«La nouvelle édition du F.T.M.»

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1 Société Scientifique des Pharmaciens Francophones «La nouvelle édition du F.T.M.» Texte Par le Professeur P. Herné Chargé de cours à l ULg Programme 2010

2 La nouvelle édition du FTM 1 ère partie Patrick Herné, chargé de cours Département de Pharmacie - Université de Liège Depuis une bonne quinzaine d années, le milieu pharmaceutique officinal belge, appuyé par les autorités de santé publique et les facultés et départements de pharmacie des différentes universités du pays, a pris conscience de l importance d assurer la qualité, l efficacité et la sécurité d emploi des préparations magistrales et officinales, ainsi que des difficultés pratiques qu il faut parfois surmonter pour atteindre de but. Le temps où le pharmacien d officine pensait bien travailler par le seul fait qu il travaillait «selon l art» est bel et bien révolu. L obtention de préparations de qualité supérieure et constante, comparable à celle des spécialités pharmaceutiques, nécessite une rigueur qui relève désormais de la science, et non plus de l art. Des matières premières mises en œuvre au médicament délivré, en passant par le matériel qui doit être utilisé et l étiquetage du conditionnement, tout a été ou devra être codifié, de façon à ce que la réalisation d une préparation magistrale ou officinale ne s apparente plus, comme cela a été trop longtemps le cas sans que l on s en rendît même compte, à un jeu de pur hasard. Parmi les mesures qui ont été prises pour garantir et améliorer cette qualité, mesures qui, pour les plus anciennes, donnent déjà des résultats probants, nous citerons 1. La mise à disposition du pharmacien de matières premières de qualité éprouvée et approuvée. Dès 1997, et suite au drame fameux des «plantes chinoises», qui a jeté une lumière crue sur la qualité très aléatoire des matières premières employées en officine, les fournisseurs de ces matières premières ont été intégrés dans le circuit pharmaceutique classique, sur un pied d égalité (mutatis mutandis) avec les fabricants et distributeurs de spécialités pharmaceutiques. Les matières premières «approuvées», proposées depuis lors aux pharmaciens, leur donnent deux inestimables garanties : - elles ont été effectivement contrôlées par une firme ou un laboratoire soumis luimême à des procédures et à des inspections, et seuls les lots qui ont été reconnus conformes aux exigences acceptées (en général celles d une pharmacopée) sont mis sur le marché ; - toutes les opérations auxquels ces fournisseurs se livrent (fabrication de teintures, d extraits, de bases pour préparations dermatologiques, conditionnement, étiquetage etc.) sont effectuées dans le strict respect des «Bonnes Pratiques de Fabrication» applicables à toute l industrie pharmaceutique. 2. L obligation de posséder un matériel permettant de préparer des médicaments dans les meilleures conditions La nouvelle liste du matériel obligatoire a donné lieu à d âpres discussions avant sa parution en janvier 2009, notamment parce que le prix de ce matériel, quand on part de rien, est assez élevé. Mais était-il encore raisonnable, en 2009, de partir de rien? Seule une très faible proportion des pharmaciens d officine, imprévoyants ou trop confiants dans leur savoir-faire personnel, était peut-être encore dans le cas. Pour ceux-là, en effet, le chemin de la qualité sera dur et coûteux, mais est-ce vraiment vers la Commission de la Pharmacopée, qui a dressé la fameuse liste parfois controversée, ou plutôt vers eux-mêmes, qu ils doivent diriger leurs récriminations? Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 2

3 Dans cette liste assez longue, on épinglera évidemment, à côté d une variété d instruments assez classiques, les pièces suivantes : a. Système de chauffage et de dispersion, composé a. d un appareil de chauffage pouvant faire office de bain-marie, auquel un agitateur peut être associé b. d un homogénéisateur disperseur capable d'homogénéiser un volume de minimum 30 ml c. d un thermomètre de -10 C à 110 C, gradué en degrés. Comme on le verra dans la partie de l exposé du Professeur Delattre, plusieurs préparations du FTM requièrent un chauffage à température contrôlée, une mise en suspension ou une émulsification, ou encore une dissolution qui serait fastidieuse si elle devait être obtenue par agitation manuelle. b. Lamineuse à pommade et entubeuse L utilité de ce matériel, et plus particulièrement de la lamineuse à cylindres, incontournable lorsque les principes actifs qui doivent être incorporés ne sont pas dissous ou micronisés, n est plus à démontrer. La finesse d une préparation «passée à la lamineuse» est sans commune mesure avec celle de la même préparation réalisée à la plaque ou au mortier, et non laminée. La finesse, c est-àdire la taille des particules et la dispersion du principe actif, et donc, en fin de compte, son efficacité. La «course à l équipement» déclenchée par de l arrêté royal de janvier 2009, dès avant sa parution d ailleurs, a incité certains producteurs à proposer aux pharmaciens, au lieu de la classique lamineuse, un système de préparation et de conditionnement «tout en un» des préparations dermatologiques, sous les noms d Unguator et de Topitek. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 3

