Du Venin au Médicament?
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- Germain Lebel
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1 Les animaux venimeux marins: source de nouveaux médicaments? Du Venin au Médicament? des resources naturelles au service de la santé Présentation des laboratoires Atheris Aude Violette Animaux venimeux et envenimations Venins: composition et mode d action Du venin au médicament: découverte de principes actifs Laboratoire Atheris Plan-les-Ouates, Suisse CONCO - Un projet de Venomique pour la santé PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 1 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 2 Une PME familliale Atheris: une petite entreprise dynamique Fondée en Janvier 1995 par Dr. Reto Stöcklin Basée à Genève, Suisse Pas une start-up Croissance organique Environement convivial & high tech Services analytiques Lead discovery & optimisation PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 3 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 4
2 Mass Spectrometry Drug Discovery Proteomics Toxinology Les Animaux Venimeux & Leurs Venins Consulting Biocomputing Protein Chemistry Pharmacokinetics PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 5 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 6 Aspects Cliniques Effets Neurotoxiques Effets Hémotoxiques Effets Cytotoxiques Réactions allergiques Puissance des Venins 1 g. de venin brut peut tuer (souris) Serpent Taipan (0.12 g.) 500 millions Serpent Tigre (0.035 g.) 423 millions Cobra (0.169 g.) 100 millions PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 7 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 8
3 Puissance des Toxines 1 g de toxine purifiée peut tuer (souris) Toxine botulique (bactérie) Palytoxine (anémone) Batrachotoxine (grenouille) Taipoxine (Taipan) Tetrodotoxine (divers animaux) Saxitoxine (moule) Cyanure de sodium 200 milliards 335 millions 25 millions 25 millions 5.5 millions 5.5 millions Crotalus atrox rattlesnake (USA) PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 9 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 10 Juste quelques gouttes et 2 questions importantes: Qu est-ce qui fait autant de dégats? Comment utiliser ce potentiel destructeur d une façon constructive? Crotalus atrox rattlesnake bite PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 11 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 12
4 La question du jour: Conus geographus? PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 13 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 14 Les Venins: une Mine d Or? Injections chez la souris Les Venins: une Mine d Or? Biofluides complexes et très concentrés Proteines: Toxines: Peptides: protéases et autres enzymes canaux ioniques et récepteurs inhibiteurs, activateurs, hormones Autre: polyamines, alcaloides, ions Microbes: beaucoup de souches différentes PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 15 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 16
5 Transmission Cholinérgique Coagulation Sanguine Facteurs agrégeant Plaquettes Phospholipases A2 XII + XI + IX + Ca++ PLA2 neurotoxins α-neurotoxins Activateurs de la Prothrombine PROTHROMBINASE X + V + Ca++ + Phospholipides Enzymes thrombiniques AChE Fasciculins α-conotoxins Thromboplastine + VII + Ca++ nachr Prothrombine THROMBINE Fibrinogène machr FIBRINE soluble XII (= FSF) FIBRINE stable (= caillot) Muscarinic toxins (MTXs) PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 17 Plasminogène Avantages des Produits issus des venins Forte specificité Efficacité: Forte affinité Stabilité: Haute stabilité LYSE DU CAILLOT PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 18 Potentiel Biomedical des Venins petites toxines peptidiques & mini-proteins Cibles: Protéases Activateurs du plasminogène PLASMINE Outils de recherche Outils Pharmacologiques Outils Diagnostiques Immunogénicité: Faible (repliement) Toxicité: Faible (dégradation en ac. aminés) Marketing: Faible coût de production relatif (faible quantité requise) PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 19 Médicaments potentiels PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 20
6 Venins animaux Quelques exemples - success stories Capoten / Captopril: Hypertension, BMS (BPP) Bothrops jararaca Aggrastat / Tirofiban: Anticoagulant, Merck (RGD) Echis carinatus Venins animaux Quelques exemples - success stories Angiomax / Bivalirudin: Anticoagulant, The Medecines Company (Hirudin) Hirudo medicinalis Prialt / Ziconotide: Antalgique, Elan (MVIIa) Conus magus Integrilin / Eptifibatide: Anticoagulant, COR (KGD) Sistrurus miliarius barbouri Byetta / Exenatide: Diabete, Amylin (GLP-1) Heloderma suspectum PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 21 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 22 La «triple approche» PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 23 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 24
