un tronc nerveux moteur, deux réponses électriques sont observables, une première réponse de courte latence (environ 3-5 ms), la réponse M, correspondant à la réponse directe, distale des fibres nerveuses motrices; une seconde réponse de plus longue latence (environ ms), le réflexe H, correspondant à la réponse réflexe, médiée par les fibres nerveuses Ia afférentes proprioceptives qui proviennent des fuseaux neuromusculaires. Ces afférences remontent jusqu à la moelle épinière et suivant une connexion monosynaptique activent les fibres nerveuses motrices α qui se rendent au muscle d origine des fibres Ia et provoquent une 10

11 contraction réflexe. La réponse H reflète le comportement d un contingent d unités motrices lentes, voire intermédiaires (Buchthal et Schmalbruch, 1970). L amplitude de cette réponse est proportionnelle au nombre de motoneurones activés par voie réflexe (Figure 2). Figure 2. Schéma de la boucle réflexe spinale. La stimulation du nerf moteur va induire à faible intensité une réponse de longue latence correspondant à la réponse réflexe médiée par les fibres nerveuses Ia des afférences proprioceptives. Lorsque l intensité va être progressivement incrémentée, le seuil d excitabilité des fibres nerveuses motrices sera atteint. On va alors voir apparaître une réponse de courte latence correspondant à la réponse motrice directe. (Source internet) Méthodologie d évaluation du réflexe H La réponse réflexe peut être enregistrée seule lorsque l intensité appliquée est inférieure au seuil d excitabilité des fibres nerveuses motrices. Cette faible intensité permet de dépolariser les fibres Ia qui, de plus gros diamètre, présentent le seuil le plus bas. Elles sont responsables de la voie afférente du réflexe monosynaptique (Schiepatti, 1987). Lorsque l intensité de stimulation est progressivement incrémentée, les axones moteurs, dont le seuil de dépolarisation est un peu plus élevé, efférents, sont recrutés. On constate alors l apparition d une réponse M de courte latence, qui représente la stimulation orthodromique distale des fibres α. La stimulation de la voie efférente donne naissance à deux influx: l un qui se dirige vers le muscle et qui donne une réponse de courte durée (réponse M); l autre qui prend une direction antidromique, inverse au sens normal de propagation, et qui entre de ce fait en collision avec l influx réflexe évoqué au niveau de la moelle par les fibres Ia. Si l intensité de stimulation est davantage incrémentée, la réponse M continue à croître pour devenir maximale (Mmax) alors que la réponse H décroît puis disparaît par le phénomène de collision. (Figure 3). 11

12 B A T5 Surface Réponse Courbe recrutement Réflexe H Réponse M Réponse M Réflexe H Intensité de Stimulation (µa) Augmentation de l intensité de stimulat ion T4 T3 T2 T1 T9 T8 T7 T6 Figure 3 A. Courbes de recrutement du réflexe H et de la réponse M enregistrées sur le muscle soléaire par stimulation du nerf tibial postérieur dans le creux poplité. Selon une augmentation croissante de l intensité de stimulation, une réponse tardive (réponse H), apparaît, atteint son maximum, puis décroît. Parallèlement une réponse M apparaît. On peut ainsi incrémenter l intensité de stimulation jusqu à ce que la réponse M atteigne un plateau (Mmax), alors que la réponse H est abolie. B. Illustration des tracés recueillis (de T1 à T9) en fonction de l augmentation de l intensité de stimulation, où T1 est obtenu pour une très faible intensité de stimulation et T9 correspond à la réponse Mmax. (Source internet). L enregistrement de l activité réflexe requiert une méthodologie rigoureuse, notamment concernant le placement des électrodes de stimulation (Simon, 1962) et de recueil (Delwaide et al., 1977), le choix des paramètres de stimulation tel que la durée de choc et la fréquence d application (Ishikawa et al., 1966), le positionnement du segment de membre (Mark et al., 1968; Burke et al., 1983). Par exemple, l amplitude du réflexe H recueillie sur le muscle soléaire varie selon que l articulation de la cheville est au repos ou en flexion (entraînant un étirement du triceps sural). Enfin, l amplitude de la réponse réflexe est également sensible aux mouvements du reste du corps, tels que la manœuvre de Jendrassik qui permet une potentialisation moyenne à 119 % de l amplitude du réflexe H (Gregory et al., 2001). De par sa facilité d obtention sur un muscle au repos, le réflexe H du muscle soléaire est le plus fréquemment enregistré, mais des évaluations ont été adaptées sur d autres groupes musculaires: hypothénariens (Johns et al., 1957), thénariens (McComas et al., 1970), fléchisseurs du carpe et quadriceps (Guihéneuc et Ginet, 1974; Pierrot-Desseligny et al., 1981). 12

13 2.4. Paramètres étudiés Le réflexe H est généralement caractérisé par son amplitude maximale, mesurée pic-à-pic et sa latence. L amplitude du potentiel H maximal (Hmax) est normalisée par rapport à la réponse Mmax. Le rapport Hmax / Mmax reflète très fidèlement le niveau d excitabilité globale du pool motoneuronal correspondant au nerf moteur stimulé et l efficacité de la transmission synaptique au niveau médullaire (Zehr, 2002). 3. Les propriétés d excitabilité du nerf périphérique 3.1. Généralités Les examens menés classiquement en électrophysiologie clinique portent sur l étude des conductions nerveuses et permettent de caractériser un processus démyélinisant ou de perte axonale. Par exemple, les mesures de vitesse de conduction motrice permettent d évaluer l intégrité de la gaine de myéline en mettant en évidence l existence de phénomènes de désynchronisation des réponses motrices ou de blocs de conduction. Cependant, il s avère intéressant de pouvoir caractériser plus spécifiquement le fonctionnement des canaux ioniques ou des pompes de la membrane axonale. En effet, certains symptômes neuropathiques semblent tout à fait correspondre à des dysfonctions des canaux ioniques, notamment sodiques, ou à des anomalies du potentiel de membrane qui ne peuvent pas être mises en évidence par l étude usuelle des conductions nerveuses (Lefaucheur, 2001). L étude des propriétés membranaires apparaît donc de plus en plus pertinente dans l évaluation des neuropathies en pratique clinique (Kiernan et al., 2000; Raudino, 2002; Boërio et al., 2004). La conduction nerveuse est liée à des flux ioniques à travers la membrane axonale (Figure 4). Le potentiel d action est généré par un courant sodique entrant rapide et transitoire (ina t ) par l intermédiaire de l ouverture de canaux sodiques dépendants du potentiel et localisés aux nœuds de Ranvier. L inactivation de ces canaux sodiques, les propriétés capacitives des gaines de myéline et la mise en jeu de divers canaux potassiques internodaux rapides et lents (ik f, ik s ) sont responsables de la repolarisation et des variations d excitabilité post-potentiel. Enfin, le potentiel de repos est régulé par l activité des pompes à sodium et potassium (Na + /K + ) dépendantes de l'hydrolyse de l'atp et par l influence de 13

