Transplantation rénale

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1 Transplantation rénale Définitions Auto (greffe) transplantation : donneur et receveur sont la même personne. Isotransplantation : donneur et receveur sont génétiquement identiques (vrais jumeaux). Les tissus du donneur sont dits syngéniques. Allotransplantation : donneur et receveur sont de la même espèce. Les tissus du donneur sont dits allogéniques. Xénotransplantation : donneur et receveur sont d'espèces différentes. Les tissus du donneur sont dits xenogéniques. Historique 1904 Alexis Carrel / CC Guthrie au USA Prix nobel en 1912 : Réalisation des premières anastomoses vasculaires. Première isogreffe de rein réalisé au pli du coude chez l'homme Mathieu Jaboulay en France : Isogreffe de rein au pli du coude. Première xenogreffe de rein (Porc sur homme).. Durant cette période il aura été acquis Qu'il est possible techniquement de greffer un organe vascularisé en position orthotopique ou hétérotopique. Que le greffon ne peut survivre que lorsqu'il est prélevé et regreffé sur le même individu (isogreffe). Que le greffon ne peut pas survivre sur un individu de la même espèce ou d'une espèce différente (allogreffe, xenogreffe). En conclusion Il apparaît une "incompatibilité biologique". C'est la naissance de "l'immunologie de transplantation" : Hôpital Necker Jeune homme de 16 ans en insuffisance rénale terminale. Reçoit le rein de sa mère. Greffon fonctionnel pendant 21 jours, puis échec par rejet : Boston Succès de la première greffe rénale entre vrais jumeaux. (Le patient épousera son infirmière). En conclusion Seules les greffes entre jumeaux univitellins apparaissent possible, ce qui confirme le concept d'unité génétique. Pour pouvoir réaliser des greffes entre individus de la même espèce mais génétiquement différents il fallait envisager de forcer la nature en supprimant ou en inhibant la réaction naturelle de défense de l'organisme. C'est la naissance de l'immunologie de transplantation qui va permettre de comprendre les mécanismes qui régissent ces défenses. Les cibles 1952 : description du système HLA par Jean Dausset.

2 Les anticorps Les lymphocytes 1936 : Caractérisation chimique des anticorps (Tiselius) : Description des chaînes lourdes et légère (Porter et Edelman) : Description du réarrangement génique expliquant la diversité des anticorps (Tonegawa) : Description de l'infiltration des greffons par de grande quantité de lymphocytes (Dafano) : Description du rôle du thymus dans l'immunité cellulaire : Description du rôle direct des lymphocytes dans le rejet de greffe (Mitchison). Les molécules HLA Deux classes (I et II), sous-unités différentes mais structure tri-dimensionnelle similaire : Système codé par le Ch 6, expression co-dominante, polymorphisme. Molécules à la surface des cellules, toutes les cellules nuclées pour le HLA I, cellules présentatrice de l'antigène pour le HLA II. Rôle : présentation antigène. Intérêt clinique du HLA et des anti-corps anti-hla Groupe ABO Groupage HLA (cytotox, BM). Immunisation anti-hla : Transplantations antérieures, grossesses, transfusion. Recherche systématique (ex: J21, J30 /TS). Sérothèque et analyse des anticorps(spécificité). Recherche faite en technique rapide (ELISA), confirmation sur un panel. Le cross-match Anticorps anti donneur??? Complément de lapin ** * * * * * Colorant vital ** ** * * * * * * * 2 h 1/2 h 1/2 h Cross match différentiel T et B, auto anticorps (IgM, DTT), technique : cytotox / FACS. Cross match T positif le jour de la greffe = contre indiqué. Intérêt du monitoring post TX : relation rejet chronique, autres anticorps. Indication Insuffisance rénale = chronique terminale, transplantation préemptive, délai d attente. Âge du patient = conditions médicales, de 1 à > 75 ans. Maladie initiale = presque toutes, problème des récidives immédiates (HSF, SHU) Cas particulier de l oxalose primitive. Contre indication Cancers évolutifs. Greffes itératives avec récidive immédiate de la maladie initiale. Contre indication d ordre cardio-vasculaire / générales.

