SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES. Laurence SANHES Service d Hématologie CH PERPIGNAN 12/03/2009

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1 SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Laurence SANHES Service d Hématologie CH PERPIGNAN 12/03/2009

2 DEFINITION Les SMD sont des affections clonales des cellules souches pluripotentes ou myéloïdes, caractérisées par une hématopoïèse inefficace, responsable de cytopénies sanguines qui contrastent avec une moelle généralement riche. Evolution possible en leucémie aiguë myéloïde (LAM) : états pré-leucémiques les plus fréquents chez l adulte.

3 EPIDEMIOLOGIE Pathologie du sujet âgé Médiane d âge au diagnostic de l ordre de 70 ans Incidence de 4 à 5 cas / personnes/an. Etiologie le plus souvent inconnue. Dans 15 à 20 % des cas, les SMD sont secondaires à l utilisation d une chimiothérapie et/ou d une radiothérapie. Rôle possible de l exposition au benzène ou à d autres hydrocarbures aromatiques, ou éventuellement à des produits utilisés dans l agriculture (pesticides, herbicides, engrais, etc.).

4 CIRCONSTANCES DE DECOUVERTES Les anomalies hématologiques liées aux syndromes myélodysplasiques sont d apparition progressive et d aggravation lente initialement. Exploration de cytopénies, d une thrombopénie ou d une anémie macrocytaire isolées

5 ANEMIES MACROCYTAIRES AREGENERATIVES (VGM>100μ3) OH TSH (VGM < 110) MYELOGRAMME Carence vitaminique Folates B12 SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES Autres hémopathies

6 DIAGNOSTIC Le diagnostic se fait sur les anomalies cytologiques du myélogramme. La BOM n est pas nécessaire et non recommandée pour le diagnostic de SMD, sauf en cas d hypocellularité rendant le diagnostic différentiel difficile avec une aplasie médullaire ou une myélofibrose

7 CLASSIFICATIONS DIAGNOSTIQUES ET PRONOSTIQUE Les 2 classifications FAB (1982) et OMS (1998) sont encore utilisées Une nouvelle classification OMS est prévue en 2008 La classification pronostique utilisée est l IPSS Ce sont ces classifications indispensables qui vont conditionner la prise en charge du syndrome myélodysplasique

8 BILAN BILAN INITIAL INDISPENSABLE A BUT DIAGNOSTIQUE ET PRONOSTIQUE Hémogramme avec taux des réticulocytes, analyse cytologique du frottis sanguin Myélogramme avec décompte du pourcentage de blastes, évaluation de la dysmyélopoïèse et coloration de Perls Caryotype médullaire systématique, sauf chez des sujets très âgés où le diagnostic de SMD est certain, et où le caryotype n aurait aucune conséquence thérapeutique

9 CLA S S IFICA T IO N S FA B ET O M S C LA S S IFIC A T IO N FA B C LA S S IFIC A T IO N O M S A ném ie sidéroblastique idiopathique acquise (A S IA ) > 15% de sidéroblastes en couronne A ném ie réfractaire (A R ) < 5% de blastes A ném ie sidéroblastique > 15% de sidéroblastes en couronne A R/cytopénies réfractaires (CR ) < 5% de blastes A R/CR avec dysplasies m ultilignées < 5% de blastes A ném ie réfractaire avec excès de blastes 5 à 19% (A R EB) A ném ie réfractaire avec excès de blastes en transform ation (A R EB -t) A ném ie réfractaire avec 5 à 9% de blastes (A R EB I) A ném ie réfractaire avec 10 à 20% de blastes (A R EB II) Leucém ie m yélom onocytaire chronique S yndrom e m yélodysplasique inclassable S yndrom e 5q-

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12 SCORE IPSS ( INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM) PARAMETRES CRITERE SCORE BLASTES MEDULLAIRES (%) < 5 % 5 à 10 % 11 à 20 % 21 à 30% 0 0,5 1,5 2 CARYOTYPE Favorable : normal, del 5q, del 20q ou Y Intermédiaire : toutes les autres anomalies, +8 Défavorable : -7, del 7q, complexe (> 3 anomalies) 0 0,5 1 NOMBRE DE CYTOPENIES PNN < 1,8 G/l Hb < 10 g/dl Plaquettes < 100 G/l 0 ou 1 2 ou 3 0 0,5

13 SCORE IPSS ( INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM ) RISQUE IPSS MEDIANE DE SURVIE (ans) BAS 0 5,7 INTERMEDIAIRE 1 (INT 1) 0,5 à 1 3,5 INTERMEDIARE 2 (INT 2) 1,5 à 2 1,2 HAUT > 2 0,4 SMD FAIBLE RISQUE IPSS BAS INTERMEDIAIRE 1 SMD HAUT RISQUE IPSS INTERMEDIAIRE 2 HAUT