7 Développés par la Nature millions de peptides naturels bioactifs Cones: Scorpions: Serpents: Araignées: - 55 Million d années espèces - Plus de peptides Million d années espèces - Plus de peptides/proteins - 25 to 60 Million d années espèces - Plus de peptides/proteins PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide Million years species - Plusieurs millions de composants actifs Insectes, anemones de mer, méduses Lead Discovery Les animaux inventeurs de médicaments? espèces animales venimeuses biomolécules Conçues / modelées par la Nature Million d années d évolution Efficaces & sélectives PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 26 Venins naturels, virtuels et synthétiques CONCO : the Cone Snail Genome Project for Health PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 27 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 28 Conus consors
8 20 Partenaires Film présentation CONCO P1: Reto Stöcklin & Philippe Favreau P2: The Toxinomics Foundation Dietrich Mebs & George Miljanich P3: University of Frankfurt Silke Kauferstein P4: CEA-Saclay Denis Servent & Frédéric Ducancel P5: CNRS Gif-sur-Yvette Jordi Molgo & Evelyne Benoit P6: IFREMER Montpellier Evelyne Bachère P7: The J. Craig Venter Institute, USA Tim Stockwell P8: Skuld-Tech, Montpellier David Piquemal P9: University of Patras Paul Cordopatis P10: University of Geneva Oliver Hartley P11: Axxam, Milano Sabrina Corazza P12: University of Tel Aviv Dalia Gordon & Michael Gurevitz P13: PharmaLinks, Glasgow Alan Harvey P14: University of Jena Stefan Heinemann P15: Josef Stefan Institute, Ljubljana Igor Krizaj P16: Academy of Sciences, Bratislava Katarina Bilikova & Jozef Simuth P17: University of Leuven Jan Tytgat P18: University of Utrecht Rolf Boelens P19: University of Tartu Maido Remm P20: R&D Management, Zürich Andrea Degen PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 29 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide Work-Packages Un prédateur térrifiant WP01: Coordination & scientific management Reto Stöcklin WP02: Sampling & biodiversity Evelyne Bachère WP03: Genomics & transcriptomics Frédéric Ducancel WP04: Natural library Philippe Favreau WP05: Synthetic library Oliver Hartley WP06: Bioassays & lead identification Evelyne Benoit WP07: Lead optimisation & SAR Paul Cordopatis WP08: Pre-clinical & drug development George Miljanich WP09: Database & biocomputing Maido Remm WP10: IP strategy, development & valorisation Dietrich Mebs PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 31 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 32
9 Capture 3D PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 33 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 34 Why Cone Snails? PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 35 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 36
10 Communication & Education C. striatus C. textile C. pulicarius PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 37 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 38 Venin injectable ou dissequé I.V. D.V. Biass D, Dutertre S, Gerbault A, Menou JL, Offord R, Favreau P, Stocklin R. Comparative proteomic study of the venom of the piscivorous cone snail Conus consors. J Proteomics 2009;72: PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 39 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 40
11 Intra-Specimen Diversité des composés identifiés t 0 t n Dutertre S, Biass D, Stocklin R, Favreau P. Dramatic intraspecimen variations within the injected venom of Conus consors: an unsuspected contribution to venom diversity. Toxicon PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 41 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 42 Characteristiques de la XEP-018 modulateur sélectif des canaux Na + musc. Cnidaires Haute stabilité Forte efficacité (nm) Activité longue Complètement reversible Bloque contraction musculaire 1 000x actif que la procaine ou la lidocaine Anémones Coraux Méduses Anticoagulant Aurelia aurita PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 43 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 44
12 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 45 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 46 Echinodermes PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 47 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 48
13 Poissons Vives PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 49 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 50 Rubrique: formation continue WE découverte et protection du milieu marin en plongée Semaine sur les animaux venimeux marins PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 51 PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 52
14 Merci! PlongePLO - 24 septembre 2012 Slide 53
PICT DOSAGE DES ANTICOAGULANTS 1. PEFAKIT PICT. Dosage chronométrique. PEFAKIT PiCT. PEFAKIT PiCT Calibrateur HNF. PEFAKIT PiCT Contrôles HNF
Dosage chronométrique PICT 1. PEFAKIT PICT Nombre de tests 8-505-01 coffret 80 3 flacons d activateur (2 ml) 3 flacons de réactif Start (2 ml) Mesure des anticoagulants par méthode chronométrique. 1 2
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