3 Difficultés Disponibilité des organes / qualité des organes. Greffes itératives et hyper-immunisation. Examen pré-transplantation et déroulement de la greffe Examens / anesthésie :cardio-vasculaire +++. Examens / implantation : les vaisseaux, la vessie. Examens / infections larvées : sérologies virales, examens guidés / facteurs de risque et/ou antécédent. Examens / immuno : groupe ABO rhésus, Groupage HLA, anticorps anti-hla. Règles de répartition (EFG). ABO identique (sauf dérogation). Délai d ischémie froide. Technique chirurgicale Hétérotopique. En fosse iliaque. Incision iliaque extra péritonéale. Un greffon. Termino latérales. Iliaques externes. Anastomose urétéro-vésicale. Drainage vésical. Drainage loge. Sonde JJ. Traitements immunosuppresseurs Généralité Traitement pour la durée de la transplantation. IS forte au début de la transplantation/ risque de rejet qui est maximal. Associations : Recherche d une synergie IS. Diminution de la toxicité de chaque drogues. 3 problèmes Définition du niveau d immunosuppression minimum (sur-immunosuppression, infections et cancers). Effets secondaires de chaque drogues (toxicité rénale pour les ICN, Corticoïdes) Compliance Nouveaux traitements. Éliminer les corticoïdes. Pas d utilisation des ICN (néphrotoxicité). Bio-réactifs Traitement d induction (post-opératoire immédiat). Place des bio-réactifs. Traitement du rejet aigu déclaré, pas pour les anti-il2r. Traitements hospitaliers.

4 Classification Recherche très active. Manipulation de la réponse immune. Stéroïdes Indispensables? Prophylaxie = 1 mg/kg/j avec diminution progressive. Entretien = protocoles variables, 10-5 mg/j arrêt après 3-6 mois? Traitement du rejet aigu cellulaire = bolus. Protocoles variables mg sur 3 jours. Démontré inefficaces per os. Épargne des stéroïdes avec les nouvelles drogues IS. Effets secondaires à long terme : Atteintes cutanéo-muqueuse : cushing, acné, vergetures, hirsutisme, fragilisation cutanée ++. Atteintes musculo-tendineuses : myopathie, ruptures. Atteintes osseuses : ostéoporose, ostéonécroses. Manifestations métaboliques : diabète, rétention H 2 O, hyperlipidémie, athérome, hypocalcémie, hypokaliémie. Atteintes digestives : ulcères, perforation. Formes asthéniques. Dépôts lipidiques : lipomatose intramédullaire, lipomes. Atteintes ophtalmologiques : glaucome, cataracte. Atteintes psychiatriques : insomnies, agitation, délire. Autres : arrêt de croissance, aménorrhée. Insuffisance surrénalienne. Inhibiteurs de la synthèse du DNA/RNA AZA : Imurel ; MMF : Bloque la synthèse des bases puriques, posologie = 1 à 3 mg/kg/jour. Effets secondaires : Hématologique +++. Hépatique (cutanée?) : alopécie, gastro-intestinaux. Zyloric = Danger. Adaptation de la posologie en fonction de la NFS. Cellcept ; Mizoribine ; Brequinar : Diminution de 50% du nombre de rejet aigu. Survie patients / greffons identique. Pas d augmentation des infections? Pas d augmentation des cancers (PTLD). Posologie = 2g/jour. Effets secondaires : Digestifs. Hématologiques rares. Inhibiteurs de la synthèse des cytokines CsA : Cyclosporine A : Néoral-Sandimmun ; FK506 : Tacrolimus : Prograf. Molécules de structure différente, pas le même récepteur intracytoplasmique. Interactions médicamenteuses Effets secondaires : Néphrotoxicité. Hypercholestéromie. Hypertension. Hyperkaliémie. Diabète. Toxicité neurologique.

