HYPERPROLACTINÉMIE Du Diagnostic à la Prise en Charge

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1 HYPERPROLACTINÉMIE Du Diagnostic à la Prise en Charge - RABAT - Dr Otman TAZI Casablanca 7 Janvier 2016

2 Pour en Savoir Plus

3 Quelques chiffres HyperPRL : situation fréquente O,4% des adultes Etiologies : - 1/3 cas : origine médicamenteuse - 15 % des cas : microadénome hypophysaire - 20 % des cas : grossesse débutante Une femme sur 1000 présente un microadénome à PRL En cas de bilan de troubles du cycle, on retrouve une hyperprl : - 8 % des oligospanioménorrhées - 23 % des aménorrhées

4 Macroscopie Anté-hypophyse : % - Pars glandularis ou distalis = lobe antérieur - Pars intermédia = lobe intermédiaire fente ou kystes vestigiaux de la poche de Rathke - Pars tuberalis = lobe tubéral Post-hypophyse = % - Infundibulum ou éminence médiane - Tige pituitaire ou hypophysaire - Pars nervosa = lobe postérieur

5 Données physiopathologiques PRL = hormone polypeptidique de 199 AA (PM = 23 kda) Gène unique sur le chromosome 6 Structure tridimensionnelle Sécrétion par les cellules lactotropes de l antéhypophyse LH FSH : lobe tubéral

6 IRM ET HYPOPHYSE Représentation schématique des éléments anatomiques importants de la région hypothalamo-hypophysaire à visualiser sur chacune des coupes.

7 IRM ET HYPOPHYSE

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9 Données physiopathologiques Régulation inhibitrice prédominante Contrôle inhibiteur permanent de la dopamine hypothalamique Mais aussi Facteurs stimulateurs : TRH, Estradiol Rétrocontrôle négatif de la PRL sur : Sa propre sécrétion par l hypophyse La sécrétion pulsatile du GnRH par l hypothalamus

10 Données physiopathologiques

11 Données physiopathologiques Action directe de la PRL par fixation sur son récepteur : - Tissus cibles : Sein, Hypophyse, Foie, Rein, Prostate Deux rôles physiologiques de la PRL - Développement de la glande mammaire - Préparation de la lactation pendant la grossesse puis stimulation (Concentration x 5 à 20 en fin de grossesse)

12 Données physiopathologiques Forme monomérique - PM = 23 kda - Forme principale, > 70 % - Bioactive 3 formes circulantes de PRL Forme homo-dimérique «big prolactine» - PM = 50 kda - < 20 % - Bioactivité douteuse Forme hétéro-dimérique «big-big PRL» ou «macroprl» - Molécule de PRL + autoac (IgG) - PM = 150 kda - < 10 % - Pas d effet in vivo

13 Données physiopathologiques

14 Cas clinique 1 Mme L, âgée de 28 ans, présente une infertilité primaire du couple depuis 2 ans. G0P0, P = 60 kg, T = 1m75, Tabac = 0 Pas d ATCD fx, médical ni chirurgical Dans le cadre du bilan féminin, un dosage de PRL a été prescrit en raison d une galactorrhée; le taux est à 42 ng/ml. Indications du dosage de PRL?

15 Indications du dosage de PRL Devant des symptômes d hyperprolactinémie Devant un syndrôme tumoral hypophysaire Dans le cadre du bilan d une pathologie hypophysaire

16 Devant des symptômes d hyperprl Chez la femme : Avant la ménopause : - Troubles du cycle (aménorrhée secondaire, oligospanioménorrhée) / infertilité - Galactorrhée (rarement isolée) - Signes de carence oestrogénique (baisse de la libido, sécheresse des muqueuses, ostéopénie) Après la ménopause - Peu de signes fonctionnels Chez l homme : Indications du dosage de PRL - Troubles de la fonction sexuelle : baisse de la libido, dyséréction - Gynécomastie, plus rarement galactorrhée

17 Indications du dosage de PRL Devant des symptômes évoquant un processus tumoral hypophysaire Céphalées d origine hypophysaire - Prédominance frontale - Non pulsatiles - Pas de corrélation entre intensité et volume de la tumeur Troubles visuels en rapport avec une compression du chiasma optique - Hémianopsie bitemporale - Révélation tardive

18 Indications du dosage de PRL Dans le bilan d une pathologie hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même : Prolactinome - Microadénome à PRL - Macroadénome à PRL - Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire

19 Cas clinique 1 Mme L, âgée de 28 ans, présente une infertilité primaire du couple depuis 2 ans. G0P0, P = 60 kg, T = 1m75, Tabac = 0 Pas d ATCD fx, médical ni chirurgical Dans le cadre du bilan féminin, un dosage de PRL a été prescrit en raison d une galactorrhée; le taux est à 42 ng/ml. Quels éléments faut-il préciser à l interrogatoire?

