Traiter les manifestations cutanées induites par les antifacteurs de croissance épithéliale

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1 100 Traiter les manifestations cutanées induites par les antifacteurs de croissance épithéliale Article Title Jean-Lionel Bagot (1) (1) Médecin homéopathe Strasbourg (67) Mots-clés Antifacteurs de croissance épithéliale Folliculite Graphites Hétéro-isothérapie Homéopathie Rhus toxicodendron Thérapies ciblées Key-words Anti-epidermal growth factor receptor List2. Résumé Les nouvelles thérapeutiques ciblées du facteur de croissance épithélial génèrent l apparition de lésions dermatologiques dominées par une folliculite du haut du corps chez presque la totalité des patients. L absence d études et de consensus sur la prise en charge allopathique de leurs effets secondaires et la demande des patients d un traitement efficace et bien toléré ont conduit à rechercher un protocole homéopathique spécifique. La répertorisation de l ensemble des effets secondaires cutanés, associée à la vérification par la matière médicale, permet de proposer Rhus toxicodendron et Graphites comme prescription systématique. La prise quotidienne de l hétéro-isothérapie en 7 CH du médicament responsable a été parfois nécessaire en cas de résultats insuffisants. Une vingtaine de patients ont ainsi été traités en préventif comme en curatif. Les résultats ont été favorables et l utilisation d antibiotique a pu être raccourcie ou évitée dans la majorité des cas. Rappel titre en anglais Abstract Abstract en anglais Conflit d intérêts L auteur déclare ne pas avoir de conflit d intérêts en relation avec cet article. De nombreuses molécules, sont actuellement utilisées comme thérapeutique ciblée pour bloquer la multiplication des cellules cancéreuses réceptives aux facteurs de croissance épithéliale. Il peut s agir d anticorps qui bloquent le domaine extracellulaire, comme le cetuximab (Erbitux ) et le panitumumab (Vectibix ), ou de petites molécules qui inhibent l activité tyrosine-kinase du récepteur du facteur de croissance épithéliale (epidermal growth factor receptor = EGFR) comme l erlotinib (Tarceva ) et le gefitinib (Iressa ). À ces médicaments nouveaux, s associent des effets secondaires nouveaux, essentiellement cutanés, dont la prévention, difficile, nécessite souvent une antibiothérapie systémique. Quelle est la place de l homéopathie dans ce contexte? Manifestations cliniques les plus fréquentes Les principales manifestations cliniques sont la folliculite, la xérose, la paronychie, des modifications de la pilosité et des atteintes buccales. Un remarquable article de D. Nassar 1 en fait une description et une synthèse détaillée. Folliculite Des lésions papulo-pustuleuses se développent chez 24 à 90 % des patients recevant un inhibiteur de l EGFR. L aspect clinique est caractérisé par des papules folliculaires évoluant vers des pustules monomorphes à contenu stérile (figure 1). Leur taille est variable. À la différence de l acné classique, il n est jamais observé de Elsevier Masson SAS, Paris 2011

2 101 comédons. Les zones les plus fréquemment atteintes sont les zones séborrhéiques : la face, le cou et la partie supérieure du tronc (figure 2). Dans les cas sévères, les papules et les pustules peuvent confluer pour former des placards croûteux avec risque de saignement et, plus rarement, d impétiginisation (figure 3). Il existe parfois un prurit toujours absent dans l acné classique. Ces lésions de folliculite peuvent être accompagnées de télangiectasies sur les zones atteintes, mimant parfois une rosacée (figure 4). La folliculite apparaît précocement, parfois dès le deuxième jour du traitement, en moyenne la deuxième semaine. Elle peut régresser ou se stabiliser malgré la poursuite du traitement. Elle disparaît en trois à quatre semaines si le traitement est interrompu. La corrélation entre l intensité de la folliculite et l effet antitumoral est fréquente mais non obligatoire. Pour traiter la folliculite, il n existe pas de consensus officiel puisque peu de traitements ont fait l objet d essais thérapeutiques. En prévention, la tétracycline, donnée à raison