14 divers courants de rectification entrante, courants sodiques lents «persistants» (ina p ), et courants potassiques pour des niveaux de potentiel membranaire très négatifs (i H ) par l intermédiaire des canaux K ir. L'entrée de Na + (ou de K + par les canaux K ir ) dans la fibre nerveuse est excitatrice (dépolarisante), tandis que la sortie de K + et l'action de la pompe Na + /K + sont inhibitrices (hyperpolarisantes). Ainsi toute modification d activité ou de distribution de ces canaux ou pompes, associée ou non à des anomalies morphologiques des axones ou des gaines de myéline, peuvent être appréhendées par des techniques spécifiques que nous allons développer ci-après ( 3.2 à 3.6, pp15-28).. Conductances ioniques lors d un PA (schéma classique correspondant au cas d un axone myélinisé périphérique) Figure 4. Cinétiques des conductances sodique et potassique au cours du potentiel d action (PA). Ce schéma classique ne correspond pas au cas spécifique des axones myélinisés chez l homme. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). Bergmans (1970) fut un pionnier dans le développement de méthodes d analyse de l excitabilité axonale fondées sur des enregistrements de surface chez l homme. La stimulation de surface d un tronc nerveux moteur génère une contraction musculaire (Huxley et Simmons, 1971) qui est associée à un potentiel d action composé neuromusculaire (PAC), («compound muscle action potential» (CMAP)), communément appelé réponse motrice M. Lorsque cette réponse est 14

15 maximale (Mmax) elle correspond à l activation simultanée de toutes les unités motrices (Hugon, 1973). Ceci donne de nombreuses informations sur la physiologie des axones moteurs et permet d appréhender les propriétés d excitabilité nerveuse en étudiant les modifications de l excitabilité consécutives aux diverses sollicitations appliquées sur les axones (Bergmans, 1970). Ces derniers sont sensibles aux perturbations provoquées par l environnement (stimulations successives, application persistante d un courant de faible intensité, contractions volontaires ou évoquées électriquement, stress ischémique ). Les répercussions, en terme de modifications de l excitabilité, peuvent être évaluées en recueillant l activité globale enregistrée sur le muscle dans le cas du nerf moteur. Toutefois, en raison de difficultés techniques de standardisation, ces outils d investigation sont restés peu utilisés pendant de nombreuses années. Par la suite, de nouvelles méthodes dites de «threshold tracking» («poursuite de seuil») ont été développées par Bostock et al. (1991). Ces méthodes sont certainement les plus précises, mais requièrent un appareillage et un logiciel spécifiques pour une réalisation rapide et automatique; elles restent de ce fait l apanage des travaux publiés par les équipes de Hugh Bostock et David Burke (1998). Ce mode d investigation présente un outil fort pertinent car il fournit, de manière précise, des indications relatives aux changements du potentiel membranaire consécutifs à diverses sollicitations (Bostock et al., 1998). L état des connaissances sur l excitabilité nerveuse périphérique sera, par souci de cohésion avec les travaux menés au cours de cette thèse, principalement orienté sur l étude des nerfs moteurs. Les données concernant l exploration des nerfs sensitifs se limiteront à quelques illustrations issues de la littérature. Toutefois, il est important de préciser que l ensemble des techniques développées ci-après est transférable à l exploration des nerfs sensitifs Cycle d excitabilité de l axone Définition, présentation de ses différentes phases La stimulation d un axone moteur génère un potentiel d action qui se propage jusqu à la terminaison axonale et qui consiste en une dépolarisation membranaire. Cette dépolarisation membranaire est liée à l ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel et à l entrée d ions sodium dans l axone. 15

16 La propagation de cet influx induit des perturbations du degré d excitabilité de l axone définissant le cycle d excitabilité («excitability-recovery cycle»). L axone transite par différentes phases successives avant de recouvrer une excitabilité normale entre 100 à 150 ms après la stimulation (Taylor et al., 1992; Miller et al., 1995; Burke et al., 2001) La Période réfractaire Immédiatement après l'initiation du potentiel d action en une région donnée de l axone, cette région passe transitoirement par une période d inexcitabilité durant laquelle sa capacité à générer un potentiel d'action est altérée; ce qui décrit la période réfractaire axonale, définie pour la première fois par Gotch et Burch (1899). L état d inexcitabilité est dans un premier temps total, puis partiel, ce qui permet de distinguer les périodes réfractaires absolue (PRA) et relative (PRR). Pendant la PRA, l axone est totalement incapable de produire un potentiel d action, du fait de l inactivation des canaux sodiques qui suit leur ouverture. Les canaux sodiques (et leur retour à la normale au terme de la période d inactivation) sont le principal facteur responsable de la période réfractaire (Hodgkin et Huxley, 1952). En quittant cette configuration inactivée, la restauration de canaux potentiellement activables permet à l axone de redevenir progressivement excitable. Au niveau du nerf, la PRA est révolue dès que les fibres les plus excitables sont à nouveau activables, traduisant le fait que les fibres les plus excitables présentent les périodes réfractaires les plus courtes. La PRA nerveuse est donc égale à la PRA minimale (PRAmin) enregistrée au niveau du muscle. Chaque fibre nerveuse possédant sa propre période réfractaire, le nerf présente donc une distribution des périodes réfractaires (Ingram et al., 1987). Progressivement, des populations successives de fibres vont être à nouveau excitables, mais le degré d excitabilité de l axone demeure réduit par rapport à l état basal, cet état définit la PRR. Dans ce cas, un potentiel d action ne peut être obtenu que si le degré de sollicitation membranaire est supérieur au seuil d excitabilité basale. Durant cette période, l amplitude de la réponse sera donc proportionnelle au nombre de fibres ayant récupéré leur excitabilité normale Périodes supernormale et sous-normale tardive Au-delà de la période réfractaire relative, le stockage du courant sous la gaine de myéline (espaces inter-nodaux) est responsable d une dépolarisation secondaire prolongée rendant l axone surexcitable. Cette période de supernormalité, définie par une réduction de l intensité de stimulation permettant d obtenir un potentiel d action musculaire d amplitude donnée (Kiernan et 16

