Métabolisme des lipides et des lipoprotéines. Les lipoprotéines. Applications médicales

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1 Métabolisme des lipides et des lipoprotéines Les lipoprotéines Applications médicales UE de Nutrition C Ged INSERM U1035 Bilan lipidique Valeurs normales de l adulte Exploration d une anomalie lipidique : EAL Prélèvement chez un sujet à jeun depuis plus de 12h Aspect du sérum : lactescence anormale Triglycérides : 0,5 à 1,8 mmol/l (0,4 à 1,6 g/l) concentration optimale < 1,3 g/l Cholestérol total : 3,5 à 6,5 mmol/l (1,4 à 2,5 g/l) concentration optimale < à 2 g/l à interpréter en fonction des facteurs de risques vasculaires: 1

2 Bilan lipidique Valeurs normales de l adulte Exploration d une anomalie lipidique : dosage du cholestérol HDL et LDL Cholestérol-HDL : Cholestérol-LDL : 0,8 à 1,6 mmol/l (0,3 à 0,6 g/l) concentration optimale > 0,45 g/l chez les hommes > 0,55 g/l chez les femmes avec C-total / C-HDL < 5 calcul par la formule de Friedwald [si TG < 4 g/l] C-LDL = C-total C-HDL TG/5 (en g/l) concentration optimale < 1,3 g/l risque cardiovasculaire si > 1,6 g/l Bilan lipidique Valeurs normales de l adulte Examens spécialisés : dosage des apolipoprotéines Dosage pondéral des ApoA1 (HDL) et ApoB (LDL et VLDL) : ApoA-I > 1,2 g/l ApoB < 1,3 g/l Dosage de la lipoprotéine Lp(a) : concentration normale < 0,3 g/l Electrophorèse pour typage d une hyperlipidémie α-lipoprotéines (HDL) à 53 % β-lipoprotéines (LDL) à 69 % pré-β-lipoprotéines (VLDL)... 5 à 23 % Chylomicrons...Absence 2

3 Lipides et stress oxydant. O + e- 2 O 2H+ + e- 2 H 2 O 2 H + + e - H 2 O H + + e -. OH H 2 O Formation d espèces réactives de l oxygène ou (ROS) : anion superoxyde : O 2.- radical hydroxyle :. OH Peroxydation des AG insaturés R-H. OH R. + H + O 2 ROO. Il existe des réactions physiologiques de peroxydation enzymatique à partir de l acide arachidonique : synthèse des eicosanoïdes Peroxydation des lipides membranaires : Cholestérol, phospholipides Systèmes de défense anti-oxydants Enzymatiques Superoxyde dismutases (SOD). O 2. 2H + + O 2 H 2 O 2 + O 2 Catalase Peroxydases (GSH / NADP) Non enzymatiques 2 H 2 O 2 ROOH 2 H 2 O + O 2 ROH + H 2 O Anti-oxydants hydrosolubles (milieux IC et EC) (vitamine E, ubiquinol,acide lipoïque, β-carotène) Anti-oxydants liposolubles (membranes) (mélatonine, ascorbate (vit C), caféine, bilirubine) 3

4 Pathologies liées au stress oxydant Athérosclérose Maladies inflammatoires chroniques Pathologies malignes Maladies neurologiques dégénératives Taux plasmatique de LDL élevé Pénétration des LDL riches en cholestérol à travers l endothélium Oxydation des LDL Cellules spumeuses Activation du système immuno-inflammatoire inflammatoire Plaque d athérome Capture des LDL par les récepteurs éboueurs des macrophages Chimiotactisme des monocytes et macrophages Les hyperlipoprotéinémies HLP primitives ou familiales: origine génétique Classification internationale (Fredrickson) - Types I, IIa, IIb, III, IV et V Classification selon le dosage des constituants lipidiques - Hypertriglycéridémies - Hypercholestérolémies - Hyperlipidémies mixtes - Autres dyslipidémies HLP secondaires : induites par une maladie ou un traitement Syndrome métabolique 4