de 100 mg par jour comparée au placebo, diminue la sévérité mais pas la fréquence de survenue de l éruption. En pratique, et dans le cas de lésions localisées, un traitement local suffit. Dans les formes modérées et étendues, les cyclines sont utilisées. Xérose Une sécheresse cutanée (xérose) s installe plusieurs semaines après le début du traitement, c est la conséquence de l atrophie cutanée. Les zones atteintes peuvent être prurigineuses et se compliquer d eczématisation ou d impétiginisation. Elle prédomine sur les extrémités avec l aspect d une pulpite sèche fissurée des mains et des pieds et des fissures douloureuses des talons. Un traitement par crèmes émollientes peut être prescrit. Paronychie (périonyxis) La paronychie (ou périonyxis) survient dans 10 à 15 % des cas. Elle peut aboutir à une incarnation de l ongle dans la peau périunguéale qui est œdémateuse. Elle peut se compliquer de surinfection au staphylocoque doré ou de bourgeon charnu (botriomycome). On traite par des bains antiseptiques dans les cas bénins et par des cyclines en cas de forte surinfection. Figure 1. Folliculite de grade 1 : papules folliculaire à contenu stérile. Figure 2. Folliculite de grade 2 touchant toute la partie haute du corps. Figure 3. Folliculite de grade 3 avec apparition d une surinfection. Figure 4. Folliculite accompagnée de télangiectasies, d aspect rosacé. Évolution clinique d une folliculite Grade 1 : papules et pustules sur moins de 10 % de la surface du corps, avec ou sans signes fonctionnels. Grade 2 : papules et pustules sur 10 à 30 % de la surface du corps, avec ou sans retentissement fonctionnel. Grade 3 : papules ou pustules sur plus de 30 % de la surface corporelle, retentissement fonctionnel, surinfection. Indication d une antibiothérapie. Érythrodermie, éruption sévère maculeuse, papuleuse ou vésiculeuse, desquamation couvrant plus de 50 % de la surface corporelle. Grade 4 : papules ou pustules sur une surface non définie du corps avec une surinfection disséminée nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Grade 5 : décès.

3 102 Traiter les manifestations cutanées induites par les antifacteurs de croissance épithéliale Tableau 1. Répertorisation effectuée sur le logiciel PCKent2. VIG =? ; TH =? ; P =? ; MB =? ; VOD? Modifications de la pilosité Chez 5 % des patients, des modifications de la pilosité apparaissent. Elles sont tardives et réversibles à l arrêt du traitement. Les cheveux deviennent fins, fragiles, avec une diminution de la vitesse de croissance. Autres manifestations Sécheresse buccale et génitale, stomatite et/ou aphtes buccaux rarement sévères ont également été observés. Prise en charge homéopathique Devant l absence de consensus et de recommandation officielle pour la prévention et le traitement de ces effets secondaires, il nous apparaît tout à fait licite de recommander dans un premier temps un traitement homéopathique aux patients qui le désirent. Ce traitement, sans effets secondaire et peu coûteux, pourra à tout moment être modifié et associé à la doxycycline en cas de lésions cutanées trop importantes. Méthode Dans un premier temps, la répertorisation et la matière médicale nous ont permis d identifier les principaux médicaments homéopathiques indiqués. Dans un second temps, nous avons vérifié la pertinence et l efficacité clinique de notre recherche théorique dans notre activité de soins de support en cancérologie, afin de proposer un protocole systématisé. Choix des médicaments Face au manque d efficacité de Kalium bromatum 7 ou 9 CH prescrit jusqu alors 2 sans résultat suffisant, nous avons décidé de répertorier l ensemble des symptômes cutanés les plus caractéristiques apparaissant chez presque tous les patients en respectant la physiopathologie de leur survenue. Pour la folliculite Ont été répertoriés les symptômes suivants : papules folliculaires du haut du corps (visage, éruptions, papules) ; pustules du haut du corps (visage, éruptions, pustules et thorax, éruptions, pustules) ; éruption à pourtour inflammatoire (peau, éruptions, pustules, inflammatoires) ; éruption prurigineuse (peau, éruptions, pustules, prurigineuses) ; placards