17 al., 1996), est maximale pour un intervalle inter-stimuli d environ 7 ms (Kiernan et al., 1996; Lin et al., 2000a). La sortie d ions potassium qui résulte de l ouverture concomitante des canaux potassiques rapides paranodaux dépendants du potentiel diminue cet influx dépolarisant et constitue l un des facteurs de régulation de la période supernormale (Barrett et Barrett, 1982; Baker et al., 1987). Suite à cette majoration transitoire, une nouvelle réduction de degré d excitabilité survient pour des intervalles inter-stimuli plus importants, au delà de 15 ms (Krishnan et Kiernan, 2005). Cette période sous-normale tardive, maximale environ 40 ms après la propagation du potentiel initial, reflète le fonctionnement des canaux potassiques lents nodaux (Krishnan et Kiernan, 2005). Cependant, un nombre extrêmement limité de travaux fait cas de ce paramètre (Krishnan et Kiernan, 2005), qui passe pour être fluctuant et inconstant (Guihéneuc, 2004) Techniques d exploration Une méthode de neurostimulation permettant l investigation du cycle d excitabilité consiste à appliquer deux stimuli en faisant varier l intervalle séparant les deux stimulations. Les techniques sont classiquement réparties en deux catégories selon que les sollicitations sont appliquées sur un seul site (paradigme de double choc) ou deux sites (paradigme de collision) de stimulation sur le trajet du nerf Techniques de double choc Les méthodes de «double choc», les plus simples et les plus anciennement utilisées (Krnjevic et al., 1955; Gilliatt et Willison, 1963), comprennent un premier choc (stimulus conditionnant) d intensité supra-maximale, dépolarisant l ensemble des fibres nerveuses, et un second choc (stimulus test), d intensité identique ou sous-maximale, délivré selon un délai variable après le premier choc, ce délai définissant l intervalle inter-stimuli. Pour estimer la période réfractaire, les réponses obtenues au choc test conditionné sont comparées à la réponse de référence obtenue au choc test non-conditionné (c'est-à-dire appliqué de façon isolée) et mesurée préalablement. Pour apprécier spécifiquement la réponse au choc test, la réponse propre au stimulus conditionnant (qui a également été mesurée auparavant) est soustraite de la réponse au double choc. Cette méthode d analyse par soustraction sous-entend le fait que les fibres conditionnées par le double choc soient bien les mêmes que celles activées par le seul stimulus conditionnant. Si le choc test survient pendant la période réfractaire absolue qui suit le choc conditionnant, il ne produira 17

18 aucune réponse («blocking»). Si le choc test survient pendant la période réfractaire relative qui suit le choc conditionnant, il évoquera une réponse, mais qui sera affectée par rapport à la réponse de référence, en amplitude, en latence ou en seuil d obtention. (Chacune des méthodes d analyse sera développée plus en détail 3.2.3, p19). Cette technique permet donc d établir, au point de stimulation: d une part la durée de la période réfractaire absolue minimale, définie par le premier intervalle inter-stimuli permettant l obtention d une réponse au second choc; d autre part, la durée de la période réfractaire relative, qui est définie par la récupération d une amplitude de réponse au second choc similaire à l amplitude de la stimulation test non conditionnée. Les techniques d enregistrement décrites ci-dessus proposant une stimulation du nerf moteur entier, en un site distal, avec un recueil du PAC sur un muscle cible, d autres phénomènes que l excitabilité propre des axones moteurs interviennent, comme la transmission de l excitation au niveau des jonctions neuromusculaires, l excitabilité des membranes parajonctionnelles des fibres musculaires (Guihéneuc, 2004) ainsi que les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires (Kopec et al., 1978). Il est donc pertinent de parler de période réfractaire neuromusculaire lorsque les analyses portent sur l étude des réponses musculaires suite à la stimulation du nerf moteur Techniques de collision La première méthode de «collision» a été établie par Hopf (1962). Les techniques de collision comprennent soit un seul choc à chaque site de stimulation (Borg, 1980), soit un double choc au site proximal et un choc unitaire au site distal (Kimura 1976), soit deux doubles chocs, proximaux et distaux, représentant la technique dite de «double collision», introduite par Ingram et al. (1987). Nous ne décrirons que la technique de double collision, qui permet d étudier les propriétés d excitabilité du nerf dans sa partie distale et non proximale. De fait, lors d une étude comparative (Ruijten 1994a), cette technique s est montrée plus exacte et plus reproductible pour évaluer la période réfractaire que la technique de collision simple qui avait été proposée par Kimura (1976). Elle consiste à appliquer un double choc d intensité supra-maximale aussi bien au site proximal qu au site distal, et à faire varier le délai espaçant les stimuli distaux, dans un premier temps extrêmement bref puis progressivement incrémenté par palier de 0.16 ms (Ingram et al., 1987). L intervalle inter-stimuli proximal, quant à lui, demeure constant, de l ordre de 4 ms, c est-à-dire plus long que la durée théorique de la période réfractaire relative. Dans tous les cas, le premier choc distal produit une réponse et déclenche une volée antidromique qui annule 18

19 par collision l influx descendant émis par le premier choc proximal. En revanche, l influence du second choc distal sur la réponse produite par le second choc proximal varie en fonction de l intervalle inter-stimuli distal. La réponse au second choc proximal est maximale si le second choc distal est délivré pendant la période réfractaire absolue, puis elle diminue au fur et à mesure de l allongement de l intervalle inter-stimuli distal par la sortie des fibres nerveuses de la période réfractaire absolue au site de stimulation distal. En effet, dès qu une fibre recouvre un certain niveau d excitabilité au second choc distal, sa stimulation détermine une volée antidromique bloquant partiellement par collision l influx descendant généré sur cette même fibre par le second choc proximal. L annulation complète de la réponse au second choc proximal est observée lorsque toutes les fibres sont sorties de la période réfractaire absolue au site distal Méthodes d analyse A l échelle d un tronc nerveux, qui est composé de fibres ayant différentes propriétés d excitabilité, la période réfractaire absolue est révolue dès que les fibres les plus excitables (celles qui récupèrent le plus vite) sont à nouveau excitables. Puis, la période réfractaire relative se prolonge jusqu à ce que l ensemble des fibres retrouve une excitabilité normale. En ce qui concerne la période réfractaire absolue, la méthode d analyse dépend du protocole de stimulation, «double choc» ou «double collision», comme cela a été précisé précédemment. Lorsque l on utilise une technique de double choc, la durée de la période réfractaire absolue correspond à la valeur maximale de l intervalle inter-stimuli pour laquelle aucune réponse ne peut être évoquée par le second choc. Pour estimer la durée maximale de la période réfractaire absolue prenant en compte les fibres qui récupèrent le moins vite, il faut avoir recours à une technique de collision. En effet, l influx évoqué par la stimulation proximale ne sera totalement bloqué par collision que lorsque toutes les fibres nerveuses auront quitté la période réfractaire absolue au point de stimulation distal. Il est ainsi possible de déterminer la distribution des périodes réfractaires absolues entre des valeurs minimale et maximale, ce qui augmente la sensibilité diagnostique de ce paramètre électrophysiologique en pratique clinique (Ruijten et al., 1994b). Alors que la période réfractaire absolue n est caractérisée que par sa durée, la période réfractaire relative, en revanche, peut être étudiée soit en estimant sa durée, soit en calculant le pourcentage de «réfractorité» pour un intervalle inter-stimuli donné, habituellement 2 ms (cf la revue de Burke, 2001). Des intervalles inter-stimuli légèrement plus importants (de l ordre de 2.5 ms) ont 19