20 Cas clinique 1 Quels éléments faut-il préciser à l interrogatoire? Diagnostic étiologique de l hyperprl

21 Diagnostic étiologique de l hyperprl Penser en 1 er aux causes physiologiques : grossesse, allaitement. Toujours éliminer une origine médicamenteuse. Pathologies générales - Hypothyroïdie périphérique (TSH us) - Insuffisance rénale ou hépatique Lésion tumorale hypothalamo-hypophysaire : IRM Cas particulier de la «macroprolactinémie» Syndrôme des ovaires polykystiques (diagnostic d élimination)

22 Diagnostic étiologique de l hyperprl Prises médicamenteuses Consensus SFE

23 Diagnostic étiologique de l hyperprl Prises médicamenteuses Consensus SFE

24 Diagnostic étiologique de l hyperprl Origine tumorale ou lésionnelle hypothalamo-hypophysaire Sécrétion de PRL par la tumeur elle-même : Prolactinome - Microadénome à PRL (diamètre < 10 mm, PRL < 100 ng/ml) - Macroadénome à PRL (diamètre 10 mm, PRL > 200 ng/ml) - Adénome à sécrétion mixte (le plus souvent PRL/GH) HyperPRL dite de déconnexion par compression tumorale de la tige pituitaire - Macroadénome sécrétant non lactotrope ou non fonctionnel (gonadotrope) - Tumeur cérébrale : méningiome, craniopharyngiome - Section de la tige hypothalamo hypophysaire (trauma crânien, chirurgie, radiothérapie)

25 Orientations étiologiques selon le taux de PRL

26 Diagnostic étiologique de l hyperprl Microadénome PRL entre 100 et 500 ng/ml Macroadénome PRL >500 ng/ml Si PRL <100 ng/ml évoquer une HPRL de déconnexion

27 Diagnostic étiologique de l hyperprl Coupe coronale IRM en T1 avec injection de contraste. Microadénome hypophysaire à prolactine, paramédian droit, apparaissant en isosignal par comparaison avec l antéhypophyse et la tige pituitaire en hypersignal.

28 Diagnostic étiologique de l hyperprl Coupe coronale IRM en T1 avec injection de contraste. Macroadénome hypophysaire envahissant le sinus caverneux droit. Noter que la prise de contraste par l adénome est moindre que celle de l hypophyse et de la tige pituitaire complètement refoulées vers la gauche.

29 Diagnostic étiologique de l hyperprl Cas particulier de la «macroprolactinémie» Situation artéfactuelle : prédominance de formes lourdes circulantes de PRL non bioactives. Quand y penser : - HyperPRL sans retentissement sur la fonction gonadique - HyperPRL avec troubles du cycle pouvant s expliquer par une autre cause - HyperPRL sans étiologie - Discordance dans la réponse au traitement - Grosses variations d un dosage à l autre chez un même patient Comment la dépister? Méthode de référence : Chromatographie de filtration sur gel (longue, coûteuse, labo spécialisés) Alternative : Précipitation au polyéthylène glycol (PEG)

30 Diagnostic étiologique de l hyperprl Exemples de chromatographie de la PRL sérique, Dr N. Lahlou

31 Diagnostic étiologique de l hyperprl Syndrôme des ovaires polykystiques Mécanisme : hyperoestrogénie relative Diagnostic d élimination, surtout si PRL > 2x normale Ne permet pas de surseoir à l IRM hypophysaire

32 Cas clinique 1 Quels éléments faut-il préciser à l interrogatoire? Diagnostic étiologique de l hyperprl

33 Cas clinique 1 Mme L, âgée de 28 ans, présente une infertilité primaire du couple depuis 2 ans. G0P0, P = 60 kg, T = 1m75, Tabac = 0 Pas d ATCD fx, médical ni chirurgical Dans le cadre du bilan féminin, un dosage de PRL a été prescrit en raison d une galactorrhée; le taux est à 42 ng/ml.