croûteux (visage, éruptions, croûteuses) ; impétiginisation (visage, éruptions, impétigo) ; entouré de télangiectasies mimant la rosacée (visage, éruptions, rosacées). Pour la xérose xérose (peau/éruptions/sèches) ; fissures des extrémités (membre/crevasses/ bout des doigts). Pour le périonyxis état inflammatoire périunguéal se compliquant de surinfection : (membre/infections/débutant à l ongle/onyxis, périonyxis) ; ongle incarné (membre/ongles/incarnés, orteils). Répertorisation sur PCKent2 Avec un score de 19 points, Rhus toxicodendron, apparaît (tableau 1) clairement comme le médicament couvrant le mieux les symptômes cutanés répertoriés. Rhus toxicodendron, dont le nom botanique est Toxicodendron pubescens, est un petit arbuste vénéneux de la famille des anacardiacées. Il contient de l urushiol, une huile non volatile et hydrophobe qui provoque des réactions allergiques parfois sévères (dermites de contact) chez la majorité des individus. Ces réactions dermatologiques par contact direct ou indirect

4 103 avec la plante affectent 10 à 50 millions de Nord- Américains par an. Il suffit de très peu de suc de cet arbuste pour provoquer une sensation de brûlure, une rougeur foncée, puis une éruption papulo-vésiculaire remplie de sérosités extrêmement pruriantes. L utilisation de Rhus toxicodendron en traitement des symptômes cutanés occasionnés par les inhibiteurs de l EGFR illustre parfaitement la loi de similitude. Il est indiqué selon la matière médicale dans deux types de lésions cutanées 3 : une éruption érythémateuse ou vésiculeuse accompagnée d œdème, de brûlure, d une démangeaison intense et de picotement, non améliorée par le grattage et aggravée par l air froid ou l application de froid ; un érysipèle, le plus souvent de la face, avec vésicules, suppuration, sensation de brûlure et prurit important. La peau est œdématiée et rouge foncé à cet endroit. Graphites et Petroleum. Ils arrivent presque à égalité en deuxième et troisième position avec 15 points chacun. Ils sont tous deux fréquemment indiqués dans le traitement des effets secondaires cutanés de nombreuses chimiothérapies comme les syndromes pied-main que l on rencontre avec la capécitabine ou la doxorubicine liposomale. Graphites. Charbon minéral presque pur, il est utilisé pour la confection des mines de crayon de papier d où son nom issu du grec, graphein, qui signifie écrire. Les ouvriers travaillant dans les mines de graphite développent fréquemment des eczémas de contact. En homéopathie, il est particulièrement indiqué dans les éruptions cutanées eczémateuses ou impétigineuses avec des vésicules, des croûtes, des fissures et des excoriations. L exsudat est caractéristique, mielleux, jaunâtre, collant et épais. La peau est sèche, sans transpiration. Il conviendrait davantage au stade de surinfection avec transformation croûteuse, impétigineuse ou eczématiforme de la folliculite. Petroleum. Médicament d action prédominante sur la peau, il se situe entre Graphites et Sulfur. «Les ouvriers qui travaillent le pétrole sont très facilement sujets à des éruptions cutanées ; des pustules apparaissent d abord, qui démangent et provoquent une forte sensation de brûlure ; puis vient une éruption vésiculeuse qui se développe en donnant le tableau parfait de l eczéma avec des croûtes épaisses, laissant suinter un liquide purulent. La peau ne tarde pas finalement à devenir rude et sèche et il se forme de profondes fissures qui saignent et suppurent. 4» Indiqué lorsque la peau est sèche, épaissie et rugueuse. Elle se crevasse, saigne et se couvre d eczéma. La démangeaison est surtout nocturne avec une sensation de brûlure. La tendance est à la suppuration. Parfois l éruption peut se faire sous forme de petites vésicules rouges comme pour Rhus toxicodendron, avec un prurit intense et brûlant aggravé par le grattage. Les extrémités des doigts sont le siège d engelures, de fissures et de gerçures durant l hiver. Les vésicules forment un suintement clair et aqueux au début, formant ensuite des croûtes jaunâtres. Petroleum convient surtout en cas de fissures des extrémités avec une nette aggravation hivernale des