4 UNGUATR ATTACHMENTS : 1) Mixing blades : Standard Disposable Ces systèmes, que l on pourrait qualifier de «mains libres» permettent de mélanger les constituants de la plupart des bases pour préparations dermatologiques (sauf les liquides, qui pourraient suinter à travers les jointures), et d y incorporer les principes actifs de façon homogène, sous forme de particules très fines, dans le conditionnement qui sera délivré au patient. utre la facilité d emploi et le temps qu il fait gagner au préparateur, qui peut se consacrer à d autres tâches pendant que l appareil «tourne tout seul», le dispositif a le grand avantage de réduire fortement le contact de la préparation avec l extérieur, c est-à-dire de mieux prévenir l oxydation ou la volatilisation des principes actifs, ainsi la souillure ou la contamination microbienne du médicament. A priori, on pourrait donc le croire préférable à la lamineuse à cylindres. Peut-il dès lors remplacer ce matériel obligatoire dans l équipement du pharmacien d officine? Je voudrais, sans aucune arrière-pensée, pouvoir répondre oui. Cependant, dans l état actuel des choses, si ces appareillages automatisés ont été démontrés équivalents, en termes de qualité finale, à la lamineuse à cylindres pour un grand nombre de préparations (et notamment celles du FTM), ils ne l ont pas été pour toutes. Celles qui contiennent de très fortes proportions de principes actifs cristallins, ou encore des principes actifs disponibles sous forme de gros cristaux (menthol), ou d agglomérats volumineux (caféine, méphénésine etc.), ont une meilleure qualité finale lorsqu elles sont «passées à la pommadeuse». Celle-ci reste donc l alternative de choix, quoiqu il soit évidemment encore préférable de disposer des deux appareillages Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 4

5 Un gel de carbomère contenant 2 % de caféine, réalisé avec un appareillage de type Unguator et examiné au microscope (grossissement 6 x) : on y décèle la présence de quelques agglomérats de caféine non dispersée, d une taille avoisinant le demi-millimètre. c. Matériel de pesée adéquat, à savoir a. une ou plusieurs balance(s) permettant d'exécuter de manière adéquate toutes les pesées effectuées pour les préparations en pharmacie, selon la réglementation en vigueur b. par type de balance, au moins 1 poids certifié adapté à la portée de la balance Comme on le voit, le législateur, confiant dans la conscience professionnelle du pharmacien, n a pas imposé la précision de la balance dont il doit disposer. Celle-ci doit simplement permettre d effectuer de manière adéquate les pesées à réaliser. Il n est évidemment pas raisonnable de vouloir peser 100 mg d un principe actif avec une balance au centième, ou 100 grammes de carbonate de calcium avec une balance au millième. Le cas échéant, on aura donc recours aux triturations, dont la réalisation n est pas nécessairement aisée (adsorption par les pores d un mortier qui ne serait pas parfaitement lisse, voir plus bas), et qu on devra «tracer» en renseignant, sur leur conditionnement, l identité exacte de la matière première de départ (numéro du registre d analyse par exemple) et sa date de péremption. Il est clair que la ou les balances, quelles qu elles soient, devront être régulièrement calibrées (à l aide du poids de calibrage) et parfaitement horizontales (bulle d air au milieu du cercle). d. tigettes indicatrices de ph avec une résolution d'une demi unité La stabilité de nombreux principes actifs en solution, ou dans un milieu hydrophile (crèmes, suspensions etc.), dépend étroitement du ph du milieu. Il convient donc de pouvoir le déterminer pour, le cas échéant, l ajuster dans les limites requises (tampons). Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 5

6 3. Le Guide des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques fficinales Annexé à l arrêté royal du 21 janvier 2009, le Guide des Bonnes Pratiques Pharmaceutiques fficinales comporte un chapitre entier consacré à la préparation magistrale et officinale. n en extraira les dispositions suivantes : - le pharmacien ne réalisera une préparation que s il dispose des moyens appropriés pour le faire et en assurer la qualité ; après s'être judicieusement documenté, il renoncera à cette préparation s'il estime qu elle n'est pas conforme à l'état des connaissances scientifiques, médicales et techniques et/ou si elle est dangereuse. - Comme tous les médicaments, les préparations magistrales et officinales doivent être conformes aux exigences de la Pharmacopée ou des autres ouvrages officiels s'il échet, au moment de leur réalisation et pendant toute la durée de leur validité. Dès lors, une attention particulière sera portée à leur stabilité. - Avant d'entreprendre une préparation il convient de vérifier que : o il ne subsiste dans la zone de préparation aucune matière première, article de conditionnement, document ou produit se rapportant à une autre préparation et pouvant entraîner une confusion ou une contamination; o la zone de préparation a été convenablement nettoyée; o le matériel utilisé pour les pesées a subi une vérification quotidienne en interne et un étalonnage par un organisme agréé à une fréquence définie; - Par ailleurs, avant et pendant la préparation, les précautions suivantes sont observées : o Le contrôle du nom des matières premières entrant dans la préparation, de la posologie, des calculs visant à déterminer les quantités à mettre en oeuvre, est effectué par le personnel assurant la préparation, puis vérifié obligatoirement par un pharmacien; o Le risque d'incompatibilités physico-chimiques et pharmacologiques est examiné et les moyens d'y remédier sont mis en œuvre ; o Afin d'éviter les erreurs de manipulation, chaque opération est aussitôt visée par la personne l'ayant effectivement réalisée; o La réalisation et le suivi d'une même préparation sont confiés à une même personne qualifiée; chaque personne ne réalise à la fois qu'une seule préparation; il importe de veiller à ce que le personnel assurant la préparation ne soit pas détourné de la continuité de son travail. o Le délai entre les mesures des quantités nécessaires et la préparation est le plus court possible. o Le nom, le numéro de registre et la quantité effectivement pesée de chaque matière première sont consignés sur les document de préparation (p.ex. rapports des préparation voir plus bas) o La date de préparation et la date de péremption figurent en clair sur le conditionnement 4. Le Formulaire Thérapeutique magistral Avec la parution de sa 2 ème édition, il couvrira la grande majorité des formes pharmaceutiques et des indications thérapeutiques relevant de la préparation magistrale ou officinale. Rappelons qu il est en perpétuelle évolution : je n en veux pour preuve que les nombreuses modifications, ajouts et suppressions qui ont été apportés aux préparations de la 1 ère édition. Rappelons aussi, si besoin est, que toutes les formules du FTM répondent à un besoin (thérapeutique ou économique), et qu elles ont été validées du point de vue de leur qualité, de Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 6