34 Cas clinique 1 Autres signes cliniques d hyperprl : irrégularité des cycles, éventuelles céphalées Prise d éventuels traitements hyperprolactinémiants Signes évoquant une hypothyroïdie Date des dernières règles (notion de retard) Résultats du reste du bilan d infertilité.

35 Cas clinique 1 Elle ne présente pas de céphalée Elle a des cycles réguliers Elle a réalisé un test de grossesse qui est négatif, sa TSH est normale Elle ne prend aucun traitement Le reste du bilan d infertilité est normal du côté féminin et retrouve une oligo-asthénospermie du côté masculin. Que faut-il faire en première intention?

36 Cas clinique 1 Contrôler le dosage de PRL dans un autre laboratoire. Le contrôle du dosage retrouve un taux toujours modérément élevé à 39 ng/ml.

37 Valeurs de références: Diagnostic biologique d une hyperprl - Chez la femme : 6 à 30ng/ml ou 127 à 636mUI/l - Chez l homme : 4 à 20ng/ml ou 85 à 424 mui/l Conversion: 1ng=21,2mUI/l Principe du dosage de la PRL: test sandwich immunométrique (ELISA)

38 Diagnostic biologique d une hyperprl Test sandwich immunométrique (ELISA): Situations artéfactuelles: En cas de grand excès de la substance à doser, les Ac sont saturés: => résultat faussement abaissé: «effet crochet» -Y penser en cas de discordance entre volumineuse lésion hypophysaire et taux faible de PRL -Demander un dosage après dilution du sérum à tester (au 1/100e) En cas d Ac hétérophiles présents dans le sérum à tester: -Ac humains anti-immunoglobulines animales (murines) utilisées dans les trousses de dosage -Liaison des Ac de dosage par les Ac hétérophiles => Résultats faussement positifs Cas de la Macroprolactine

39 Diagnostic biologique d une hyperprl Place des test dynamiques de stimulation de la PRL (TRH ou metoclopramide) : - Jamais en première intention - Seulement en cas d IRM douteuse (adénome à PRL ou lésion non sécrétante) - Interprétation: - une stimulation insuffisante (<100%) suggère un microprolactinome - une réponse stimulative normale évoque une lésion non sécrétante

40 Diagnostic biologique d une hyperprl Conditions du recueil: - Jeûne inutile - Pas d influence de l horaire du prélèvement - Pas d influence du jour du cycle menstruel - Conditions de repos souhaitables mais pose d un cathéter et prélèvements multiples inutiles Nécessité de contrôle du dosage par un deuxième prélèvement: - Si PRL< 5 X Nle sur un 1er dosage, après avoir éliminé prise médicamenteuse et grossesse - Dans un autre laboratoire (trousse de dosage différente) pour éliminer un artéfact de dosage

41 Cas clinique 1 Contrôler le dosage de PRL dans un autre laboratoire. Le contrôle du dosage retrouve un taux toujours modérément élevé à 39 ng/ml. Que proposez-vous?

42 Cas clinique 1 Recherche d une macroprolactinémie car : - Pas de retentissement de l hyperprl sur la fonction gonadique - Pas d étiologie retrouvée

43 Cas clinique 1 Prolactine immunoréactive à peine élevée mais le monomère ne représente que 17,16 ng/ml, ce qui est strictement normal.