symptômes cutanés. Ces trois médicaments ont fait régulièrement la preuve de leur efficacité en dermatologie depuis plus de deux siècles et nous ne sommes pas surpris de les voir indiqués en tête de la répertorisation. Proche d eux nous trouvons quatre médicaments d action profonde : Sulfur, Calcarea carbonica, Silicea et Arsenicum album. Tous quatre ont un tropisme particulier pour la peau et peuvent venir appuyer l action des trois premiers en fonction des autres symptômes généraux que présentent les patients : Sulfur. Est indiqué dans les éruptions pruriantes, sèches ou suintantes avec une tendance suppurative. Aggravation de l état général et du prurit par la chaleur du lit ou le contact avec la laine. Aggravation de l éruption par le lavage à l eau froide et les bains ; Calcarea carbonique. Aggravé au contraire par le froid, il correspond davantage à une transformation eczémateuse ou impétigineuse de la folliculite avec suintement muco-purulent ; Silicea. Indiqué dans les folliculites avec vésicules et papules. La peau est sensible et fine. La moindre plaie a tendance à se surinfecter. Convient aux patients frileux et maigres, à la vitalité faible et aux infections suppuratives à répétition ; Arsenicum album. Peau sèche avec papules, pustules et éruptions diverses occasionnant des douleurs brûlantes aggravées par le froid et le grattage et améliorées par la chaleur. Convient particulièrement aux patients amaigris, pâles, fri-

5 104 Traiter les manifestations cutanées induites par les antifacteurs de croissance épithéliale leux et anémiques. L anxiété et l agitation sont souvent présentes. On remarquera l absence de Kalium bromatum : la folliculite n est pas de l acné. Proposition de protocole thérapeutique En préventif Dès le début de la prise d anti-egfr, on prescrira : Rhus toxicodendron 7 CH trois granules matin et soir. Graphites 9 CH trois granules avant le repas de midi, ou une dose deux fois par semaine. Le patient sera revu à J15 pour surveiller l évolution et modifier éventuellement la thérapeutique. En curatif À titre systématique : Rhus toxicodendron 7 CH matin et soir. Auquel on ajoutera le midi : Graphites 9 CH, en cas de surinfection avec transformation croûteuse, impétigineuse ou eczématiforme de la folliculite ; ou Petroleum 7 CH, en cas de fissures des extrémités et d aggravation par le froid ; ou Sulfur 9 CH, en cas d aggravation par la chaleur notamment celle du lit ; ou Calcarea carbonica 9 CH, en cas transformation eczémateuse ou impétigineuse de la folliculite avec suintement muco-purulent et aggravation par le froid ; ou Silicea 7 CH, en cas de signes de surinfection chez des patients frileux et maigres, de faible constitution ; ou Arsenicum album 9 CH : en cas de peau sèche avec une desquamation farineuse, ou toute autre éruption occasionnant des douleurs brûlantes améliorées par la chaleur chez des patients anxieux, frileux et agités. On reverra le patient à 15 jours plus tard de façon à juger de l évolution clinique. En cas de folliculite de grade 2 ou 3, une prescription de doxycycline 100 mg par jour sera ajoutée à la prescription homéopathique que l on modifiera en fonction des symptômes. Le patient sera ainsi revu tous les 15 jours puis de façon plus espacée dès que l état de la peau le permettra. Dans les cas difficiles, avec manque de réaction au traitement, nous rajoutons l hétéro-isothérapie de la thérapeutique ciblée responsable des effets cutanés, toujours en 7 CH 5. Nous prescrirons par exemple Het-iso erlotinib 7 CH trois granules par jour à distance de la prise du comprimé d erlotinib (Tarceva ). Localement. Calendula TM en 60 cc, 15 gouttes dans un peu d eau en application externe sur les lésions de folliculite. Anne Portier 6 recommande également le gel d Aloe vera à 99 % avec de l huile essentielle d Aniba rosaeodora (huile de bois de rose) ou des extraits de racine d Arctium lappa (la grande bardane) en cas de signes de surinfection. Si cela ne suffit pas, des dermocorticoïdes et/ou des pommades antibiotiques seront prescrites. Résultats et discussion Nous avons traité avec ce protocole homéopathique une vingtaine de patients tant