20 aussi été utilisés dernièrement (Krishnan et Kiernan, 2005). De plus, bien qu une technique de double choc soit toujours utilisée, différentes méthodes d analyse sont envisageables pour quantifier la période réfractaire relative, basées soit sur les variations d amplitude ou de latence de la réponse évoquée par le second choc délivré à une intensité donnée (Kopec et al., 1978; Tackman et Lehman 1974), soit sur la détermination du seuil d intensité nécessaire au second choc pour produire une réponse d une amplitude donnée (Kiernan et al., 1996). De même, la période supernormale, définie par une majoration de l amplitude de la réponse à la stimulation test est généralement déterminée pour un intervalle inter-stimuli de 7 ms et exprimée en pourcentage d amplitude de la réponse test de référence. L étude des variations d amplitude de la réponse au second choc en fonction de l intervalle interstimuli est d application facile mais d interprétation délicate. En effet, au cours de la période réfractaire relative, la vitesse de conduction de l influx nerveux est ralentie, augmentant la dispersion temporelle des réponses et modifiant de ce fait les valeurs d amplitude des réponses évoquées: le calcul de l aire serait plus précis que la mesure de l amplitude pic-à-pic, car moins influencé par la dispersion des réponses (Kopec et al., 1978). Par ailleurs, lorsqu il s agit d étudier la période réfractaire d un nerf moteur en enregistrant les réponses évoquées musculaires, les périodes réfractaires propres aux fibres musculaires interviennent également de façon majeure (Kopec et al., 1978). Le recueil des réponses directes des nerfs évite ce biais, mais n est réalisable que pour un nerf sensitif ou un nerf mixte (Kopec et al., 1978). L observation d un ralentissement de conduction au cours de la période réfractaire relative est à l origine des méthodes basées sur la mesure de la latence de la réponse au second choc, la normalisation de la latence correspondant à la sortie de la période réfractaire relative des fibres de gros diamètre qui récupèrent le plus vite. En revanche, la normalisation de l amplitude de la réponse à la stimulation test (second choc) témoigne de la récupération d une excitabilité normale de l ensemble des fibres nerveuses au site de stimulation, y compris des fibres récupérant le moins vite. Ceci rend compte de valeurs de période réfractaire relative systématiquement plus courtes par une méthode d analyse des latences comparée à une méthode d analyse des amplitudes (Tackmann et Lehman, 1974; Kopec et al., 1978). Enfin au cours de l évaluation des paramètres d excitabilité par méthode de «threshold tracking», la période réfractaire relative correspond à une élévation du seuil d obtention des réponses, tandis que la supernormalité se 20

21 définit comme une réduction de ce seuil. Les méthodes de mesure des seuils sont rarement utilisées pour déterminer la durée de la période réfractaire, et servent plutôt à calculer le niveau d excitabilité pour deux intervalles inter-stimuli donnés, par exemple 2 ms pour l étude de la période réfractaire relative et 7 ms pour l étude de la supernormalité (cf la revue de Burke, 2001). En résumé, la technique de double collision permet d estimer la distribution des valeurs de période réfractaire absolue pour l ensemble des fibres, mais ne donne aucun renseignement sur les périodes réfractaire relative, supernormale et sous-normale tardive. En revanche, les techniques de double choc ne définissent que la valeur minimale de période réfractaire absolue des fibres qui récupèrent le plus vite et permettent également d explorer la récupération des fibres qui récupèrent le plus lentement (i.e., période réfractaire relative maximale), ce qui permet d observer l étendue de la distribution des périodes réfractaires. Par ailleurs, au cours de la période de supernormalité, se produit une potentialisation de l amplitude de la réponse au deuxième choc. Afin de pouvoir effectivement apprécier ce gain d amplitude, on comprend aisément que seule la technique de double choc sousmaximal est applicable. Chaque paramètre requiert donc l utilisation de techniques adaptées pour l explorer. Aussi, au cours de nos travaux, nous avons guidé notre choix de méthodes d exploration spécifiquement en fonction des éléments que nous souhaitions évaluer. 21