7 leur efficacité et de leur sécurité. Elles satisfont donc parfaitement à l état des connaissances scientifiques, médicales et techniques, ce qui n est malheureusement pas toujours le cas de celles qui sont prescrites par les médecins, ou réalisées par les pharmaciens de leur propre initiative (préparations «maison»). De ce point de vue, une évolution des mentalités, allant de pair avec l abandon d habitudes ou de traditions obsolètes, me parait absolument indispensable, et constitue un des défis majeurs de la formation continuée (tant des médecins que des pharmaciens, toujours prompts à adopter une idée nouvelle, mais très réticents à abandonner leurs «bonnes vieilles formules»). Par ailleurs, je m en voudrais de ne pas évoquer, en primeur, un projet de résolution du Conseil de l Europe sur «les exigences relatives à l assurance de qualité et d innocuité des médicaments préparés en pharmacie pour les besoins particuliers du patient». Ce projet insiste très clairement sur la «valeur ajoutée» des préparations pharmaceutiques, c est-à-dire, en somme, sur leur intérêt réel. Dans sa version actuelle, il précise notamment : «Les préparations pharmaceutiques ont une valeur ajoutée si, pour des raisons médicales, pharmaceutiques ou personnelles, elles sont nécessaires à un patient en particulier ou à des groupes spécifiques de population ayant des besoins particuliers. Un médicament ne devrait être préparé en pharmacie que si un équivalent thérapeutique approprié autorisé n est pas disponible sur le marché national. Avant la préparation, le pharmacien devrait chercher à déterminer la disponibilité d un équivalent thérapeutique sur le marché national. Le pharmacien devrait être en mesure de refuser une prescription pour une préparation de pharmacie si un équivalent thérapeutique est disponible sur le marché national». Ce texte n est bien sûr qu un projet de ce qui ne restera peut-être qu une résolution, c est-àdire un texte non contraignant pour les Etats-membres de l Union européenne, mais il résulte d un consensus général ; il reconnaît l utilité de la préparation magistrale, mais suggère en même temps que son existence soit bornée par des limites claires et objectives. 5. Les rapports de préparation n les trouvait déjà dans la 1 ère édition du FTM, sous le terme de «fiches de pesée», mais il faut bien reconnaître qu ils étaient, volontairement ou involontairement, passés assez inaperçues auprès des pharmaciens. En 2009, ils ont été rendus obligatoires pour toutes les préparations magistrales et officinales. Petit rappel de ce dont il s agit exactement. Le rapport de préparation est un document qui accompagne toute préparation magistrale ou officinale, et qui, au-delà d une fonction purement administrative qui, à elle seule, ne justifierait certainement pas son existence, répond à un triple but : - permettre au préparateur d avoir à tout moment, devant lui, la formule du médicament qu il doit réaliser, en ce compris, noir sur blanc, les calculs ayant abouti aux quantités à peser pour ses différents constituants ; - permettre au préparateur de contrôler, dès qu elle a été réalisée, chacune de ses pesées, en les comparant aux quantités théoriques mentionnées plus haut - assurer la traçabilité de la préparation en y identifiant chacune des matières premières incorporées au moyen du numéro d ordre qui leur a été attribué dans le registre d analyse. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 7

8 Un modèle de rapport de préparation, parmi d autres tout aussi acceptables dès lors qu ils ont le même fond : NM DE LA PRÉPARATIN : FRME PHARMACEUTIQUE : Composition qualitative et quantitative : Taille du lot : Date de préparation : CNSTITUANTS Quantité à peser Quantité pesée N d ordre du constituant (registre des matières premières). Identité du préparateur Signature d un pharmacien Pour être utiles, les rapports de préparation doivent être remplis fidèlement et correctement, en gardant toujours bien à l idée, qu ils constituent un moyen de contrôle, direct et a posteriori, des opérations qui ont été effectuées. Le nom de la préparation sera, selon le cas - la dénomination de la préparation de conseil ou réalisée à l avance - le numéro d ordre attribué à la préparation prescrite et le nom et le prénom de son destinataire La forme pharmaceutique et la date de préparation n appellent aucun commentaire. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 8