5 Hyperplasie gingivale. Effets cutanés : hirsutisme, alopécie, prurit. Inhibiteurs de la transduction du signal des cytokines : Sirolimus : Rapamycine Posologie : 3-5 mg/jour. Taux de vallée. Toxicité = hypercholestérolémie, thrombopénie, hypokaliémie. Pas de toxicité rénale Potentialise celle de la CsA? Premiers résultats < 10% rejet aigu. Complications à court terme Période post-opératoire immédiate Problèmes généraux : Hémodynamiques. Respiratoires. Population à risque augmente. Hémorragiques. Thrombotiques. Problèmes spécifiques : Thrombose du greffon. Retard à la reprise de fonction. Qualité des greffons diminue Hyperkaliémie. Diagnostic différentiel entre thrombose et DGF : Scintigraphie. Échographie doppler. Prévention traitement : Problèmes généraux : Examens pré-transplantation : Cardio vasculaires. Anti plaquettaires et coagulants. Thromboses itératives. Problèmes spécifiques : Amélioration de la qualité du greffon?? Liquides de conservation. Délai d ischémie froide. 15 premier jours post-opératoire Problèmes généraux : Perforation digestive asthénique. Problèmes spécifiques : Fistule/sténose urinaire. Thrombose veineuse du greffon. Rejet aigu vasculaire. Le rejet vasculaire aigu (prévention traitement) : Anticorps anti-donneur (HLA). Augmentation de sa fréquence : Greffes itératives. Arrêt des transfusions. Prévention : Connaissance des événements immunisants. Sérothèque. Prélèvement Cross match : Traitement :

6 Retrait des anticorps. IV Ig. TTT IS? 50% récupération : séquelles, survie transplantation. Thrombose artériolaire. Infarcissement. Nécrose. Si majeur = infarctus Sinon = PNN dans les capillaires/glomérules, présence anticorps = C4d. Les trois premier mois Problèmes généraux : Infections : Bactériennes : Terrain. Cathéters. Virales : Réactivations. Primo-infections. Autres : rares Problèmes spécifiques : Nécrose urétérale. Rejet cellulaire aigu. Complications immunologiques Plusieurs types de rejet : Aigus vasculaires : < 1 mois, pronostic réservé, présence d'anticorps. Aigus cellulaires : < 3 mois, rejet classique, 90 % réversible, fréquence en nette diminution mais impact sur la survie à long terme. Vasculaire chronique : > 6 mois, irréversible, pas de traitement. Dysfonction chronique du greffon. Signes Cliniques : Aucun +++. Diminution du volume de la diurèse. Oedèmes, aggravation de l hypertension.palpation du greffon modifiée (dur et augmentation de volume). Fièvre et hématurie. Signes biologiques : Augmentation de la créatininémie (et de la protéinurie). Échographie : élimine une cause obstructive. Écho-doppler : élimine une cause vasculaire, mesure des index de résistance. PBR : +++ (systématique si non reprise de fonction), Classification de Banff. Complications infectieuses Signes cliniques frustres : fièvre = modérée. Signes cliniques d appel = minimes : Céphalée = méningite. Douleur abdominale banale = péritonite. Hyperleucocytose = Absente ou induite par les CS. Mode d évolution rapide : (retard diagnostic et thérapeutique) : Moyens diagnostics invasifs ++++ (LBA, PL ). Un germe peut en cacher un autre. Orientation épidémiologique : Fréquence accrue dans la première année. Type de germes / délai post transplantation.