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15 PRINCIPES DU TRAITEMENT Les objectifs sont totalement différents dans les myélodysplasies de bas et de haut risque. Myélodysplasies de bas risque : corriger les cytopénies pour améliorer la qualité de vie Myélodysplasies de haut risque : éviter la progression en leucémie aiguë

16 TRAITEMENT DES MYELODYSPLASIES DE BAS RISQUE Traitement de l anémie Traitement de la thrombopénie Traitement de la neutropénie

17 TRAITEMENT DE L ANEMIE Support transfusionnel simple avec prévention de l hémochromatose post transfusionnelle Utilisation de l érythropoïétine +/- G-CSF Thalidomide en ATU Agents déméthylants

18 SUPPORT TRANSFUSIONNEL TRANSFUSIONS ERYTHROCYTAIRES Transfusions de culots globulaires (CG) phénotypés filtrés. Seuil critique transfusionnel communément admis d Hb à 8 g/dl. Un seuil plus bas de transfusion de CG ne paraît pas souhaitable. Chez les patients âgés de plus de 55 ans, il peut être licite de maintenir un seuil plus élevé, de 9 à 10g/l, ainsi qu en cas de pathologies associées (Recommandations de L AFSSAPS et du Collège Hospitalo-Universitaire Professionnel (CHUP) des Hématologistes Français concernant les transfusions chroniques de concentrés érythrocytaires) La recommandation du GFM est de maintenir un seuil d Hb > 10g/l, compte tenu de la population concernée et des études concernant la qualité de vie.

19 PRISE EN CHARGE DE L HEMOCHROMATOSE POST TRANSFUSIONELLE : INDICATIONS DU TRAITEMENT Hémochromatose post transfusionnelle fréquente dans les syndromes myélodysplasiques de bas risque, et accroît la mortalité et la morbidité. Une étude récente (Rose C, ASH 2007) montre un avantage de survie chez les patients bien chélatés. Suivre le taux de ferritine tous les trois mois et de débuter un traitement chélateur pour une ferritinémie supérieure à ng/ml et/ou ayant reçu plus de 20 concentrés érythrocytaires.

20 PRISE EN CHARGE DE L HEMOCHROMATOSE POST TRANSFUSIONNELLE : INDICATIONS DU TRAITEMENT Traitement chélateur indiqué pour les patients ayant un relativement bon pronostic, c est à dire un IPSS faible ou intermédiaire 1, ou un IPSS plus haut pour les patients qui pourront bénéficier d un traitement actif comme une allogreffe ou une chimiothérapie. Traitement à poursuivre tant que la surcharge en fer persiste sauf si le pronostic devient défavorable. Intérêt des IRM hépatiques et cardiaques

21 PRISE EN CHARGE DE L HEMOCHROMATOSE POST TRANSFUSIONELLE : TRAITEMENT OPTIONS DEFEROXAMINE (DESFERAL ) 50 mg/kg/jour EXJADE 20 à 30 mg/kg PO Voie sous cutanée continue par infuseur 5 jours par semaine sur une période de 8 à 12 h pendant la nuit. ou Injection sous cutanée directe sur 2 à 3 mn une à deux fois par jour (dose par injection max 1 à 1,5 g dans 10 ml de solvant) Recherche de rétinopathie et de troubles de l audition de manière annuelle (FO, audiogramme) Surveillance de la fonction rénale

22 TRAITEMENT PAR EPO Toutes les myélodysplasies ne sont pas des candidates au traitement par EPO Myélodysplasies de bas risque, si Hb < 10 g/dl ET EPO ENDOGENE < 500 UI/l Traitement possible par EPO a ou ß à UI/semaine ou DARBOPOIETINE 150 à 300 mg/semaine

23 AMM EPOETINE a DARBEPOETINE a EPREX NEORECORMON ARANESP CHIMIOTHERAPIE LYMPHOMES MALINS MYELOME 450 UI/kg/semaine SC UI CHIMIOTHERAPIE HEMOPATHIE MALIGNE NON MYELOIDE 450 UI/kg/semaine SC UI CHIMIOTHERAPIE HEMOPATHIE MALIGNE NON MYELOIDE 2,25mg/kg/semaine SC 150 mg 500 mg/3semaines ou 1000

24 RECOMMANDATIONS DE LA SFH Recommandations 2006 de la Société Française d Hématologie concernant le bon usage des érythropoïétines (Eprex, Neorecormon, Aranesp ) en hématologie Groupe 1 : Indications reconnues Anémie chez les patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïde recevant une chimiothérapie (AMM) Groupe II : indications pertinentes Anémies des syndromes myélodysplasiques de faible grade, seul ou en association avec le G-SCF, en cas de taux d érythropoïétine sérique <500 U/l.