9 Dans la rubrique «composition qualitative et quantitative», il convient de détailler la formule (éventuellement unitaire) complète, c est-à-dire avec tous ses excipients. La taille du lot est la quantité de préparation réalisée en une fois : il s agira donc du nombre de gélules, de la masse de crème, du volume de solution qui constitueront l aboutissement d une série de manipulations successives. Dans l encadré en gras, on reprendra - dans la colonne de gauche, la liste qualitative des différents constituants de la préparation (principe(s) actif(s) et excipients) - dans la deuxième colonne, les quantités qui devront être pesées pour réaliser l ensemble du lot. Les mentions figurant dans cette colonne permettront donc de vérifier, si besoin est, la justesse des calculs effectués ; - dans la troisième colonne, les quantités de chaque constituant qui ont effectivement été pesées, c est-à-dire les nombres qui ont été lus sur la balance au moment de chaque pesée. Même si, de prime abord, elle peut paraître superflue à certains, cette donnée permet immédiatement de s assurer qu en pesant, on n a commis aucune erreur grossière (voir plus loin). Le préparateur s autocontrôlera donc directement. - dans la dernière colonne, le numéro d ordre attribué à chaque matière première au moment de sa réception, numéro qui doit avoir été reproduit sur son conditionnement. Cette mention permet d assurer la traçabilité de la préparation et, le cas échéant, d agir s il s avérait a posteriori qu une matière première présente un défaut de qualité grave (date de péremption dépassée par exemple). Enfin, en bas du rapport, la personne qui a effectivement réalisé la préparation mentionnera son identité, prenant ainsi, sinon légalement, du moins moralement, la responsabilité de ses actes ; si nécessaire, un pharmacien contrôlera le rapport de préparation et le signera pour accord. Le système des rapports de préparations peut sembler compliqué de prime abord, mais il peut aisément être rationalisé, notamment pour les préparations «maison» ou faites à l avance, où de nombreuses «cases», immuables d une fois à l autre, peuvent être remplies à l avance. Pourquoi toutes ces mesures sont-elles nécessaires? Elles sont nécessaires parce que les préparations magistrales et officinales offrent trop souvent, dans la pratique, une qualité médiocre ou franchement mauvaise. Une étude réalisée en 2003 par l Université de Liège, avec la collaboration de l Inspection de la Pharmacie, étude qui a été rafraîchie en 2009, a en effet démontré, sur un nombre très significatif de préparations (plus de 1100, essentiellement des officinales) prélevées dans pratiquement toutes les officines de la province de Liège (620 en tout), qu au moins une préparation sur quatre ne satisfait pas aux exigences de qualité communément admises pour un médicament. Non seulement ce chiffre est inquiétant, mais il ne s améliore guère d année en année, malgré, il faut bien l avouer, la mise en place de la 1 ère édition du FTM. Avant d analyser les chiffres obtenus, rappelons tout d abord qu une préparation ne satisfait pas aux exigences de qualité requises lorsque, sur un point particulier, elle ne satisfait pas aux exigences de la pharmacopée européenne (uniformité de masse ou de teneur des gélules, Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 9

10 homogénéité, stérilité des collyres, produits de dégradation, contamination microbienne etc.) lorsque la teneur en principe actif est inférieure à 90 % ou supérieure à 110 % de la teneur annoncée ou prescrite lorsqu un principe actif annoncé ou prescrit est manquant ou a été remplacé par un autre. Année par année, le pourcentage de non-conformité est le suivant : 1997 : 18,3 % 1998 : 27,5 % 1999 : 31,0 % 2000 : 21,1 % 2001 : 31,7 % 2002 : 32,9 % 2003 : 22,5 % 2004 : 32,6 % 2005 : 23,8 % 2006 : 29,7 % 2007 : 37,1 % 2008 : 26,8 % Toutes les formes pharmaceutiques sont concernées, des plus simples (solutions nasales) aux plus sophistiquées (gélules gastro-résistantes), mais les résultats les plus mauvais ne s observent pas nécessairement avec les préparations les plus compliquées. Par ailleurs, une préparation sur 20 environ présente un grave défaut de qualité, qui ne semble résulter ni d une approximation de pesée, ni d un travail bâclé, mais plutôt d une distraction du préparateur. Parmi ces défauts, on peut citer - l absence d un principe actif, son remplacement par un autre ou d une façon plus générale, le fait que la formule effective ne correspond pas avec la formule déclarée. Exemples : a) Formule qualitative déclarée : Chlorhydrate de lidocaïne Triamcinolone acétonide Huiles essentielles vaseline blanche Résultats de l analyse : Triamcinolone à la place de son acétonide (puissance et résorptions différentes!), lidocaïne base à la place de son chlorhydrate. b) Formule déclarée : eucalyptol thiocol pholcodine teintures de belladone et d aconit alcool eau glycérine, sirop de tolu sirop simple. Résultats de l analyse : pas de thiocol. - les surdosages ou sous dosages majeurs : le principe actif a été pesé deux fois (a), le préparateur s est gravement trompé dans ses calculs (b), d a commis une erreur d un facteur 10 dans une trituration (c) etc. Exemples : a) Formule déclarée : léorésine de capsicum g Menthol 1.2 g eucalyptol 1.2 g Camphre 2 g Salicylate de méthyle 3 g gel de carbomère q.s. ad 100 g Résultats de l analyse : menthol : 90 % - camphre 210 % b) Formule déclarée : extraits sec de boldo et d artichaut dompéridone 5 mg p.f. une gélule Résultats de l analyse : dompéridone : 535 % Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 10