5 Hyperlipidémie de Type I : Hypertriglycéridémie exogène Rare, transmission autosomique récessive Mutations de la lipoprotéine lipase (LPL) ou de son cofacteur l Apo C2 Sérum lactescent, CT normal, TAG élevés Accumulation de chylomicrons dans le plasma Xanthomes éruptifs Risque de pancréatite Peu de risques vasculaires Traitement: acides gras à chaînes moyennes Hyperlipidémie de Type IV: Hypertriglycéridémie endogène La plus fréquente :1% de la population Forme sporadique fréquente : glucido et alcoolo dépendante Forme familiale rare : transmission autosomique dominante Surproduction hépatique de VLDL et déficit de leur catabolisme (LPL) Sérum opalescent, CT normal, TAG élevés Augmentation des VLDL plasmatiques Arc cornéen, xanthelasma, xanthomes cutanés éruptifs rares Risque athéromateux (baisse des HDL) Traitement : correction de la surcharge pondérale, régime pauvre en sucres rapides si glucidodépendance fibrates (ligand des PPAR α) : activation de la LPL,de la β-oxydation de la synthèse d Apo A1 et A2 (HDL) réduction de la synthèse hépatique de TAG 5

6 Hyperlipidémie de Type V : Hypertriglycéridémie mixte combine les types I et IV rare, autosomique récessif défaut d activité de la LPL sérum opalescent à lactescent: CT normal, TAG élevés augmentation des chylomicrons et des VLDL risque de pancréatite aiguë association avec diabète, obésité, hyperuricémie Traitement : régime et fibrates (inhibition de la synthèse hépatique des VLDL) Hyperlipidémie de Type IIa : Hypercholestérolémie pure Fréquente, transmission autosomique dominante sérum clair, CT élevé, TAG normaux Augmentation des LDL Très athérogène Dépôts lipidiques (xanthomes, xanthélasma, arc cornéen) Plusieurs gènes en cause : - Récepteur des LDL (nbr. mutations décrites) - Apo B 100 (reconnaissance du récepteur défectueuse) - PCSK-9 (dégradation du récepteur) --- 6

7 Un mécanisme commun : Mutations des gènes LDLR, ApoB100, PCSK-9 Perte totale ou partielle de la captation cellulaire des LDL L entrée du cholestérol est limitée La synthèse endogène de cholestérol n est plus régulée (inhibition de l HMGCoA réductase par le cholestérol) Le cholestérol synthétisé en excès quitte les cellules augmentation du cholestérol sanguin augmentation des LDL Hyperlipidémie de Type IIa : Hypercholestérolémie pure Traitement le but est de normaliser le cholestérol-ldl 1.Correction des facteurs de risques 2.Régime hypolipémiant, hypocalorique, pauvre en cholestérol < 30% de graisses dont 1/3 de graisses saturées, 1/3 monosaturées, 1/3 polyinsaturées < 300mg de cholestérol/j. au profit de l apport de fibres 3.Traitement médicamenteux Résines échangeuses d ions: cholestyramine Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase: statines 7

8 Hyperlipidémie de Type IIb : Hyperlipidémie familiale combinée Association des types IIa et IV Augmentation des VLDL et des LDL Augmentation variable du cholestérol et des triglycérides Hyperlipidémie de Type III : Dysbétalipoprotéinémie familiale Transmission autosomique dominante Présence d une ApoE2 différente de l ApoE3 (prédominante) structure et fonction différentes de celles d ApoE3 défaut de capture des VLDL et chylomicrons par les récepteurs LRP (parallèle avec ApoB100 et LDL) Accumulation d IDL Très athérogène Tous les sujets ApoE2/E2 ne développent pas la maladie Classification des dyslipoprotéinémies primaires ( Frederickson/OMS) Dyslipidémie Type I Hypertriglycéridémie exogène Type IIa Hypercholestérolémie essentielle Type IIb Hyperlipidémie mixte ou combinée Type III Dysbetalipoprotéinémie Type IV Hypertriglycéridémie endogène Type IV Hypertriglycéridémie mixte Caractéristiques Sérum lactescent Chol normal, TG élevés Sérum clair à jeun Chol élevé, TG normaux Sérum opalescent à jeun Chol et TG élevés Sérum opalescent à jeun Chol et TG élevés Sérum opalescent à jeun Chol N ou peu élevé, TG élevés Sérum opalescent à lactescent Chol normal, TG élevés Lipoprotéine augmentée Chylomicrons LDL LDL et VLDL IDL VLDL Chylomicrons et VLDL 8