25 BENEFICES ATTENDUS Epargne transfusionnelle, amélioration de la qualité de vie et meilleure tolérance des chimiothérapies Limitation de l hémochromatose post transfusionnelle et avantage de survie pour les patients répondeurs dans les myélodysplasies de bas risque

26 TRAITEMENT PAR EPO

27 EFFETS SECONDAIRES Pas d effets délétères sur la croissance tumorale et pas d excès de mortalité décrits dans les hémopathies Hémoglobine cible à 12 g/dl à ne dépasser Risque thrombotique accru surtout si l hémoglobine augmente de plus de 2 g/2 semaines et si Hb > 13 g/dl

28 SUPPORT TRANSFUSIONNEL PLAQUETTAIRE A envisager uniquement chez les patients présentant une thrombopénie profonde (< 10 à 20 G/l), sauf thrombopathie associée. Un support tranfusionnel répété prophylactique induit un risque d inefficacité rapide par alloimmunisation. Il faut donc réduire les indications des transfusions plaquettaires aux patients porteurs d une thrombopénie profonde ET présentant un syndrome hémorragique clinique (attitude curative), en dehors des traitements par chimiothérapie, immunosuppresseurs ou lors d un geste opératoire.

29 TRAITEMENT DES INFECTIONS Traitement identique à celui des infections survenant plus généralement chez les patients neutropéniques. A la neutropénie se surajoute cependant souvent dans les SMD un déficit fonctionnel des polynucléaires neutrophiles qui accroît le risque infectieux. Il est donc recommandé aux patients atteints de SMD avec neutropénie de disposer à l avance d antibiotiques à large spectre à débuter au moindre problème infectieux. Par analogie avec les patients ayant une neutropénie post chimiothérapie, on peut proposer d utiliser une biantibiothérapie large active sur les BG- (association amoxicilline- acide clavulanique + fluoroquinolone).

30 TRAITEMENT DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES DE FAIBLE RISQUE CYTOPENIES MODEREES ASYMPTOMATIQUES Hb > 10 g/dl, plaquettes > 20 G/l, PNN > à 0,5 G/l CYTOPENIES SYMPTOMATIQUES ABSTENTION DELETION 5 q- ANEMIE THROMBOPENIE SI PLAQUETTES < 20 G/L ET THROMBOPENIE SYMPTOMATIQUE ANDROGENES DANATROL 600 mg/j NEUTROPENIE SI PNN < 0,5 G/l ET INFECTIONS REPETEES ET BLASTES MEDULLAIRES < 10% G-CSF EN CURES COURTES LENALIDOMIDE 10 mg/j SI Hb < 10 g/dl ET EPO ENDOGENE < 500 UI/l EPO a ou ß à UI/semaine OU DARBOPOIETINE 150 à 300 mg/semaine EVALUATION REPONSE A 12 SEMAINES SI ECHEC AJOUT G-CSF SI ECHEC EPO/G-CSF OU SI EPO ENDOGENE > 500 UI/l OPTIONS : INCLUSION PROTOCOLE GFM THALIDOMIDE 100 à 200 mj/j ATU SUPPORT TRANSFUSIONNEL SIMPLE ET CHELATION

31 TRAITEMENT DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES DE FAIBLE RISQUE : PERSPECTIVES Agents déméthylants déjà utilisés aux US +++ En France, disponible uniquement dans les myélodysplasies de haut risque Revlimid (Lenalidomide)

32 TRAITEMENT DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES DE HAUT RISQUE INDICATIONS D ALLOGREFFE L allogreffe reste le seul traitement potentiel curatif. Une recherche de donneur et une indication d allogreffe doivent être discutées chez les patients porteur d un syndrome myélodysplasique de haut risque IPSS INT 2 ou haut ( > 1,5) âgés de moins de 65 ans.

33 TRAITEMENT DES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES DE HAUT RISQUE NON ALLOGREFFABLES PATIENT TRES AGE EN MAUVAIS ETAT GENERAL OUI NON TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE AGENTS DEMETHYLANTS 5-AZACITIDINE 75 mg/m2/j SC J1 à J7/28 jours Minimun 4 cycles ATU ou DECITABINE 20 mg/m2/j J1 à J5/4 semaines Minimun 4 cycles ATU SI ECHEC PROTOCOLE GFM CYTARABINE FAIBLE DOSES CHIMIOTHERAPIE INTENSIVE DE TYPE LAM HAUT RISQUE