11 c) Formule déclarée : dexaméthasone 0.25 mg maléate de chlorphéniramine 2 mg lactose q.s. p.f. une gélule. Résultats de l analyse : dexaméthasone : 940 % chlorphéniramine : 95 % - les substitutions de conditionnements : la préparation A est conditionnée dans le flacon, la boîte ou le pot de la préparation B, de composition voisine ou tout à fait différente. Exemple : a) Formule déclarée : Acide folique 3 mg mannitol q.s. p.f. une gélule Résultat de l analyse : pas d acide folique les gélules contenaient une poudre blanche, dont le principe actif n a pu être déterminé. Ces erreurs graves, et potentiellement dangereuses, devraient pouvoir être conjurées par la tenue systématique d une fiche de préparation, pour autant que celle-ci soit consciencieuse. Autres défauts de qualité régulièrement observés L irrégularité de masse du contenu des gélules reste un problème majeur, avec, parfois, des résultats aussi désastreux que celui de ces gélules de méthadone, dont la plus remplie renfermait quinze fois plus de poudre que la plus défavorisée. Une telle outrance est évidemment rarissime, mais une série de gélules sur trois ne satisfait pas aux exigences de la Pharmacopée Européenne pour ce critère (sur 20 gélules dont on pèse le contenu, deux au plus peuvent s écarter de la masse moyenne de plus de 7.5/10 %, et aucune ne peut s en écarter de plus de 15/20 %). Les principes actifs qui s écoulent mal, comme la méphénésine, sont particulièrement concernés par cette déficience, mais ne sont pas les seuls, loin s en faut. Dans les gélules où la quantité unitaire en principe actif est faible, on déplore régulièrement des problèmes de teneur, parfois excessive, le plus souvent trop faible par rapport à la teneur annoncée. Les principes actifs les plus impliqués par ces défauts de qualité sont - la dexaméthasone et l acétate de fludrocortisone : plus de 30 % des préparations non conformes, plus encore pour des dosages faibles (0.25 mg de dexaméthasone, 0.1 mg de fludrocortisone etc.). - l acide folique : 20 % de non-conformité - le lopéramide (toujours 2 mg de chlorhydrate par gélule) : 15 % de non-conformité Selon le principe actif considéré, plusieurs explications sont possibles : - utilisation d une balance inadéquate, c est-à-dire insuffisamment précise (par exemple, pesée de 200 mg de chlorhydrate de lopéramide pour 100 gélules- sur une balance au centigramme) - adsorption du principe actif dans les pores du mortier : ce phénomène est beaucoup plus fréquent, et beaucoup plus aigu qu on ne pourrait l imaginer, et même que ne l imaginaient les laboratoires universitaires qui ont testé les préparations proposées dans le FTM. Proportionnellement, il affecte davantage les substances présentes en faibles quantités, dont l adsorption peut atteindre, voire dépasser les 10 %! Lorsque l on réalise une trituration, ou un mélange de principes actifs dont l un est présent en très faible proportion, il est donc essentiel d utiliser un mortier et un pilon parfaitement lisses. Même lorsque l on prend toutes les précautions requises, Le phénomène d adsorption ne peut être totalement circonscrit, ce qui est à l origine du surdosage de 5 % prévu pour certaines préparations du FTM, comme par exemple o les gélules à 0.025, 0.05 et 0.1 mg d acétate de fludrocortisone Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 11

12 o les gélules à 2 mg de chlorhydrate de lopéramide o les gélules à 1 mg de tartrate d ergotamine et 50 mg de caféine - mise en œuvre d un principe actif dans lequel la teneur en solvant résiduel est élevée Nous touchons là du doigt un problème compliqué. Pour être de qualité pharmaceutique, on sait qu une matière première doit être conforme aux prescriptions d une pharmacopée de référence (souvent la pharmacopée européenne). Quand, de surcroît, son fournisseur respecte les Bonnes Pratiques de Fabrication industrielle lors des opérations qu il effectue, ses matières premières se voient attribuer un numéro d autorisation (123R456) qui est renseigné sur leur conditionnement. Jusque là, tout va bien : le pharmacien qui acquiert une matière première disposant d un numéro d autorisation sait qu elle est conforme aux exigences de qualité les plus sévères, et que son fournisseur travaille selon des standards dignes du monde pharmaceutique. Mais il ne sait rien de plus r, une matière première, toute pharmaceutique qu elle soit, n est jamais pure à 100 % et, dans ses monographies, la Pharmacopée Européenne a évidemment tenu compte de la possible présence de constituants étrangers indésirables, mais raisonnablement inévitables. Ceux qui sont les plus fréquents sont grosso modo de deux ordres les produits apparentés, de formule voisine au principe, mais d activité nulle ou différente (quantitativement ou parfois, qualitativement) les solvants résiduels (souvent l eau) A titre d exemples (pas rares, mais cependant non généralisables) : - dans l acide folique, la Pharmacopée Européenne tolère une teneur en eau comprise entre 5.0 et 8.5 %, et précise que le produit anhydre contiendra au minimum 96.0 % et au maximum l équivalent de % d acide folique. Un produit qui contiendra donc 8 % d eau, et 96.0 % d acide folique dans la poudre anhydre, c est-à-dire en somme, 88.0 % d acide folique dans la poudre considérée telle quelle, sera encore conforme aux exigences de la Pharmacopée européenne. - même problème avec l érythromycine, où l on tolère 6.5 % d eau, et 93.0 à % d érythromycines A+B+C (les trois formes actives), teneur calculée sur le produit anhydre (soit 13.5 % «d autre chose que de l érythromycine active» dans le produit livré ). - même problème, quoique moins aigu, avec le chlorhydrate de lidocaïne, qui peut contenir de 5.5 à 7.0 % d eau. Le pharmacien qui réalise une préparation magistrale à partir d un acide folique auquel un numéro d autorisation a été attribué ne sait donc pas exactement quelle est la teneur réelle du produit qu il met en œuvre. Cette méconnaissance peut aisément aboutir à une préparation dans laquelle la teneur en principe actif sortira des normes exigibles ( % de la teneur annoncée). Une solution à ce délicat problème serait, de demander aux fournisseurs de matières premières, soit de joindre à chaque matière première (même celles qui disposent d un numéro d autorisation) un certificat reprenant les résultats chiffrés obtenus au cours de son analyse, soit de mettre à la disposition du pharmacien un site Internet reprenant tous ces certificats. Dans l un et l autre cas, le pharmacien, qui connaîtrait ou pourrait ainsi connaître la teneur réelle en principe actif du lot de produit qu il a acheté, serait à même d en tenir compte lors de ses pesées. Le principal défaut de qualité rencontré dans les solutions aqueuses, qu elles soient destinées à l usage interne ou externe, ou encore dans les préparations semi-solides renfermant de l eau, Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 12

