F. Baillet*, B. Dessard-Diana, C. Diana, J.M. Simon, J.J. Mazeron, J.Y. Pierga et R. Dendale

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1 J. Chim Phys. (1998) 95, EDP Sciences. Les Life Traitement de 46 malades porteurs de stades IV ORL par radiochimiothérapie concomitante selon un protocole permettant une radiosensibilisation de toutes les séances F. Baillet*, B. Dessard-Diana, C. Diana, J.M. Simon, J.J. Mazeron, J.Y. Pierga et R. Dendale Centre des Tumeurs, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47 boulevard de l'hôpital, Paris cedex 13, France " Correspondance et tirés à part. RÉSUMÉ Une radiothérapie bifractionnée donnant 48 Gy en 16 séances et 45 jours, initialement palliative, s'est révélée bien adaptée pour l'emploi simultané d'une chimiothérapie radiosensibilisante. Associée à une chimiothérapie à base de cisplatine, fluorouracile, etoposide et hydrea, elle a été appliquée à 46 malades porteurs de cancers ORL de stade IV inopérables comprenant 91% de T4, 9% de T3, 48% de N2N3, de performans status égaux ou inférieurs à 2. Avec un délai médian d'observation de 30 mois on observe 93% de réponses cliniques complètes à4 mois avec 38% de récidives locorégionales ultérieures. La survie est de 58% à 1 an, 40% à 2 ans et de 35% à 3 ans. Ces résultats sont égaux ou supérieurs à ceux qui ont été obtenus avec des radiotherapies hyperfractionnées, accélérées, hyperfractionnées et accélérées, et classiques. Mots clés : Radiochimiothérapie, Tumeurs ORL, Facteur temps ABSTRACT An external beam therapy with two fractions a day giving 48 Gy with 16 fractions and 45 days, initialy palliative, has been shown to be well adapted for a simultaneous radiosensitizing chemotherapy employment. Associated to a cisplatin, fluorouracyl, etoposide and hydrea based chemotherapy, it has been applyed to 46 patients with inoperable stages IV ORL tumors including 91% T4, 9% T3, 48% N2N3, performans status equal or less than 2. With a 30 months observation median delay a clinical complete response at 4 months is observed in 93%, with further locoregional relapses in 38%. One year survival is 58%, 2 years 40%, 3 years 35%. These results are equal or better than those obtained with hyperfractionnated, accelerated, hyperfractionnated and accelerated, and classical radiotherapy.

2 Radiochimiothérapie concomitante des stades IV ORL Key words : Radiochimiotherapy, ORL tumors, Time factor. INTRODUCTION Pour améliorer l'efficacité de la radiothérapie, la chimiothérapie a été utilisée avant, pendant et après la radiothérapie. C'est la chimiothérapie pendant la radiothérapie qui est potentiellement la plus apte a augmenter son efficacité. Mais il est difficile, en pratique, d'adapter le rythme de la chimiothérapie a celui de la radiothérapie. Les chimiothérapies en effet se font habituellement au rythme d'une injection toutes les 3 semaines et la radiothérapie au rythme d'une séance tous les jours, de sorte que toutes les séances ne sont pas radiosensibilisées. Pour résoudre ce problème on a multiplié les injections ou les prises de chimiothérapie mais en diminuant les doses de sorte que l'effet radiosensibilisant a porté sur toutes les séances mais de façon faible. Pour notre part, nous avons utilisé une variété de radiothérapie palliative avec peu de séances diirradiation permettant de radiosensibiliser, avec des doses proches d'une chimiothérapie normale, l'ensemble des séances de radiothérapie. Cette variété de radiothérapie palliative s'est révélée, à elle seule, aussi efficace a court terme qu'une radiothérapie classique pour des stades IV ORL, d'où l'adjonction secondairement d'une chimiothérapie, classique pour les tumeurs ORL, faite de cisplatine et fluoro-uracile pour traiter des stades IV ORL. Les résultats à court terme ont été améliorés [l]. parallèlement, cette association a été utilisée pour le traitement de T2 et T3 de la vessie, normalement traités par cystectomie totale, avec des résultats intéressants non seulement à cause de l'efficacité, la cystectomie totale ayant été rendue inutile chez 75% des malades, mais également à cause de la tolérance, puisque des néo-vessies ont été réalisée sans complication particulière en cas d'échec du traitement aux 213 de la dose. Ce fait n'a pas été noté dans les autres séries de radiochimiothérapie appliquées a ce type de tumeurs et qui donnent un taux d'efficacité similaire [2]. De même cette association a été utilisée pour traiter des épithéliomas du canal anal avec un échec sur quinze et une tolérance locale excellente à distance, marquée par une souplesse normale des tissus non observée avec une pareille constance après radiothérapie classique ou curiethérapie. La survie à long terme des stades IV ORL inopérables restant mauvaise, et les études de radiothérapies multiffactionnées, ou avec radiosensibilisants non chimiothérapiques, ou avec chimiothérapies classiques, n'apportant pas de solution évidente pour améliorer les résultats, nous avons utilisé pour ces tumeurs le protocole indiqué, qui avait i'avantage d'être localement bien toléré, en essayant de renforcer le traitement radiosensibilisant.