9 Hypo-HDL-cholestérolémie En marge de la classification Maladie de Tangier : transporteur ABC1 Surcharge en Lp(a) et risque athérogène Hyperlipoprotéinémies secondaires Principales causes Hypothyroïdie Diabète Insuffisance rénale chronique Syndrome néphrotique Cholestase Médicamenteuses Diurétiques, betabloquants, corticoïdes, oestrogènes Effet Hypercholestérolémie Elévation des VLDL Elévation des VLDL Elévation des VLDL et LDL Hypercholestérolémie Le syndrome métabolique : critères diagnostiques AHA (>3/5) Obésité abdominale tour de taille > 102 cm chez l homme tour de taille > 88 cm chez la femme Hypertension artérielle :TA > 130/85 mm Hg Intolérance au glucose / insulinorésistance Glycémie à jeun > 5,60 mmol/l (1g/L) Hypertriglycéridémie : TAG > 1,7 mmol/l (1,5 g/l) Baisse du cholestérol-hdl Chol-HDL < 0,9 mmol/l (0,40 g/l) chez l homme Chol-HDL < 1,1 mmol/l (0,50 g/l) chez la femme 9

10 Les facteurs de risque cardiovasculaire Age: homme de 50 ans ou plus femme de 60 ans ou plus ATCD familiaux de maladie coronaire précoce : avant 55 ans chez le père ou un parent ( ) du 1 er degré avant 65 ans chez la mère ou un parent ( ) du 1 er degré Tabagisme (actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans) Hypertension artérielle (permanente traitée ou non) Diabète de type 2 (traité ou non) Baisse du cholestérol-hdl : Chol-HDL <1,0 mmol/l (0,40 g/l) Facteur protecteur : Chol-LDL 1,5 mmol/l (0,60 g/l) Prévention du risque cardiovasculaire Mesures hygiéno no-diététiquestiques 1- Activité physique régulière 30 minutes de marche rapide chaque jour 2- Alimentation équilibrée adapter les apports aux besoins consommer largement poissons, fruits, légumes préférer les graisses végétales au beurre et à la crème Attention aux graisses cachées : chips, biscuits, pâtisseries, viennoiseries, barres chocolatées Eviter sodas, sucres rapides, excès d alcool, tabac 3- Surveiller poids, tension artérielle, glycémie Indispensables si 1 facteur de risque ou chol-ldl LDL> 1,6 g/l 10

11 Prise en charge d une dyslipidémie Diagnostic biologique EAL) Dyslipidémie secondaire Bilan complémentaire Dyslipidémie primitive traitement adapté syndrome métabolique HLP type IV Mesures hygiéno-diététiques Correction des facteurs de risque (obésité, diabète, HTA) Traitement médicamenteux hypolipémiant Prise en charge d une dyslipidémie Objectifs thérapeutiques Patient à haut risque CV Maladie CV évolutive Diabète type 2 3 facteurs de risque 2 facteurs de risque 1 facteur de risque 0 facteur de risque Chol-LDL < 1,0 g/l (2,6 mmol/l) Chol-LDL < 1,3 g/l (3,4 mmol/l) Chol-LDL < 1,5 g/l (4,1 mmol/l) Chol-LDL < 1,9 g/l (4,9 mmol/l) Chol-LDL < 2,2 g/l (5,7 mmol/l) 11

12 Patients à haut risque cardiovasculaire 3 catégories de patients réduction LDL-cholestérol < 1g/L les patients ayant des ATCD - de maladie coronarienne avérée (angor, IDM) - de maladie vasculaire avérée (AVC, artériopathie périphérique) les patients ayant un diabète de type II (sans ATCD vasculaire) et un haut risque cardiovasculaire défini par : - atteinte rénale - ou au moins 2 facteurs de risque (tableau précédent) les patients ayant un risque > 20% de faire un accident coronarien dans les 10 ans (équation de risque de l ANAES) Recommandations HAS AFSSAPS, mars