44 Cas clinique 1 Si cette patiente avait présenté une spanioménorrhée avec des cycles de 45 jours, quelle aurait-été votre attitude? Réalisation d une IRM hypophysaire de principe à la recherche d un microadénome à PRL

45 Cas clinique 1 IRM hypophysaire : microadénome

46 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Traitement des prolactinomes En 1 ère intention : traitement médicamenteux par agoniste dopaminergique - Carbergoline (Dostinex ), Bromocriptine (Parlodel ), Quinalogide (Norprolac ) - Objectifs : traitement de l hypogonadisme, action anti-tumorale - Effets secondaires : digestifs, somnolence, hypotension orthostatique - Normalisation de la PRL en quelques semaines à plusieurs mois Indications du traitement chirurgical - Résistance au traitement médical - Intolérance au traitement médical - sécrétion mixte

47 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Résistance aux agonistes dopaminergiques 5 à 10% des cas Dissociation des effets thérapeutiques effet anti-sécrétoire/effet anti-tumoral Changement de dopaminergique Traitement chirurgical

48 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Bromocriptine parlodel* 2,5 mg quotidien Quinagolide norprolac* 50 à 150 mg quotidien Cabergoline dostinex* 0,5 mg hebdomadaire effet antisécrétoire effet anti-tumoral dosage PRL IRM normalisation conséquent > 90% >50% Tolérance, compliance, effets secondaires La question des fuites valvulaires et de l échographie cardiaque Auriemma et al. Eur J Endocrinol 2013 La cabergoline est en pratique clinique le plus simple, le plus efficace et le mieux toléré des dopaminergiques dans le traitement des prolactinomes

49 Le traitement médical en pratique Avant - vérifier la GH car adénome mixte possible - pratiquer un examen du champ visuel - ne pas autoriser immédiatement la grossesse si macroadénome Début - débuter à très faible dose : cabergoline 0,5 mg /semaine - augmentation à doses progressives en surveillant la PRL - doses nécessaires: 0,5 à 4 mg/semaine : prises fractionnées possibles Surveillance - dosage de PRL - IRM à 3 mois si macroadénome (effet antitumoral) Arrêt si grossesse - sauf si macroadénome expansif non contrôlé

50 Etude Colao Efficacité sur la réduction du volume tumoral Avec DOSTINEX, réduction tumorale significativement plus importante chez les patients naïfs que dans les 3 autres groupes au bout de 3 ans de traitement *p < 0,01 vs valeurs avant traitement **p < 0,01 vs les 3 autres groupes [3] Colao A. J Clin Endocrinol Metab Colao A. J Clin Endocrinol Metab 2000.

51 Etude Colao Efficacité sur la réduction du volume tumoral Régression notable du macroadénome (> 80 %) 92,3 % des patients naïfs Disparition de la masse tumorale dans les 12 à 36 mois de traitement : 61,5 % des patients naïfs après 36 mois 5 patients (19 %) après 12 mois 5 patients (19 %) après 24 mois 6 patients (23 %) après 36 mois Colao A. J Clin Endocrinol Metab 2000.

52 Etude Colao Très bonne tolérance du DOSTINEX Excellente tolérance après 3 ans de traitement avec DOSTINEX dans tous les groupes de patients (95,4%) Excellente compliance durant les 3 ans de traitement [3] Colao A. J Clin Endocrinol Metab Colao A. J Clin Endocrinol Metab 2000.

53 Etude Colao Conclusion des auteurs La réduction tumorale après traitement d 1 à 3 ans avec DOSTINEX aux doses standard est plus importante chez les patients naïfs que chez les patients intolérants, résistants et répondants. Ainsi, le DOSTINEX devrait être utilisé en 1ère intention dans le traitement des macroprolactinomes. Plus les taux de prolactine ont diminué, plus le volume tumoral s est réduit. [3] Colao A. J Clin Endocrinol Metab Colao A. J Clin Endocrinol Metab 2000.

54 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Réduction tumorale sous cabergoline en cas de macroadénome Ono et al. JCEM 2010

55 Dostinex smpc ENG saudi arabia June 2011 Cabergoline dans l inhibition et la supression de la lactation Inhibition de la lactation (Post Partum immédiat ) Prendre 1 mg ( 2 comprimés de 0,5 mg ) en une seule prise dans les 24 heures suivant l accouchement Supression de la lactation (Post partum tardif ) Pour stopper la lactation lorsque la sécretion lactée est déjà présente, il est recommandé de prendre ½ comprimé (0,25 mg) toutes les 12 heures pendant 2 jours (dose totale 1mg) On ne doit pas dépasser la posologie de 0,25 mg de cabergoline en une prise unique chez la femme allaitante, traitée pour arrêter la lactation afin d éviter une possible hypotension orthostatique.»