13 est également une teneur insuffisante en principe actif. Dans bien des cas, celle-ci est liée au ph de ces solutions, et notamment au fait que ce ph n est pas contrôlé. De ce phénomène, on peut citer trois exemples, dont certains sont si classiques qu on se demande comment tous les pharmaciens peuvent encore tomber dans le panneau qu ils leur tendent : Les esters de corticostéroïdes La plupart des corticostéroïdes utilisés en dermatologie sont des esters, plus lipophiles, et donc mieux résorbés que les alcools correspondant par l épiderme. Comme tous les esters, ils sont sensibles au ph et, plus ce dernier sera supérieur à 5, plus rapidement ils se dégraderont selon le schéma suivant (ici l acétate d hydrocortisone) H F 6 12 H Bétaméthasone valérate H H ph> H F 6 12 H H H H Bétaméthasone (100 x moins active) L alcool formé par hydrolyse, moins lipophile, est beaucoup moins actif que l ester de départ, quand il n est pas totalement inactif. L utilisation de bases adaptées, comme la crème au cétomacrogol tamponnée du FTM, résout efficacement cette difficulté. 2. Les dérivés de l imidazoline Employés en solutions aqueuses comme décongestionnants nasaux, la naphazoline, la xylométazoline et l oxymétazoline ne sont suffisamment stables que lorsque le ph de la solution est ajusté aux environs de 6.0. Au ph de l eau, elles se dégradent rapidement en dérivés aminés inactifs. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 13

14 NH 2 H 3 C HN N ph > 6 H 3 C NH Xylométazoline inactif H H 3 C H 3 C + H 2 N NH 2 inactif Exemple de mauvais résultat obtenu avec une préparation non tamponnée : Formulation : R. Chlorhydrate de xylométazoline 0.1 % m/v Chlorure de sodium Chlorure de benzalkonium Eau q.s. Médicament contrôlé 4 mois après sa fabrication. Résultats : ph : 9.0 teneur en xylométazoline : 72 % Les alcaloïdes de la belladone Ce sont des esters de l acide tropique qui, comme tous les esters, sont sensibles à l hydrolyse alcaline. Le ph des solutions aqueuses ou hydro-alcoolique dans lesquelles ils sont incorporés, tels quels ou sous forme de teinture de belladone, doit donc être strictement contrôlé. Le problème se pose de façon particulièrement aiguë pour les sirops, dont les constituants sont parfois multiples. A titre d exemple, les alcaloïdes de la belladone sont totalement incompatibles avec le sirop de codéine (ph 9 par la présence de codéine base), qui doit absolument être tamponné, même lorsqu il est mélangé à d autres sirops. H N H ph>6 H H H Atropine Acide tropique Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 14

15 Pour les préparations renfermant des esters de corticostéroïdes ou des dérivés de l imidazoline, mais aussi pour d autres produits sensibles à l hydrolyse, comme l érythromycine, le FTM propose des formulations qui garantissent la stabilité pendant un temps raisonnable. Réguliers sont aussi les sous dosages des produits volatils, lorsqu ils sont incorporés à des préparations semi-solides ou à des sirops. Dans la seconde catégorie, on citera particulièrement l eau de laurier-cerise (génératrice d acide cyanhydrique volatil), de conservation très difficile. Les crèmes et onguents les plus concernés sont évidemment ceux qui contiennent du menthol, du camphre, de l eucalyptol, du chloroforme etc. Ce dernier produit (on n ose écrire «principe actif») étant totalement obsolète, le mieux est de se dispenser de l utiliser. La volatilisation des autres ne pourra être évitée qu en prenant des précautions lors de la fabrication (mélanger rapidement, conditionner immédiatement, éviter le passage à la lamineuse qui prolonge le temps d exposition de la préparation à l air et favorise l évaporation des substances volatiles lorsque la crème est étalée sur les cylindres), et surtout, en conditionnant la préparation en tubes d aluminium étanches. Matériaux de conditionnement D une façon générale, le FTM 2 ème édition n a retenu que des matériaux de conditionnement favorisant la stabilité des médicaments qu ils contiennent, et notamment - pour les préparations semi-solides, quelles qu elles soient : les tubes d aluminium. Les anciens pots de matière plastique sont à proscrire, parce qu ils ne constituent une barrière suffisante ni à l évaporation (des principes actifs, mais aussi des solvants, l eau y comprise), ni à l entrée de l oxygène, ni même à celle des bactéries. Le plastique des pots adaptés aux dispositifs de type Unguator ou Topitek est cependant d une meilleure qualité, qui prévient ces lacunes ; - pour les gélules, les flacons en plastique ou en verre munis, si besoin est (extraits végétaux) d une capsule desséchante. Les boîtes en carton qui, ouvertes à tous les vents, n assurent aucune protection, ne sont en effet plus de saison. De nombreuses préparations fluides (solutions ou suspensions) destinées au traitement des enfants devront être assorties de pipettes doseuses, qui permettront aisément de respecter la posologie prescrite, laquelle dépend souvent du poids, ou alors de l âge de l enfant traité (solution pédiatrique à 0.1 mg de dexaméthasone par ml, suspension pédiatrique à 2 mg d oméprazole par 5 ml, sirop pédiatrique à 15 mg de ranitidine par ml par exemple). Parmi les conditionnements particuliers du FTM, mais prévus tels par la loi, on citera également les «bouchons sécurisés» ou fermetures ne permettant pas l ouverture par des enfants, qui devront équiper les deux préparations, gélules et sirop, contenant de la méthadone. La mise au point d une monographie acceptable pour ces deux préparations a suscité de longues discussions au sein du groupe de travail chargé de l élaboration du FTM. Ces discussions ont permis d adopter les dispositions suivantes la dose unitaire (gélules) ou totale (sirop) de méthadone de la préparation est laissée à l appréciation du prescripteur, qui la déterminera en tenant compte des besoins réels de son patient; Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 15

