Approche translationnelle pour développer de nouveaux médicaments contre la maladie d Alzheimer

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1 Projet TransAl : Approche translationnelle pour développer de nouveaux médicaments contre la maladie d Alzheimer Recherche de biomarqueurs par utilisation de l imagerie in vivo chez le Primate et la souris transgénique François Besnard - Sanofi TSU Aging: 09-Nov-2012 Colloque de Recherche Biomédicale Appliquée Medicen ANR 1

2 1. Le contexte Un effort considérable des succès très limités The Lancet July

3 2. Le contexte Des succès limités par le manque d outil Contexte Des modèles limités: Pas de modèle primate de la maladie d Alzheimer De nombreux modèles souris avec des limitations Des techniques d analyse tardives Diagnostique définitif post mortem Le déficit cognitif correspond à un stade avancé de la pathologie Besoin de moyens non invasifs de diagnostiques Des outils limités : Biomarqueurs prédictifs de la maladie d Alzheimer Pour déterminer les évènements-clés de chaque stade Le diagnostique est tardif Il n existe pas de traitement curatif Les cohortes ne sont pas homogènes pour les essais cliniques Le suivi des études est long et difficile 3

4 3. Objectifs Approche translationnelle Un modèle de la pathologie: développer le 1er modèle primate de la maladie d Alzheimer par inactivation de la clairance du peptide ßA puis par surexpression d une forme mutée de l APP et de la presenilin1 Des techniques d analyse non invasives: développer de nouvelles techniques d imagerie biomédicale pour permettre des corrélations fiables in-vivo/post-mortem Des outils identiques: validation de biomarqueurs prédictifs de la maladie d Alzheimer pour déterminer les évènements-clés de chaque stade Permettre une bonne stratification des patients Permettre un meilleur suivi pendant les phases cliniques Accélérer la mise sur le marché de médicaments efficaces 4

5 4. Partenaires expertise, souris transgéniques, biomarqueurs expertise, plate-forme en immunohistologie base du modèle primate, vectorisation virale, plateformes de bioimagerie 5

6 5. Gouvernance COMITE DE PILOTAGE 2 représentants / partenaire 3 réunions / an décision à l unanimité 1 vote / partenaire COORDINATION : sanofi-aventis Missions : suivi et coordination des études respect de la confidentialité et des règles de publication exploitation des résultats Propriété intellectuelle : savoirs pré-existants + résultats propres : licence gratuite ou accès privilégié aux partenaires résultats communs en co-propriété, sauf : modèle primate : propriété CEA souris transgéniques : propriété sanofi-aventis 6

7 6. Budget et soutien 4 ans : (3+1) de janvier 2007 à mars 2011 Labellisé le 21 janvier 2006 par Medicen Un investissement significatif des partenaires Un fort soutien du gouvernement et des collectivités territoriales Partners Budget Subventions DGE CG 92 CG 78 sanofi-aventis k / / / / Servier k 947 k 270 k 677 k CEA k k k 969 k / total k k k k 677k 7

8 7. Structure et calendrier Soumission projet exploitation 01/06 01/07 01/08 01/09 01/10 01/11 label 27/01/06 accord 17/05/06 Accord de Consortium 27/03/07 soumission Projet 05/02/06 remise dossier complet 16/06/06 SP1: modèle primate décision NoGo SP1: modèle primate 2 SP2 : biomarqueurs/souris transgéniques Avenant 2 Conventions SP3-4 : biomarqueurs /souris-primate SP5 : techniques d imagerie SP6 : base de données 8

9 8. Le partage du travail et le but des sous parties Définition et but des sous parties SP1 : modèle primate (Philippe HANTRAYE) Le but de cette partie était de développer un modèle de maladie d Alzheimer chez le primate. SP2 : biomarqueurs sur modèle de souris de la maladie d Alzheimer (Marc DHENAIN) Le but de cette partie était de trouver des biomarqueurs qui permettent une identification précoce de la pathologie et qu ils puissent être utilisés dans les modèles animaux et chez l homme. SP3-SP4 : biomarqueurs sur primates (Pierre LESTAGE) le but de cette partie était de déterminer sur la souris puis sur le singe les meilleurs anticorps existants. SP5 : nouveaux outils d analyse d images (Thierry DELZESCAUX) Le but de cette sous partie était de développer des outils d analyse d image qui permettent de faire une analyse 3D des marquages par les biomarqueurs. SP6 : base de données informatiques (Renaud ACKER) le but de cette sous partie était de permettre un stockage rationnel des données dans un espace partagé qui puisse être consulté par tous 9