22 Modification du cycle d excitabilité chez les patients Période réfractaire Bien que la plupart des études du cycle d excitabilité aient été menées chez le sujet sain, dans un but de caractérisation physiologique, quelques applications à la pathologie ont néanmoins permis de décrire des anomalies d excitabilité nerveuse périphérique, essentiellement de période réfractaire relative. De rares équipes ont suggéré une application systématique de ces évaluations en neurophysiologie, mais ceci demeure très marginal (cf la revue de Boërio et al., 2004). La majeure partie des évaluations a été menée avec la méthode de double choc sous-maximal. Des patients souffrant d atteintes métaboliques: neuropathies alcooliques (Alderson et Petajan, 1987; Raudino, 2002), diabétiques (Tackmann et Lehmann, 1980; Schütt et al., 1983; Borg, 1984; Weigl et al., 1989; Braume, 1999; Raudino, 2002; Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003; Krishnan et Kiernan, 2005) ou urémiques (Tackmann et al., 1974; Lowitzsch et al., 1981; Krishnan et al., 2005, 2006) ont ainsi été étudiés. Plusieurs études ont également été menées chez des patients présentant un syndrome du canal carpien (Tackmann et Lehmann, 1974; Gilliatt et Meer, 1990). D autres études ont porté sur des patients atteints d un syndrome de Guillain-Barré (SGB) de forme axonale (AMAN) ou démyélinisante (AIDP) (Kuwabara et al., 2002, 2003), de polyradiculonévrite chronique (PRNC) (Capplelen-Smith et al., 2001; Sung et al., 2004) ou de neuropathie motrice multifocale à bloc de conduction (MMN) (Cappelen-Smith et al., 2002a; Kiernan et al., 2002). Enfin la période réfractaire a été estimée chez des patients présentant une SEP (Hopf et Eysoldt, 1978) ou une SLA (Bostock et al., 1995; Mogyoros et al., 1998). La plupart des travaux plus anciens tendent à montrer que la période réfractaire relative est significativement allongée chez tous ces patients, en dehors de certaines situations cliniques que nous allons détailler ci-après. Tout d abord les investigations récentes menées chez les patients diabétiques ont mis en évidence un raccourcissement de la période réfractaire absolue (Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003; Krishnan et Kiernan, 2005) sans modification des vitesses de conduction nerveuse (Kuwabara, 2003; Mackel et Brink, 2003). La faible concentration d ions potassium chez les patients présentant une neuropathie diabétique (plus particulièrement chez les insulino-dépendants) pourrait induire une hyperpolarisation de la membrane et de ce fait un raccourcissement de la période réfractaire. Une même réduction de la durée de période réfractaire mise en évidence par 22

23 Krishnan et Kiernan (2005) s accompagnait de réductions du pourcentage de supernormalité et de la période sous-normale tardive, qui selon les auteurs, témoigneraient plutôt d une dépolarisation membranaire résultant d une réduction de l activité des pompes Na + /K + (Wahren et al., 2000). Par ailleurs, les patients atteints de neuropathies périphériques démyélinisantes aiguës ou chroniques (PRNA et PRNC) se distinguent par une durée de période réfractaire normale (Cappelen-Smith et al., 2002a; Kuwabara et al., 2002, 2003). Il en est de même pour les patients présentant une forme démyélinisante de la maladie de Charcot Marie Tooth (CMT1A) (Nodera et al., 2004). Enfin, on recense uniquement trois études dédiées à l exploration de la période réfractaire dans les pathologies musculaires (Dillmann et al., 1996, 1998; Raudino, 2002). Les résultats divergent selon les techniques d investigation Périodes supernormale et sous-normale tardive L étude la période de supernormalité a été menée chez des patients souffrant de neuropathie diabétique (Krishnan et Kiernan, 2005), urémique (Krishnan et al., 2005, 2006), de PRNC (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002a), de MMN (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002a; Kiernan et al., 2002) et de SEP (Eisen et al., 1982; Shefner et al., 1992). L ensemble de ces études tend à montrer une réduction du pourcentage de supernormalité chez les patients. Seules les investigations conduites par Kiernan et al. (2002) au cours des MMN ont mis en évidence une majoration du pourcentage de supernormalité chez les patients. En revanche, il semblerait que les patients CMT1A ne présentent aucune anomalie de la période supernormale (Nodera et al., 2004). Enfin, une récente étude menée chez des patients atteints de SLA a mis en évidence une majoration de la supernormalité par rapport aux témoins (Vucic et Kiernan, 2006). Concernant la sous-normalité tardive, elle est réduite au cours des neuropathies diabétique (Krishnan et Kiernan, 2005) et urémique (Krishnan et al., 2005) mais aussi dans les PRNC (Cappelen-Smith et al., 2001). Par contre les patients qui présentent un SGB, de forme axonale ou démyélinisante, ont une période sous-normale tardive normale (Kuwabara et al., 2002, 2003). 23

24 3.3. Courbe stimulus / réponse Définition - Technique d exploration - Méthode d analyse Cette technique, initialement élaborée par Brismar (1985), consiste à estimer les intensités de stimulation nécessaires (intensités-seuils) pour obtenir un PAC d une amplitude donnée, correspondant à divers pourcentages de Mmax. Il en résulte une «courbe stimulus / réponse» qui est classiquement établie pour deux durées de choc distinctes: 0.2 et 1.0 ms. Différents paramètres peuvent être pris en compte, comme l intensité de stimulation permettant d obtenir une réponse d une amplitude équivalant à 10, 50 et 90 % de l amplitude maximale (i 10, i 50, i 90, respectivement), un rapport dérivant des intensités de stimulation permettant d obtenir des réponses d amplitude équivalant respectivement à 90 % et 10 % de l amplitude maximale est déterminé selon la formule [ i ] 90 i10 i 10 définie par Brismar (1985). Cet index reflète le nombre et le diamètre des fibres excitables. Un autre paramètre analysé est la pente des courbes stimulus / réponse. Par ailleurs, ces courbes peuvent être encore étudiées en normalisant les intensités de stimulation par rapport à i 50, valeur représentant le seuil moyen d excitabilité axonale (Kiernan et al., 2000) Modifications de la courbe stimulus / réponse chez les patients Les valeurs d i 50 peuvent s élever pour de nombreuses raisons (modification des propriétés nodales, augmentation de la capacité électrique («capacitance») par l œdème endoneural ou la démyélinisation, perte en grosses fibres). La pente des courbes stimulus / réponse (normalisées ou non) renseigne plutôt sur la distribution de ces seuils, et sera donc augmentée en cas de perte axonale homogène et possiblement diminuée dans les autres situations pathologiques (Lefaucheur et al., 2006). En pratique clinique, cette méthode apporte des éléments en faveur de l implication de dysfonctions internodales. Des anomalies de la courbe stimulus / réponse ont été mises en évidence au cours des neuropathies diabétique (Brismar, 1985) ou urémique (Brismar, 1985; Krishnan et al., 2005), des PRNC (Meulstee et al., 1997; Cappelen-Smith et al., 2001; Kuwabara et al., 2002; Sung et al., 2004) et de MMN (Yokota et al., 1996; Cappelen-Smith et al., 2002a; Kiernan et al., 2002; Priori et al., 2002) et des formes axonale (Kuwabara et al., 2002) et démyélinisante (Meulstee et al., 1997; Kuwabara et al., 2002) de SGB. Ces études tendent 24