16 il est expressément précisé que la forme «gélules» ne convient pas à l instauration d un traitement, mais doit uniquement être prescrite en relais de la forme «sirop» chez des patients stabilisés ; il est fermement conseillé de limiter la quantité de méthadone prescrite (quelle que soit la forme pharmaceutique sous laquelle elle se présente) à celle qui est nécessaire pour un traitement de 14 jours et de ne pas en délivrer une quantité supérieure à celle qui est nécessaire à 7 jours de traitement. dans le même ordre d idées, mais pour tenir compte d un réapprovisionnement anticipé et/ou de l oubli d une prise journalière, la durée limite d utilisation des préparations de méthadone est limitée à 10 jours après l ouverture du flacon. Le but de ces deux mesures complémentaires est de limiter autant que possible la quantité de méthadone circulant sans aucun contrôle, parce qu elle est parfois (souvent) très mal gérée par les patients souvent responsable de dommages collatéraux (surdosages liés à des «dépannages de copains», empoisonnements d enfants etc.) et facilement disponible pour le marché parallèle, dont l importance est largement sous-estimée. Dans le sirop de méthadone, la concentration en principe actif est invariablement fixée à 1 mg/ml. C est donc le volume dispensé, et celui consommé quotidiennement par le patient, qui devra être adapté à ses besoins. Le sirop est en outre stabilisé par addition d acide citrique, et aromatisé à la banane. Pour contrecarrer les velléités de certains patients de transformer le contenu de leurs gélules en solution injectable, celles-ci sont additionnées d une quantité constante de 50 mg de gomme guar, substance qui, au contact de l eau, forme immédiatement un gel très visqueux qui ne passe pas à travers la lumière d une aiguille d injection. Il faut insister sur le fait que cet excipient ne doit pas être remplacé par un autre viscosifiant comme la carboxyméthylcellulose sodique. En effet, bien que celle-ci se gélifie aussi au contact de l eau, le gel formé peut très aisément être détruit par addition d un simple acide faible, comme les acides acétique ou citrique, qui transforment la carboxyméthylcellulose sodique en son équivalent acide, sans pouvoir viscosifiant. Comme le prouve le graphique ci-dessous, l addition de gomme guar retarde la dissolution de la méthadone contenue dans les gélules, mais ne l inhibe pas. In vitro, cette dissolution est complète après 6 heures de contact avec un milieu gastrique artificiel, ce qui garantit que toute la méthadone contenue dans une gélule pourra être résorbée dans le sang du patient. Le délai de résorption induit par la présence de la gomme est sans importance, puisque, par elle-même, la méthadone exerce une action de longue durée et que, d autre part, la prescription en gélules n est adaptée qu à un traitement d entretien, à un moment où la concentration sanguine en principe actif a évidemment atteint une valeur constante (équilibre). Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 16

17 Profil de dissolution moyen du chlorhydrate de méthadone à partir de gélules contenant 50 mg de gomme guar Pourcenatge dissous Temps (heures) Autres particularités du FTM 2 ème édition Mode de délivrance particulier Selon la loi, il existe trois façons de délivrer un médicament en Belgique : sur prescription médicale, sur demande écrite d une personne honorablement connue et sans prescription médicale ni demande écrite, c est-à-dire librement. Le FTM 2 ème édition en introduit une quatrième: «Ne pas délivrer comme médicament de conseil». Pourquoi? Toujours selon la loi, plus précisément celle du 25 mars 1964 sur les médicaments, telle que modifiée en 2009, la délivrance d un médicament peut être soumise à la production d une prescription médicale pour quatre raisons générales : - lorsque ce médicament est susceptible de présenter un danger pour le patient, directement ou indirectement, même dans des conditions normales d'emploi, s'il est utilisé sans surveillance médicale = médicaments potentiellement dangereux (dont la dangerosité est d ailleurs parfois liée à la dose administrée) - lorsqu il est utilisé souvent, et dans une très large mesure, dans des conditions anormales d'emploi (abus) et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la santé du patient = médicaments susceptibles d engendrer des abus (surconsommation, usage détourné etc). - lorsqu il contient des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables = médicaments encore trop peu connus. - lorsqu il est destiné à être administré par voie parentérale. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 17