3 MALADES ET METHODES F. Baillet et al. La population est constituée de 46 malades porteurs de stades IV ORL inopérables comprenant 91% de T4, 9% de T3, 48% de N2N3. La moyenne des plus grandes dimensions des tumeurs primitives est de 8 cm et celle des adénopathies dé 6 cm. Le performans status est égal ou inférieur à 2 chez des malades, et égal ou supérieur à3 chez 28%. L'indice de Kamofsky moyen est de 70. Cette population est donc caractérisée par le fait que, non seulement elle est porteuse de tumeurs très étendues, mais également par le fait qu'elle est en mauvais état général. Le traitement est constitué, d'une part, d'une radiothérapie bifractionnée avec 2 séances de 3 Gy espacées de 4 heures les jours 1,3, 15, 17,29,3 1,43 et 45, donnant donc, au niveau de la tumeur primitive et des adénopathies cliniques, 48 Gy en 16 séances et 45 jours et, d'autre part, d'un traitement radiosensibilisant par cisplatine 15 mg /m21j et fluorouracile 400 mglm21j les jours 1 à 3, 15 à 17, 29 à 3 1, et 43 à 45, c'est à dire simultanément à la radiothérapie, et avec hydrea 600 mg1 mlj et etoposide 30 mg/m2/j les jours de radiothérapie. Dans les intervalles sans séance de radiothérapie, les jours 9, 23 et 37, une chimiothérapie est faite avec vinblastine 3mg/m2/j, thiotépa 3mg/m2/j, fluoro-uracile 175 mg/m2/j. L'ensemble de ce traitement chimiothérapique est adapté en fonction de la tolérance hématologique. Enfin les séances de radiothérapie sont précédées par l'inhalation de gaz carbogène dans un but radiosensibilisant auquel on associe la prise de vitamine PP pour son action vasodilatatrice et de pentoxifylline pour son action favorable sur la microcirculation. RESULTATS DISCUSSION Une réponse clinique complète apparente à 4 mois a été constatée dans 93% des cas. Ultérieurement, avec un délai médian d'observation de 30 mois, des récidives locorégionales ont été observées dans 38% des cas. Le contrôle locorégional est de 58%. La tolérance locorégionale a été bonne avec quelques radiomucites passagères de grade 2 ou 3. La tolérance générale a obligé à des retards dans les dates de la radiothérapie et à des modifications dans les doses de chimiothérapie. Les difficultés pour réaliser le traitement ont été observées presque exclusivement chez les malades en mauvais état général avec un performans status supérieur à 2. La survie globale, en actuariel, est de 58% à 1 an, 40% à 2 ans et 35% à 3 ans, avec une médiane à 13 mois.