25 généralement à montrer une augmentation marquée des intensités seuils caractérisée par un décalage des courbes stimulus / réponse vers la droite. Cette réduction de l excitabilité s accompagne d une diminution de la pente de la courbe stimulus / réponse dans le SGB et les PRNC. En revanche, les résultats concernant les MMN sont controversés, ne montrant pas de différence par rapport aux sujets sains (Cappelen-Smith et al., 2002a), voire même une pente plus importante (Kiernan et al., 2002) Courbe intensité / durée Définition - Technique d exploration - Méthode d analyse Les premiers enregistrements ont été réalisés chez l animal, tant in vivo que sur des modèles d axones myélinisés (Bostock, 1983) puis adaptés chez l homme (Mogyoros et al., 1996). Le but de cette méthode est de déterminer l intensité de stimulation nécessaire (seuil) pour obtenir un potentiel d une amplitude donnée en fonction d une durée de stimulation variable (Mogyoros et al., 1996). On comprend implicitement que lorsque la durée d un stimulus s allonge, le courant nécessaire à l obtention d un potentiel d amplitude donnée diminue, mais selon une relation caractéristique de l état d excitabilité des fibres nerveuses (Mogyoros et al., 1999). Cette relation intensité / durée peut être décrite par deux paramètres (Figure 5): la rhéobase et la constante de temps τ (qui correspond à la chronaxie si la loi de Weiss est respectée). 3.5 Intensité (ma) x Rhéobase Rhéobase (ma) Chronaxie(ms) Temps (ms) Figure 5. Paramètres de chronaxie et rhéobase définis à partir de la courbe intensité / durée. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). 25

26 La rhéobase est l intensité de stimulation qui correspondrait à un stimulus d une durée infinie sur la courbe intensité / durée. La chronaxie est la durée de stimulation correspondant à une intensité double de celle de la rhéobase sur la courbe intensité / durée (Bostock et al., 1998). Ces paramètres reflètent les propriétés d excitabilité de la membrane axonale, principalement au niveau nodal, et dépendent notamment de l importance des courants sodiques persistants. Ils diffèrent entre les axones moteurs et sensitifs (Panizza et al., 1992; Mogyoros et al., 1996; Kiernan et al., 2001). Les axones sensitifs sont caractérisés par une plus faible rhéobase (Mogyoros et al., 1996; Bostock and Rothwell, 1997) et des valeurs de chronaxie plus élevées, traduisant l expression d un plus grand nombre de canaux sodiques lents dans les afférences sensitives cutanées. En effet, ce courant constitue environ 2.5 % du flux de sodium total pour un axone sensitif et seulement 1 % pour les axones moteurs (Bostock et Rothwell, 1997). Ainsi l influx de courant requis pour assurer la conduction nerveuse est moins important pour une fibre sensitive qu une fibre motrice (Kiernan et al., 2001) Courbe intensité / durée chez les patients Les patients souffrant d atteinte métabolique, à type neuropathie diabétique (Kiernan et Krishnan, 2005; Misawa et al., 2005) ou urémique (Krishnan et al., 2005), présentent des altérations de la courbe intensité / durée, caractérisées par une réduction de la chronaxie associée à une augmentation de rhéobase. Les valeurs de chronaxie et de rhéobase enregistrées au cours de l exploration des neuropathies dysimmunitaires permettent d identifier des caractéristiques physiologiques propres à chaque entité clinique. Ainsi, les patients présentant un SGB, de forme démyélinisante ou axonale, ont des valeurs de chronaxie normales (Kuwabara et al., 2002). En revanche, au cours des PRNC, une réduction quasiment systématique de la chronaxie, associée à une augmentation de la rhéobase sont mises en évidence (Cappelen-Smith et al., 2000, 2001, 2002a). Seule une équipe a infirmé ces résultats et démontré la normalité de la chronaxie dans les PRNC (Sung et al., 2004). Dans les MMN enfin, la rhéobase est également augmentée (Kiernan et al., 2002; Priori et al., 2002), mais les valeurs de chronaxie divergent selon les études, montrant une augmentation (Cappelen-Smith et al., 2000), une réduction (Priori et al., 2002) ou une normalité des valeurs (Cappelen-Smith et al., 2002a; Priori et al., 2002). 26

27 Mogyoros et al. (1997a) ont mis en évidence l importance de ces enregistrements dans le cadre de l examen de polyneuropathies. La rhéobase est augmentée dans le cadre du syndrome du canal carpien au site de la lésion (Mogyoros et al., 1997a), tandis que la chronaxie est augmentée dans la SLA (Vucic et Kiernan, 2006). Enfin, la rhéobase et la chronaxie sont normales chez les patients CMT1A (Nodera et al., 2004) Hyperpolarisation dépendante de l activité Définition Différents phénomènes peuvent modifier l excitabilité axonale. Nous traiterons de l effet des contractions volontaires ou évoquées et de l ischémie. Les mesures d excitabilité nerveuse périphérique peuvent être évaluées avec intérêt avant et après un effort en contraction volontaire soutenue (Vagg et al., 1998). Un effort maximal maintenu une minute induit des modifications de l excitabilité axonale persistant 10 à 15 minutes après l effort. Ces perturbations s expriment par l augmentation du seuil d excitabilité et de la supernormalité, tandis que la réfractorité et la chronaxie sont réduites. Ces modifications reflètent typiquement un état d hyperpolarisation axonale (Bostock et Bergams, 1994; Kiernan et al., 1997a; Mogyoros et al., 1997b), qui est dépendant de l activité puisque les perturbations sont d autant plus importantes que la durée de la contraction est longue. A titre illustratif, notons que des efforts tenus 15, 30 et 60 s requièrent des augmentations respectives de l intensité de stimulation de 15, 19 et 29 % pour atteindre le potentiel d action d amplitude donnée (Vagg et al., 1998). Cette hyperpolarisation membranaire résulterait essentiellement de la mise en jeu excessive des pompes Na + /K + suite à l important influx de sodium intra-axonal survenu pendant l exercice. Un phénomène comparable d hyperpolarisation post-activité peut être obtenu en appliquant des trains de stimuli à haute fréquence (de 20 à 200 Hz) sur des troncs nerveux in vivo ou des fibres nerveuses in vitro (Bostock et Grafe, 1985; Morita et al., 1993; Bostock et Bergams, 1994; Miller et al, 1995; Kiernan et al., 1997b; Lin et al., 2000a; Kiernan et al., 2004). L importance de l hyperpolarisation est ici encore dépendante du degré de sollicitation. A titre d exemple, les perturbations maximales surviennent pour un train de 10 stimuli d une durée de 0.1 ms appliqué à une fréquence pouvant atteindre 200 Hz (Taylor et al., 1992). Par ailleurs, les fibres sensitives semblent moins sujettes à l hyperpolarisation post-activité du fait d une meilleure efficacité des 27