56 Prise en charge thérapeutique Elle est fonction de l étiologie Hyperprolactinémie médicamenteuse - Agonistes dopaminergiques souvent inefficaces voire dangereux - Si possible, interrompre le médicament en cause et le remplacer par substance non hyperprl - Sinon, traitement symptomatique de l hypo-oestrogénie : ttt oestrogénique ou oestro-progestatif (à visée substitutive/ contraceptive) Macroprolactinémie - Pas de traitement Hypothyroïdie : opothérapie substitutive

57 Cas clinique 1 En cas d IRM hypophysaire normale, à quelle pathologie faudrait-il penser? SOPK - Spanioménorrhée - HyperPRL modérée - Mais diagnostic d élimination

58 Cas clinique 2 Une femme âgée de 25 ans présente une hyperprl à 60 ng/ml. Le dosage de PRL a été prescrit dans le cadre du bilan d une lésion hypophysaire de 18 mm de découverte fortuite (imagerie cérébrale dans un contexte d AVP). L hypothèse d un macroadénome à PRL a été évoquée. Etes-vous d accord avec cette hypothèse diagnostique? Discordance entre le taux modérément élevé de PRL et la taille de l adénome qui sont en général bien corrélés en cas de prolactinome Quelles sont les hypothèses possibles? Lésion hypophysaire sécrétante non lactotrope ou non sécrétante avec compression de la tige pituitaire: hyperprl de déconnexion Présence d un effet crochet

59 Cas clinique 2 L IRM hypophysaire a été relue et il s agissait en réalité d un kyste de la poche de Rathke. = résidu embryologique secondaire à la formation de l hypophyse, pouvant être à l origine d une hyperprolactinémie modérée par syndrome de déconnexion de tige. Ils sont classiquement dans la loge sellaire, en position médiane en coupe axiale, entre l anté et la post-hypophyse Quelles explorations complémentaires faut-il réaliser? Bilan des autres axes hypophysaires (corticotrope, thyréotrope, gonadotrope, somatotrope) à la recherche d insuffisance de sécrétion.

60 Désir de grossesse

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63 Conclusion Hyperprolactinémie Vérifier le chiffre de PRL (nouveau dosage dans un autre laboratoire) Grossesse (ßhCG) Médicaments Hypothyroïdie périphérique (TSH) Insuffisance rénale Oui Pas de traitement hypoprolactinémiant Traitement de la cause ou arrêt du médicament hyperprolactinémiant Non IRM hypothalamohypophysaire Microadénome Tumeur plus volumineuse Microprolactinome PRL < 200 ng/ml PRL > 200 ng/ml Tumeur non prolactinique avec hyperprl de déconnection? Macroprolactinome Arbre décisionnel : Stratégie diagnos-tique étiologique devant une hyperprolactinémie.

64 MERCI DE VOTRE ATTENTION

65 Risques liés à la grossesse I Evolution des microadénomes Risque faible <5% de poussées tumorales: troubles visuels céphalées et/ou augmentation de volume: chirurgie jamais nécessaire 0% pour certaines séries avec champ visuel et IRM Evolution des macroadénomes Risque plus élevé 15 à 36% de poussées tumorales risque diminué par chirurgie ou radiothérapie préalable nécessité dans certains cas de chirurgie pergravidique valeur pronostique du bilan d extension tumorale pré-gravidique

66 Risques liés à la grossesse II 1) Risques fœtaux des agonistes dopaminergiques bromocriptine parlodel* cabergoline dostinex* 2) Risque de la surveillance radiologique IRM possible dès le 3ième mois sans injection de gadolinium 3) Risque lié à l allaitement négligeable

67 CAT lors de la grossesse avec un microadénome

68 Conduite à tenir en cas de microadénome

69 Désir de grossesse et macroadénome

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71 Macroadénome avec extension suprasellaire avec ou sans syndrome tumoral pergravidique déconseillé L allaitement Aucun risque démontré En pratique Microadénome sans problème Macroadénome sans extension suprasellaire et sans syndrome tumoral pergravidique sans problème

72 Bilan du post-partum Reprise ou poursuite des dopaminergiques dès l arrêt de l allaitement Bilan à trois mois: IRM tentative de sevrage dosage de PRL «Guérison» après grossesse possible fréquence variable dans la littéraature

73 Pour en Savoir Plus