7 0.98 infection / patient / dans la première année. Facteurs de risques : IS maximale (initiale, rejet), type d IS (AZA, CS ). État du patient : âge, maladie initiale, tares associées Mauvaise fonction du greffon. Maladie virales chroniques. ITU n 1 en fréquence : Jusqu à 85% des patients..mais prophylaxie (Bactrim). 80% ITU basses, souvent asymptomatiques, moins souvent un E Coli/Pop. Gené. 40 à 60% des septicémies sont à point de départ urinaire (PNA). CMV n 1 en impact : Famille des Herpès virus (primo-infection, réactivation). Phase de latence, transmission par le greffon (T sanguine). Typiquement : fièvre et leucopénie et atteintes tissulaires variées. Diagnostic sur la virémie (58% si D+R- de 24 à 62% si R+). Traitement par DHPG (prophylactique, préemptif, curatif). Autres Herpès virus : Banal, atteintes étendues rares. Problème de l EBV Autres infections n 1 en mortalité : PNP, SNC, digestives : formes frustes et pronostic vital +++. Opportunistes : rares : Over-immunossuppression. Pneumocystis.. Bactrim. Dysfonction chronique Perte du greffon < 1 an : technique, immunologique, décès patient. Perte du greffon > 1 an : dysfonction chronique, décès patient. Présentation : Insuffisance rénale. Protéinurie. HTA. Lésions histologiques chroniques : «Rejet chronique» vrai. Agression immunologique, stimulation des cellules endothéliales qui vont proliférer pour donner une image d endartérite oblitérative avec ischémie en aval, d où dédifférenciation tubulaire et fibrose. Mécanismes complexes : Agression immunologique, stimulation endothéliale qui va proliférer pour donner une image d endartérite oblitérative. Ischémie en aval, d où dédifférenciation tubulaire et fibrose. Autres causes de dégradation de la fonction rénale. Ceux de la dysfonction du greffon = IRC en général : Minimiser la néphrotoxicité (ICN). Prise en charge de la PA (IEC, AAT2..). Traitements des désordres métaboliques (Statines). Prise en charge des désordres phospho-calciques. Prise en charge de l anémie. Préparation à l épuration extra-rénale. Ceux de la partie immunologique = Production d anticorps = MMF. Effet sur les Cellules Endothéliales et FML = Inhibiteurs de mtor. Statines. Voies de recherche. Complications néoplasiques Registre ANZDATA. Risque x 3.4 / population générale, à 24 ans : 66% cancers cutanés. 27% cancers autres.

8 72 % total. Kératose ou maladie de Bowen. Carcinome baso-cellulaire. Carcinome spino-cellulaire. Age d'apparition SCC : 47 ans BCC: 49.3 ans (pop. Générale 60-70). Sexe : 1.5 homme / 1femme Lèvre 9 hommes / 1 femme. Délai d'apparition 8.6 ± 6 ans transplantation rénale, 3.9 ± 2.3 ans transplantation coeur. Terrain : zones exposées (prof. loisirs...), dose cumulée, phototype, lésions pré-épithéliomateuses. Particularités : aspects trompeurs, ratio SCC/BCC élevé, croissance rapide, localisations multiples. Évolution 5.8% des patients avec métastases (SCC), 5.1% de décès. UV + HPV + immunosuppresseurs Prévention +++. Rôle de l immunosuppression ++++, pas de concensus : diminution ou arrêt. Place du traitement anti-viral? Possibilité d'éxérèse chirurgicale? Anticorps monoclonaux anti-b (Rituximab, anti-cd20). Chimiothérapie type CHOP, tolérance mauvaise, mortalité / morbidité. Facteurs de risque = population générale : Augmentation de l âge des transplantations. Des patients en attente 8% > 55 ans avant 1984, 24.8 % > 55 ans après Prise en charge = «population générale». Cancers peu fréquents : Merkélome 4 (3%). Mélanome 7 (5.3%). Sarcome 3 (2.3%). Formes cliniques agressives? Stade métastatique d'emblée 30 (20%). Rapidité de l'évolution? Histologie inhabituelle? Maintien d une immunosuppression? En résumé Amélioration des résultats, diminution incidence de RA, augmentation de la survie des greffons. Autonomie / qualité de vie Réinsertion socio-professionnelle Grossesse Facteurs de risques cardio-vx Volémie / HTA Anémie / Equilibre P Ca Économique Échec de greffe Infections / Cancers Qualité du greffon Optimisation du traitement IS..Tolérance. Préventions +++ (virus, lipides, HTA ). Qualité des organes (réanimation, conservation ). Augmenter les prélèvements. Plan EFG, donor action. Donneur vivants. Xénotransplantation.