28 courants de rectification entrante (inap et ih) et des pompes Na + /K + (Vagg et al., 1998; Kiernan et al., 2004). Une autre manoeuvre de sensibilisation des mesures d excitabilité consiste à produire une ischémie nerveuse prolongée. Après quelques minutes, l ischémie engendre une dépolarisation axonale, notamment en raison d une inactivation prolongée des canaux sodiques qui se sont ouverts et de l inhibition des pompes Na + /K + (Bostock et al., 1991; Mogyoros et al., 1997b). Cette dépolarisation s accompagne de diverses modifications des paramètres d excitabilité (diminution des seuils de réponse et de la supernormalité, augmentation de la réfractorité et de la chronaxie). Ces manifestations sont radicalement inverses de celles décrites précédement dans le cas d hyperpolarisation post-activité (Kiernan et Bostock, 2000). Cette accumulation intra-axonale d ions sodium altère les conductions nerveuses, pouvant même générer un bloc de conduction. En revanche, à la levée de l ischémie, les pompes Na + /K + deviennent hyperactives, produisant une franche hyperpolarisation post-ischémique, alors comparable à l hyperpolarisation post-activité Hyperpolarisation post-activité et pathologies Les effets de l activité ou de l ischémie dans les situations pathologiques n ont fait l objet que de rares études. Deux études menées chez les patients atteints de PRNC relatent un moindre effet dépolarisant de l ischémie associé à une hyperpolarisation post-ischémie plus faible par rapport aux témoins (Cappelen-Smith et al., 2000, 2002b). En revanche, les évaluations effectuées chez des patients présentant une MMN sont contradictoires. La même équipe de recherche a, dans un premier temps, montré une tendance à la réduction de l hyperpolarisation post-ischémie chez les patients MMN (Cappelen-Smith et al., 2000), pour ensuite infirmer ces données et démontrer une parfaite normalité de la dépolarisation due à l ischémie et de l hyperpolarisation post-ischémie (Cappelen-Smith et al., 2002b) Electrotonus Définition - Méthode de mesure La technique de l électrotonus consiste à appliquer un courant hyperpolarisant ou dépolarisant de longue durée (généralement 100 ou 200 ms) et infra-liminaire (ne permettant pas la genèse du potentiel d action). L objectif est d altérer la différence de potentiel le long de la membrane 28

29 axonale (entre deux nœuds de Ranvier) et donc l état d excitabilité de l axone (Kiernan et al., 2000). Le courant dépolarisant génère un effet comparable à celui provoqué par un stress ischémique tandis que le courant hyperpolarisant permet de créer des conditions semblables aux modalités post-exercice ou post-ischémique ( 3.5.1, p27) sous réserve d une différence concernant la phase de sous-normalité tardive, sensible aux courants polarisants et non à l ischémie (Kiernan et Bostock, 2000). Cette méthode d investigation permet d apprécier in vivo chez l homme les capacités d accomodation de l excitabilité d un nerf périphérique tant moteur (Kiernan et Bostock, 2000) que sensitif (Lin et al., 2000b), qui dépendent notamment de la mise en jeu de divers canaux potassiques au niveau de l internode, de canaux sodiques lents et de canaux de rectification entrante, le tout dépendant du niveau de potentiel membranaire de repos (Lefaucheur et al., 2006) Effets de l électrotonus chez les patients Les méthodes d électrotonus ont été appliquées à des patients souffrant de neuropathie diabétique (Quasthoff et al., 1995; Horn et al., 1996), métabolique (Krishnan et al., 2005) ou toxique (Schilling et al., 1997). D une manière générale, la récupération à l issue d un courant hyperpolarisant appliqué sur les axones moteurs et sensitifs chez ces patients est significativement plus lente par rapport à celle des sujets sains (Horn et al., 1996). Cette défaillance est imputable à des anomalies concernant les propriétés des courants de rectification entrante (inap et i H ). Bien que plusieurs hypothèses aient été avancées, les mécanismes physiopathologiques responsables de l altération des courants de rectification entrante demeurent encore inconnus à l heure actuelle (Horn et al., 1996). Cependant, les anomalies d excitabilité décelables par électrotonus chez les patients atteints de neuropathie toxique apparaissent plus précocément que les premiers signes cliniques neurologiques (Schilling et al., 1997). L effet de courants dépolarisants ou hyperpolarisants, appliqués chez des patients présentant un SGB de forme axonale ou démyélinisante, est identique à celui enregistré chez les sujets témoins sains (Kuwabara et al., 2002; Sung et al., 2004). Des données similaires ont été observées dans les PRNC (Cappelen-Smith et al., 2001). Seule l étude de Sung et al. (2004) témoigne d une majoration de l effet du courant hyperpolarisant chez les patients présentant une PRNC. Les résultats sont moins homogènes dans l évaluation des MMN. Tandis que Cappelen-Smith et al. 29

30 (2002a) ont mis en évidence une parfaite normalité des effets produits par l électrotonus, la même année, Kiernan et al. attestaient au contraire d une augmentation de l effet des courants tant hyperpolarisants que dépolarisants. Enfin, les enregistrements réalisés chez des patients souffrant de SLA témoignent d une meilleure accommodation et de changements de seuils plus importants après le passage de courants dépolarisants ou hyperpolarisants (Bostock et al., 1995; Horn et al., 1996; Nakata et al., 2006). Il semblerait que le déséquilibre de la balance entre les ions sodium et potassium soit à l origine de la dépolarisation anormale, qui induirait une augmentation des seuils d excitabilité par inactivation des canaux sodiques (Bostock et al., 1995). On retrouve également cette augmentation des seuils d excitabilité lorsque l électrotonus est appliqué chez des patients atteints de CMT1A (Nodera et al., 2004). Conclusion L excitabilité nerveuse périphérique est un facteur physiologique sensible aux conditions environnantes. Elle varie également selon le nerf et le muscle étudiés: nerf sensitif ou moteur (Kiernan et al., 1996; Bostock et al., 1998; Burke et Gandevia, 1999), membre supérieur ou inférieur (Weigl et al., 1989; Kuwabara et al., 2000; Lin et al., 2000a, b). Les modifications dépendent aussi du site de stimulation, distal ou proximal (Bostock et al., 1991; Kugelberg, 1994). Par ailleurs, l ensemble de ces techniques de mesure d excitabilité présente quelques limites (Bostock et al., 1998). Tout d abord, ces tests permettent une investigation du nerf en un point précis, là où s appliquent les stimulations. Ils ne sont donc ni utiles ni pertinents dans les cas de neuropathies focales, à moins que les stimulations ne puissent s appliquer au site même de la lésion. Par ailleurs, ces mesures ne prennent pas en compte les axones qui soit ont dégénéré, soit sont bloqués lorsqu ils sont situés entre le site de stimulation et le site de recueil. Ainsi ces mesures semblent être plus appropriées et révélatrices si elles sont employées dans les cas de pathologies affectant le nerf de manière uniforme (telles que les neuropathies toxiques ou métaboliques par exemple). De plus, d un point de vue méthodologique, toute investigation du fonctionnement des canaux ioniques exige un contrôle permanent de la température au site de stimulation puisque le fonctionnement de ces canaux ioniques ainsi que celui des pompes sont 30