en préventif qu en curatif avec de bons résultats (figures 5 et 6). La prise d antibiotique a parfois été nécessaire sur de courtes durées relayée ensuite par l homéopathie (figures 7 et 8). Le traitement homéopathique a également permis à l oncologue de reprendre la thérapeutique ciblée que la toxicité cutanée avait fait interrompre. Les patients sont très demandeurs de ce type d approche thérapeutique en raison de l absence de toxicité et d effets secondaires surajoutés. La consultation de soin de support homéopathique bimensuelle permet en outre d améliorer l éducation thérapeutique du patient (ETP) 7 et de renforcer la relation médecin-malade 8. La prescription homéopathique nécessite une individualisation des symptômes et des modalités réactionnelles du patient. Dans le cas des anti- EGFR, la nécessité d une prescription préventive systématisée est rendue possible par l aspect commun et répétitif des symptômes cutanés. Une recherche personnalisée sera toujours possible lors de la deuxième consultation pour affiner la prescription et en renforcer si besoin son action. Sur le plan diathésique, les médicaments homéopathiques indiqués ci-dessus relèvent d une modalité réactionnelle psoro-sycotique, reflétant la tentative d élimination de l organisme face aux anti-egfr. Rhus toxicodendron et Petroleum sont d excellents draineurs cutanés dans cette indication 9. Adapter notre pratique Aujourd hui la pratique homéopathique est confrontée à de nouvelles pathologies et à

6 105 l émergence d effets secondaires liés aux molécules récentes. Dans le traitement et la prévention des lésions dermatologiques provoquées par les thérapeutiques ciblées anti-egfr, notre méthodologie a permis d aboutir à la prescription de Rhus toxicodendron et Graphites à titre quasi-systématique. Ceci a demandé une adaptation de notre pratique sous deux formes : La recherche du ou des médicaments homéopathique couvrant le mieux l ensemble des symptômes en utilisant la démarche homéopathique classique combinant : la répertorisation basée sur la toxicologie, la physiopathologie, l expression clinique du symptôme et les modalités réactionnelles du patient ; la matière médicale pour confirmer le bienfondé de la répertorisation ; la vérification clinique pour passer de la théorie à la réalité thérapeutique. Une prescription standardisée puisque la puissance des effets secondaires du médicament domine les modalités réactionnelles de l individu et que leur manifestation clinique est univoque et répétitive quel que soit le patient. Nous sommes bien conscients que cette double approche représente un véritable changement de paradigme dans la pratique homéopathique au service des enjeux de la médecine du XXI e siècle. C est ainsi que nous pourrons continuer d écrire le grand livre de thérapeutique homéopathique commencé il y a 200 ans. Figure 5. Début de folliculite du menton. Figure 6. Disparition des lésions après un mois de traitement homéopathique. Références 1. Nassar D, Soutou B, Aractingi S. Manifestations cutanées associées aux inhibiteurs du récepteur de l EGF. Bull Cancer. 2009;9:S85-S Bagot JL. L homéopathie dans les soins de support en cancérologie. Paris: CEDH; Lathoud JA. Études de matière médicale homéopathique. FCI Édition/ Levier; Farrington EA. Matière médicale homéopathique clinique. Similia; Bagot JL. Utilisation des hétéro-isothérapies en cancérologie. Revue d Homéopathie. 2010;1(2): Portier A. Dix-sept ans de naturopathie dans un service de cancérologie. In: Conférence du Groupe de recherche et d application en immunologie et en nutrition. Anglet: Bagot JL, Bagot-Tourneur O. Pertinence de l éducation thérapeutique dans le cancer du sein. Psycho-oncol. 2010;4(4)Suppl1: Bagot JL, Bagot-Tourneur 0, Mathelin C, L homéopathie en gynécologie: une consultation comme les autres? Gynecol Obstet Fertil Apr;36(4): Zissu R. Matière médicale homéopathique constitutionnelle. Le François; 1978, tome 4, p Figure 7. Folliculite impétiginisée de grade 3, avant traitement homéopathique, prescription d antibiotique et arrêt de l anti-egfr. Figure 8. Résultat après 9 jours de traitement homéopathique et antibiotique.