4 Tableau 1 : Comparaisons cliniques Radiochimiothérapie concomitante des stades IV ORL EORTC EORTC22851 Présente série Survies a 3 ans /trifractionnées 498 cas (mêmes survies) T4 20% T3 73% Performans status < 3 100% et accélérées 500 cas (mêmes survies) n,t3,t4 (%NP) Performans status % 23% 35% T49 1 % T39% Performans status - < 3 93% 5 2 Les résultats ainsi obtenus peuvent être comparés à ceux obtenus avec des formes moins graves, parce que localement moins évoluées, et chez des malades en meilleur état général, qui ont bénéficiés à la même époque d'une radiothérapie classique avec une chimiothérapie également classique par paraplatine et fluoro-uracile toutes les 3 semaines. Soixante trois malades porteurs de stades III et IV ORL inopérables comprenant 30% de T4,43% de T3 et 41% de N2N3 ont ainsi eu une survie de 31% à 2 ans et 27% à 3 ans avec une tolérance locale en cours de traitement moins bonne, et des traces à long terme sous forme de petites séquelles plus importantes qu'avec le protocole étudié. Cette comparaison interne au Service est donc à l'avantage du protocole de radiochimiothérapie présenté. 35% Tableau II : Comparaisons cliniques Survies sans rechutes à 3 ans CHART Irradiations hyperfractionnées accélérées 1 17cas T4 100% 30% CHART 63 cas T4 100% 20% Présente série T4 91%. T 39% 27% Des comparaisons sont possibles avec les résultats de la littérature en particulier ceux des essais de I'OERTC (radiothérapies classiques et trifractionnées avec survies identiques) et (radiothérapies classiques et accélérées avec survies identiques), et avec ceux du CHART (radiothérapies classiques et hyperfractionnées accélérées) qui étudient des radiothérapies modifiées [3,4-51. Avec des populations porteuses de tumeurs localement moins évoluées et un meilleur état général, les résultats des essais de I'OERTC ne sont pas supérieurs àceux de cette série (Tableau 1). Avec la population de T4 traités par le CHART les tumeurs sont localement similai- J. Chrm Phys.

5 666 F. Baillet et al. res mais avec un meilleur éîat général et les résultats ne sont pas meilleurs non plus (Tableau II). Tableau III : Comparaisons cliniques Présente série Survies à 2 ans Survies à 3 ans A. Luboinski IGR Irradiations hyperfractionnées accélérées 47cas T4 81% NO 62% Performans status NP 25%.J. Klocker + CisplatineNindesine 32 cas T4 38% T3 47% N2N3 50% Karnofsky moyen 80 45% T4 91% T3 9% NO 46% N2N3 48% Karnosfky moyen 70 40% 35% Une série de I'IGR permet également une comparaison, les populations étant très proches sur le plan de l'extension. Les résultats ne sont pas meilleurs dans cette série traitée par radiothérapie hyperfractionnée-accélérée [6] (Tableau III). Une série de radiothérapie classique avec chimiothérapie également classique, simultanée, par cisplatine et vindesine, et comprenant des tumeurs localement moins évoluées et des malades en meilleur état général, donne une meilleure survie a 3 ans mais sans que cela soit démonstratif compte tenu des différences de population [7] (Tableau III). CONCLUSION La modalité de radiothérapie étudiée, initialement palliative, s'est révélée bien adaptée pour l'emploi simultané d'une chimiothérapie radiosensibilisante. La radiochimiothérapie ainsi réalisée donne des résultats égaux ou supérieurs à ceux des autres séries étudiées où sont traitées également des tumeurs ORL de grande taille. BIBLIOGRAPHIE 1 Baillet F, Rozec C, Simon Jmet coll (1994) Bull Cancer 81, Housset M, Maulard C, Chretien Yet coll. (1 993)J Clin Oncol, 11, Van den Bogaert W, Van der Schueren E, Horiot JC et coll. (1995) Radiother Oncol 35, Horiot JC, Le Fur R, Nguyen T et coll. (1992) Radiother Oncol 25, Saunders MI, Dische S, Barrett A et coll. (1996) Br J Cancer 73, Lusinchi A, Lartigau E, Luboinski B, et coll. (1994) Int JRad Onc Bi01 Phys 29, Klocker J, Sabitzer H, Raunik Wet coll. ( 1995) Am JClin Oncol. 18,425-8.