10 SP2 Gadolinium-staining reveals amyloid plaques in the brain of Alzheimer's transgenic mice IRM Une bonne correspondance entre la visualisation par IRM et le marquage histologique est soulignée par les flèches Petiet, Santin, Bertrand, Wiggins, et al. «Gadoliniumstaining reveals amyloid plaques in the brain of Alzheimer's transgenic mice», Neurobiol Aging, Histology 10

11 SP2 Gadolinium-staining reveals amyloid plaques in the brain of Alzheimer's transgenic mice in vivo Correlation entre la quantité de plaque quantifiée par IRM in vivo ou ex vivo avec (D) l age des souris; (E) le marquage histologique par le congo red ou (F) le marquage par l anticorps Anti-beta Amyloid 1-40: Bam10 Petiet, Santin, Bertrand, Wiggins, et al. «Gadolinium-staining reveals amyloid plaques in the brain of Alzheimer's transgenic mice», Neurobiol Aging,

12 9. Conclusion Plusieurs vecteurs lentiviraux disponibles pour mettre en œuvre un modèle primate des formes familiales de la maladie d Alzheimer Un méthode d imagerie originale des plaques amyloïdes par IRM en présence d un agent de contraste permet la détection et la quantification des plaques amyloïdes avec une résolution et un contraste exceptionnel Les principaux marqueurs disponibles de la maladie d Alzheimer aux plans anatomiques et neurochimiques sont accessibles de façon fiable et reproductible chez le primate et chez le rongeur Création d un laboratoire de recherche Servier au sein de MirCen Mise en place d outils d analyse et de quantification automatique en 3 D des plaques amyloïdes et formation des utilisateurs Un cahier de laboratoire électronique permettant d organiser et de partager les données pour mieux collaborer 12

13 Merci 13

14 7. Conclusion BACK UP 14

15 1. Publications 5 publications:. Petiet A, Bertrand A., Wiggins C. J., Santin M., Petit F., Houitte D., Hantraye P., Benavides J., Debeir T., Rooney T., Dhenain M.. Gadolinium-staining reveals amyloid plaques in the brain of Alzheimer s transgenic mice. Neurobiology of Aging. Accepted. Poisnel G, Hérard AS, El Tannir El Tayara N, Bourrin E, Volk A, Kober F, Delatour B, Delzescaux T, Debeir T, Rooney T, Benavides J, Hantraye P, Dhenain M. Increased regional cerebral glucose uptake in an APP/PS1 mouse model of Alzheimer s disease". Neurobiology of Aging. In preparation. Dubois, A., Herard, A.-S., Delatour, B., Hantraye, P., Bonvento, G., Dhenain, M., Delzescaux, T., Jun Detection of significant changes in regional cerebral glucose uptake in APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease using voxel-wise statistical analysis. Neuroimage 51 (2), Lebenberg, J. Herard, A.-S., Dubois, A., Dauguet, J., Frouin, V., Dhenain, M., Hantraye, P., Delzescaux, T., Jul Validation of MRI-based 3D digital atlas registration with histological and autoradiographic volumes: an anatomofunctional transgenic mouse brain imaging study. Neuroimage 51 (3), J. Lebenberg, A-S. Herard, A. Dubois, M. Dhenain, P. Hantraye, T. Delzescaux, A combination of atlas-based and voxel-wise approaches to analyze metabolic changes in autoradiographic data from Alzheimer s mice (in submission) 15