31 extrêmement dépendants de la température (Bostock et al., 1998; Burke et al., 1999; Kiernan et al., 2000, 2001). Il est à noter que dans la plupart des études, la température cutanée est comprise entre 32 et 34 C. L étude de l excitabilité nerveuse périphérique est liée à la mise en jeu de nombreux processus physiologiques (activité des canaux ioniques, maintien du potentiel de membrane...) (Figure 6). Au delà de l utilisation ponctuelle d une méthode, la réalisation d une évaluation multimodale de l excitabilité nerveuse, permettant d appréhender de manière globale la dynamique de fonctionnement de divers canaux ioniques, des pompes électrogéniques Na + /K + et du potentiel membranaire, est fortement recommandée. accomodation à la dépolarisation hyperpolarisation post-activité sous-normalité tardive i90/i10 supernormalité Na+ 3Na+ I Kf pompe I Nap I Nat I Ks I Ks I H K+ K+ K+ 2K+ chronaxie rhéobase i 50 réfractorité accomodation à l hyperpolarisation Figure 6. Présentation des différents paramètres d excitabilité nerveuse périphérique et des canaux ioniques spécifiquement associés à leurs propriétés. («Courtesy of Pr. JP. Lefaucheur»). Le tableau 1 rapporte les principales données de la littérature concernant les anomalies d excitabilité spécifiques à chacune des pathologies. 31

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33 SEP SLA CMT1A AMAN AIDP Courbe Stimulus/ Réponse Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase Pathologie Durée PR %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Augmentée Hopf et Eysoldt (1978) Diminué Eisen et al. (1982) Augmenté Augmentée Vucic et Kiernan (2006) Augmentée Augmentée Nakata et al. (2002) Normale Augmenté Normal Normale Normale Augmentée Augmentée Nodera et al. (2004) Normale Augmenté Normal Normale Augmenté (i50) Pente diminuée Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002) Normale Augmenté Normal Normale Kuwabara et al. (2003) Normal (i90) Normale Normal Normal Normale Augmenté (i50) Pente diminuée Meulstee et al. (1997) Normale Normale Normale Kuwabara et al. (2002) Normale Normal Normal Normale Kuwabara et al. (2003) Normale Normale Sung et al. (2004) 33

34 Pathologie Durée PR Courbe Stimulus/ Réponse PRNC Augmenté (i90) Pente diminuée Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Meulstee et al. (1997) Diminué Diminuée Diminuée Cappelen- Smith et al. (2000) Normale Diminué Diminué Diminuée Augmenté (i50) Pente diminuée Diminué Augmenté (i50) Diminuée Augmentée Normale Normale Cappelen- Smith et al. (2001) Diminuée Augmentée Diminuée Diminuée Cappelen- Smith et al. (2002b) Normale Normale Augmentée Sung et al. (2004) Normale Diminué Normal Diminuée Augmenté (i50) MMN Augmenté Yokota et (i100) al. (1996) Normal Augmentée Cappelen- Smith et al. (2000) Normale Normal Normal Normale Normal Normale Normale Normale Normale Normale Cappelen- Smith et al. (2002a) Diminuée Normal Augmenté Normale Augmenté (i50) Pente augmentée Augmenté (i100) Normale Augmentée Augmentée Augmentée Kiernan et al. (2002) Diminuée Augmentée Priori et al. (2002) 34

35 Np Diabétiq Np Urémiq Np Alcooliq DM Courbe Stimulus/ Réponse Courbe intensité/durée Chronaxie Rhéobase Pathologie Durée PR %PR %SN Période sousnormale tardive Hyperpolarisation postactivité Ischémie Electrotonus dépolarisant Electrotonus hyperpolarisant Références Augmentée Tackmann et Lehmann (1980) Diminuée Diminué Diminuée Diminuée Krishnan et Kiernan (2005) Augmentée Diminué Diminuée Shift à Diminuée Augmentée Diminue Diminue Krishnan et droite al. (2005) Augmentée Alderson et Petajan (1987) PRA diminuée Dillmann et al. (1996, PRAaugmentée PRR normale Tableau 1. Principaux résultats obtenus concernant les propriétés d excitabilité dans les différentes pathologies explorées, avec Durée PR: durée de la période réfractaire absolue (PRA) ou relative (PRR) selon les cas; %PR: pourcentage de réfractorité; %SN: pourcentage de supernormalité. 1998) Raudino (2002) 35

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37 4. Etude de l activité myoélectrique 4.1. Physiologie de la contraction musculaire La jonction neuromusculaire est constituée d un élément présynaptique, la terminaison de l axone moteur, et d un élément postsynaptique, la cellule musculaire. La stimulation d un axone moteur génère un influx nerveux qui se propage jusqu à la terminaison axonale entraînant une dépolarisation membranaire et l ouverture des canaux calciques dépendants du potentiel. Les vésicules de la terminaison nerveuse contenant l acétylcholine (neurotransmetteur) sont mobilisées et l acétylcholine est libérée, par exocytose, dans la fente synaptique. L acétylcholine vient ensuite se fixer sur un récepteur musculaire qui lui est spécifique (le récepteur nicotinique à l acétylcholine), la fixation de deux molécules d acétylcholine étant nécessaire pour provoquer l ouverture du canal cationique associé. Le récepteur musculaire à l acétylcholine est composé de cinq sous-unités. Il est situé dans la partie postsynaptique de la jonction neuromusculaire (Figure 7). Figure 7. La jonction neuromusculaire adulte. «Courtesy of Pr. J. Koenig». Si le seuil de déclenchement du potentiel d action est atteint, l ouverture du canal cationique produit une dépolarisation et si celle-ci est suffisante, elle va provoquer l ouverture des canaux sodiques dépendants du potentiel (situés au fond des plis sous neuraux de la membrane musculaire) et génère un potentiel d action musculaire. Ce potentiel d action se propage le long 37