18 Ces dispositions (générales, rappelons-le), relayant celles qui étaient en vigueur avant 2009, et qui n étaient pas fondamentalement différentes, ont généré - la mise sur prescription de tous les médicaments contenant un stupéfiant ou un psychotrope spécialement réglementé - la mise sur prescription de tous les médicaments contenant certains principes actifs, comme par exemple les benzodiazépines, les sels de fer, les associations d analgésiques et de codéine etc. - la mise sur prescription, dans certaines conditions seulement, de tous les médicaments contenant d autres principes actifs. C est l objet du fameux arrêté du Régent du 6 février 1946, qui subordonne la mise sur prescription à la nature du principe actif, à son usage (interne ou externe) et à sa dose totale dans le médicament qui le contient. - la mise sur prescription individuelle de très nombreuses spécialités pharmaceutiques. Dès lors, on comprendra aisément que ces dispositions générales présentent une lacune grave : elles ne s appliquent pas nécessairement aux préparations magistrales qui contiennent un principe actif dont la délivrance en tant que spécialité est soumise à prescription médicale. A titre d exemple, la délivrance de toutes les spécialités pharmaceutiques contenant de l oméprazole est soumise à prescription médicale mais, sous forme de préparation magistrale, cette prescription n est théoriquement pas exigible Les concepteurs du FTM 2 ème édition ont évidemment été interpellés par une telle absurdité, et l ont corrigée en attribuant à toutes les préparations qui pourraient bénéficier de cette inacceptable tolérance un mode de délivrance spéciale («ne pas délivrer comme médicament de conseil») qui deviendra évidemment officiel en même temps que l ouvrage qui le prévoit. 1. La durée de validité et la durée limite d utilisation Toutes les préparations du FTM 1 ère édition avaient une durée de validité de 2 mois. Ce délai singulièrement court pouvait s expliquer pour des médicaments liquides ou semi-solides contenant un principe actif potentiellement labile, comme les corticostéroïdes, les antibiotiques etc., ou susceptibles d une contamination microbienne rapide. Il est beaucoup moins justifié si l on considère les préparations sèches (gélules), particulièrement lorsque celles-ci ne contiennent qu un principe actif, éventuellement dilué par du lactose ou du mannitol, deux substances relativement inertes. Pour ces préparations, la 2 ème édition du FTM a étendu la durée de validité au-delà de deux mois, sans pourtant jamais dépasser 1 an. D une façon générale en effet, il n est pas raisonnable d octroyer à une préparation magistrale une validité supérieure à un an même si, dans l absolu, il a été prouvé qu elle est toujours de qualité acceptable à l issue de ce délai ; en effet, sa stabilité ne dépend pas seulement de sa formulation intrinsèque, mais aussi du matériel et des matières premières utilisés pour la réaliser, de l environnement dans lequel cette réalisation a eu lieu ou dans lequel elle est conservée (humidité, température etc.), tous paramètres qui peuvent varier énormément d une officine à l autre. La plupart des gélules sont concernées par cet élargissement, mais également quelques préparations semi-solides: Solution hydro-alcoolique à 0,5% de chlorhexidine digluconate : 6 mois Solution aqueuse à 10% de povidone iodée : 6 mois Pommade hydrophobe à ou 40% d acide salicylique : 12 mois Pommade hydrophobe à 20% d ichtammol : 12 mois Solution de lactulose à 3,35 g/5 ml : 12 mois Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 18

19 Solution nasale à 0,025-0,050 ou 0,1% de xylométazoline chlorhydrate (tamponnée!) : 6 mois Solution otique à 2% de miconazole : 6 mois Solution otique huileuse à 5% de xylène : 12 mois Bain de bouche à 0,2% de chlorhexidine digluconate : 6 mois Pour ces dernières, l extension de validité s est appuyée sur deux formulaires comparables au nôtre, l allemand (DAC) et le néerlandais (FNA), qui décrivent approximativement ou exactement les mêmes préparations, en leur attribuant une validité au moins supérieure à 6 mois. En plus d une durée de validité, le FTM 2 ème édition fixe, pour toutes les préparations décrites, une durée limite d utilisation, qui n est jamais supérieure à deux mois. Il s agit en fait du délai maximal qui peut séparer l ouverture du récipient contenant la préparation, de son élimination. Ce délai tient notamment compte de l exposition de la préparation à l oxygène ambiant, à l humidité, à la contamination microbienne, facteurs de l influence desquels elle est (relativement) protégée tant que son conditionnement n a pas été entamé. Il va de soi qu une préparation entamée moins de deux mois avant sa date de péremption voit sa durée limite d utilisation raccourcie d autant. CNCLUSIN Comme la première, cette seconde édition du Formulaire Thérapeutique Magistral marque une avancée majeure dans l amélioration, et surtout dans l assurance de la qualité des préparations magistrales et officinales. Au vu des résultats du contrôle de celles qui sont régulièrement prélevées chez les pharmaciens d officine, il faut reconnaître que cet ouvrage leur est tout à fait indispensable, et espérer que, tous autant qu ils sont, ils auront l envie, la volonté et le courage de le consulter et, le cas échéant, de modifier ou d adapter leur façon de travailler en fonction de ce qu ils y trouveront. Parodiant monsieur de la Palice, je suis convaincu qu une préparation magistrale tournée vers le passé (formules désuètes, absence de standardisation, matériel antique, systèmes D) n a pas d avenir. Dans l Europe de demain, harmonisatrice et procédurière, ses jours sont comptés. La possibilité pour un pharmacien minimaliste de déléguer sa réalisation à un confrère mieux équipé, déjà prévue par l arrêté royal du 21 janvier 2009, pourrait évidemment être étendue, mais il est très peu probable qu elle déborde un jour le cadre des préparations magistrales, c est-à-dire de celles qui sont prescrites. Si, grâce à toutes les mesures prises, dont le FTM 2 ème édition constitue sans doute le fleuron, la qualité globale des préparations ne s améliore pas, faudra-t-il recourir à des solutions plus extrêmes? L interdiction pure et simple n est plus dans l air du temps, l intérêt de la magistrale étant désormais reconnu au niveau européen, mais le projet de résolution évoqué plus haut ouvre une autre piste de réflexion, lorsqu il écrit : «Si les autorités le jugent approprié pour garantir la qualité et l innocuité des préparations réalisées en officine, elles pourraient prévoir un agrément supplémentaire autorisant de telles préparations. Celui-ci pourra être accordé ou suspendu, selon que l officine respecte ou non les conditions fixées pour l obtenir». Puisse l avenir nous prouver qu il ne faut pas en arriver là Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 19

20 Le présent fascicule fait partie du programme 2010 de la formation post-universitaire, mis au point par le Collège des Experts de la Société Scientifique des Pharmaciens Francophones Rue des Dames Blanches, 1 B-5000 Namur. Le programme de cette formation a été déterminé en tenant compte d une part, des attentes des pharmaciens d officine et, d autre part des recommandations du Comité Consultatif Européen pour la Formation Continue des Pharmaciens. Editeur responsable : Pharmacien M. Libert Rue des Dames Blanches, Namur Tous droits de traduction, d adaptation et de reproduction, même partielle, par tous procédés, y compris la photographie et le microfilm, sont réservés pour tous pays. Formation générale SSPF 2010 La nouvelle édition du FTM partie 1 20