13 Mr A. 52 ans Pas d ATCD 85 kg 1,78 m TA:13/8 Tabac : 10 cig/j sédentarité Chol T : 2,45 g/l TG : 1,10 g/l HDL-Chol : 0,42 g/l LDL-Chol : 1,81 g/l Mr B. 45 ans Pas d ATCD 83 kg 1,74 m TA:16/9 Tabac : 5 cig/j sédentarité Chol T : 2,40 g/l TG : 3,45 g/l HDL-Chol : 0,35 g/l Glycémie : 1,2 mmol/l Mme C. 33 ans IDM à 55 ans (père) 60 kg 1,66m TA:13/8 xanthomes tendineux Chol T : 3,95 g/l TG : 1,20 g/l HDL-Chol : 0,45 g/l LDL-Chol : 3,19 g/l Hypercholestérolémie pure Type IIa (modérée) Facteurs de risque associés tabac âge >50 ans Mesures hygiénodiététiques diminuer LDL augmenter HDL restriction calorique objectif : HDL-chol <1,6g/l Hypertriglycéridémie pure Type IV Syndrome métabolique Facteurs de risque associés tabac HTA Mesures hygiéno-diététiques restriction calorique glucides et lipides Traitement médicamenteux si insuffisant Hypercholestérolémie pure Type IIa Facteur de risque associé ATCD paternels Analyse génétique Régime et Ttt hypochol statine cholestyramine Objectif :HDL-chol <1,9g/l Prise en charge diététique d une hypercholestérolémie Objectif principal : diminution du risque de survenue de complications cardiovasculaires (syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébral) 4 catégories de mesures : - Limitation des apports en AGS (graisses d origine animale) au profit des AGMI et AGPI - Augmentation des apports en AGPI ω3 (poisson) - Augmentation de la consommation de fibres et micronutriments (légumes, fruits, produits céréaliers) - Limitation du cholestérol alimentaire 13

14 Conseils diététiques hypercholestérolémie et surpoids : Limiter fortement les aliments riches en matières grasses cachées : (charcuteries, entrées pâtissières, fritures...) Consommer du poisson doit au moins 2 fois par semaine Préférer les viandes maigres (volaille) Limiter la consommation d œufs (2 /semaine) Privilégier fruits, légumes, pain, céréales et féculents Remplacer le beurre et la crème par des margarines au tournesol, (éventuellement enrichies en stérols végétaux) Conseiller huile d'olive, noix, tournesol, pépins de raisin ou colza Limiter l apport de matières grasses : 1 cuillère à soupe d'huile par repas et par personne Préférer les laitages allégés au lait entier : lait demi-écrémé produits à 20% de matière grasse Réduction calorique : adaptée à l activité physique limiter les sucres rapides au profit des sucres complexes éviter grignotage, boissons sucrées, sauces Mr A. 52 ans BMI >25 Enquête alimentaire Viande : 4-5 fois /semaine Volaille : 2 fois /semaine Œufs : 3 fois / semaine Charcuterie : 1 fois /jour Légumes : 1 fois /jour Fruits : 1 jus d orange le matin Produits laitiers : ¼ camembert midi et soir Pâtisseries : 1 fois /jour 2 verres de vin / repas Hypercholestérolémie Type IIa (modérée) Conseils diététiques Limiter Viandes rouges Œufs Charcuterie Fromage Pâtisseries Privilégier Légumes : chaque repas Fruits : chaque repas Produits laitiers allégés Céréales complètes Poissons Restriction calorique si persistance du surpoids 14

15 Conseils diététiques hypertriglycéridémie et surpoids: Réduction calorique : graisses et sucres - adaptée à l activité physique - éviter grignotage, boissons sucrées, sodas, bière Limiter les matières grasses : - cachées : charcuteries, entrées pâtissières, fritures... - mode de cuisson des viandes et poissons - produits laitiers à base de lait entier Préférer viandes et poissons maigres, produits laitiers allégés Supprimer les sucres simples au profit des sucres complexes (limitations sur les féculents selon la restriction calorique) Privilégier fruits, légumes, fibres Score d évaluation en vue d une analyse génétique Compter autant de points que de sujets atteints dans la famille * hors ttt hypolipémiant, avec TAG <1,5g/l (1,75 mmol/l) 15

16 utilisation élimination correction LDL circulation sanguine IDL Acétyl CoA R HMG-CoA réductase VLDL VLDL TAG ACAT Cholestérol estérifié Cholestérol 7α-hydroxylase Acides biliaires bile veine porte foie intestin Rôle du foie dans le métabolisme du cholestérol Le métabolisme des lipoprotéines fait intervenir des récepteurs membranaires Récepteur des LDL : protéine transmembranaire lie les apoprotéines Apo B100 et Apo E endocytose des LDL Récepteur LRP : LDL receptor Related Protein récepteurs des résidus de chylomicrons et VLDL lie l apoprot apoprotéine Apo E élimination hépatique des résidus de chylomicrons et VLDL Récepteur SR-B1 : récepteur des HDL correction lie l apoprot apoprotéine Apo A1 internalisation du cholestérol estérifi rifié SR : scavenger receptor ou récepteur éboueur (type A : présent sur les macrophages) 16