16 2. Colloques internationaux 9 Présentations dans des Conférences internationales:. Petiet A., Bertrand A., Wiggins C., Houitte D., Debeir T., Rooney T., Dhenain M.. In vivo amyloid plaque detection using contrast-enhanced magnetic resonance microscopy in transgenic mice. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association Vol. 5, Issue 4, P8.. Alzheimer Imaging consortium 12th International Conference on Alzheimer's disease and related disorders, Vienna, Austria, July 11th In vivo amyloid plaque detection using contrast-enhanced magnetic resonance microscopy in transgenic mice. Petiet A., Bertrand A., Wiggins C., Houitte D., Debeir T., Rooney T., Dhenain M.. (Published in Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association Vol. 5, Issue 4, P8.). 12th International Conference on Alzheimer's disease and related disorders, Vienna, Austria, July In vivo amyloid plaque detection using contrast-enhanced magnetic resonance microscopy in transgenic mice. Petiet A., Bertrand A., Wiggins C., Houitte D., Debeir T., Rooney T., Dhenain M.. (Published in Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association Vol. 5, Issue 4, P208-P209.). 18th meeting of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine; 2010; Stockholm, Sweden, 1-7 May Gadolinium-Stained Brains Reveal Amyloid Plaques in Live Alzheimer's Transgenic Mice. Petiet A., Bertrand A., Wiggins C. J., Petit F., Houitte D., Debeir T., Rooney T., Hantraye P., Dhenain M.. 17th meeting of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine; Honolulu, USA, April In vivo and post-mortem detection of amyloid plaques with a non-specific gadolinium contrast agent. Petiet A., Bertrand A., Wiggins C. J., Houitte D., Dhenain M. 16

17 2. Colloques internationaux (suite). Lebenberg, J., Herard, A.-S., Dubois, A., Dhenain, M., Hantraye, P., Frouin, V., Delzescaux, T., April Automated segmentation of 3D histological mouse brains using a MRI-based 3D digital atlas. In: Proc. 17th Scientific Meeting and Exhibithion of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine, Honolulu, Hawaii. p. 2885, Poster.. Dubois, A., Dauguet, J., Souedet, N., Herard, A.-S., Riviere, D., Cointepas, Y., Bonvento, G., Hantraye, P., Frouin, V., Delzescaux, T., BrainRAT : Brain Reconstruction and Analysis Toolbox. A freely available toolbox for the 3D reconstruction of anatomofunctional brain sections in rodent. In : the 38th annual meeting of the Society for Neuroscience, Washington, USA.. Lebenberg, J., Herard, A. S., Dubois, A., Dhenain, M., Hantraye, P., Frouin, V., Delzescaux, T., June 28 - July Segmentation of anatomo-functional 3D post mortem data using a MRIbased 3D digital atlas: Transgenic mouse brains study. In: Proc. IEEE International Symposium on Biomedical Imaging: From Nano to Macro ISBI'09, Boston, USA. pp , Oral presentation.. Lebenberg, J., Herard, A. S., Dubois, A., Dhenain, M., Hantraye, P., Delzescaux, T., August 31 - September b. Automated indexation of metabolic changes in Alzheimer's mice using a voxel-wise approach combined to an MRI-based 3D digital atlas. In: Proc. 32nd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Buenos Aires, Argentina. pp , Poster. 17

18 3. Emplois Existants: 10 personnels CEA statutaires impliqués 8 personnels sanofi-aventis impliqués 10 personnels Servier impliqués + collaboration externe: R&D Biotech Créés: Création de l unité mixte SERVIER-MIRC à MirCen conséquence directe de TransAl 4 postes dont Géraldine Poisnel en post-doc depuis le 17/01/2011 (post-doc sanofi-aventis au cours de TransAl) Alexandra Petiet (en cours NeuroSpin, CEA Saclay) 3 post doctorats de 18 mois (Mathieu Santin - toujours employé par sanofi-aventis au CEA) 4 ingénieurs en CDD de 18 mois (Anne-Laure Maldes en cours à Servier) 18

19 4. Outils développés 12 Vecteurs lentiviraux (HIV-1) exprimant des protéines pouvant produire un modèle de pathologie de type Alzheimer Méthode d imagerie des plaques amyloïdes par IRM permettant le suivi d évaluations thérapeutiques réduisant les plaques amyloïdes et mise en place des outils de mesure et de quantification Mesures miniaturisées de la charge amyloïde et de l état de phosphorylation de la protéine tau chez la souris wild-type, sur le modèle transgénique APP/PS1 et le singe 4 Logiciels d analyse développés: Diffusion à la communauté du module BrainRAT de reconstruction 3D de données post mortem E-Workbook (cahier de laboratoire électronique) 19