Maladie de Kahler. I. Définition :

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1 Maladie de Kahler I. Définition : = myélome multiple, hémopathie maligne, prolifération monoclonale lymphoïde B de type plasmocytaire dans la moelle osseuse, avec en général sécrétion d'une Ig monoclonale (complète ou ch légère) et des manifestations cliniques ou radiologiques osseuses. => C est une gammapathie monoclonale : - synthèse d'un seul type d'ig (même chaîne lourde et même chaîne légère) par un seul clone issu de la lignée lymphocytaire B. - EPP => pic à base étroite dans la zone des bglobulines ou des gglobulines. - Rencontré dans les SLP mais aussi dans des pathologies non malignes. II. Epidémiologie-étiologie: - Rare - 1 des mortalités par cancer - 2 cas/ hab/an -Touche plus l'homme que la femme - Age moyen de survenue : 60 ans (rare < 40 ans, jamais chez l'enfant) - Etiologie inconnue mais mee du virus HHV8 dans les cellules dendritiques du myélome mais physiopathogénie très controversée III. Physiopathologie : = prolifération monoclonale de plasmocytes malins (biologie moléculaire et immunofluorescence) - conséquence de plusieurs événements oncogéniques concernant la lignée B : anomalies chromosomiques de type t(11,14) ; t(4,14), t(16,14), dysrégulation des gènes c-myc, N-ras... - cinétique tumorale lente - rôle de I'IL-6 (synthétisée par le microenvironnement et par les cellules plasmocytaires => facteur de croissance du myélome. IV. Diagnostic positif : 1. Circonstances de découverte: Surtout chez l'homme > 45 ans - fortuites +++ : examen systématique => _ VS, hypercalcémie, pic à l'électrophorèse - signes cliniques : Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 1

2 Syndrome osseux : douleurs, fractures, radio osseuses (géodes) AEG Complications : - hyper viscosité, troubles neurosensoriels, insuffisance cardiaque - AHAI - Hémorragies - Paraplégie - Insuffisance rénale - Neuropathie - Hypercalcémie 1- VS > 60 mm 2. Diagnostic biochimique 2- protides totaux _ (>70 g/l) 3- électrophorèse des protides sanguins (EPP) Pic d'allure monoclonale dans les _glob. Quantification du pic (intérêt => évaluation de la masse tumorale +++) 4- immuno-électrophorèse (IEP) du sang (ou immunofixation) Confirmation de la nature monoclonale de l'ig et caractérisation de la chaîne lourde et de la chaîne légère k ou l - Ig G (70% des cas) - Ig A (20% des cas) - Chaîne légère (10% des cas) 5- dosage pondéral des Ig : IDR ou néphélémétrie Sert surtout à voir la valeur des autres Ig non MC -> Ig G > 18 g/1 ou Ig A > 4 g/1 -> Autres Ig non MC Ø +++ (syndrome de malignité) 6- examen urinaire : = analyse électrophorétique des urines de 24 h : IEP pour rechercher une excrétion de la chaîne légère (60% des cas) qui remplace la protéinurie de Bence-Jones (précipitation de la protéine en chauffant les urines à 56 C, puis dissolution à ébullition et réapparition à froid). Si > 4 g/24 h (correspond à une masse tumorale élevée) = évocateur de MK Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 2

3 La découverte d'une GPM impose une exploration hématologique dans un but étiologique. 3. Diagnostic hématologique : 1- hémogramme : Anémie Nch Ncyt Arégénérative, rouleaux d'hématies sur le frottis sanguin. Leucocytes normaux 2- myélogramme : Os de dureté normale ou mou ++ > 5 de plasmocytes (en général 20-30) d'aspect atypique, immature : géants, multinuclées, noyau à chromatine claire et fine, nucléoles, présence de mitoses (<=> au caractère prolifératif), d'inclusions cytoplasmiques (corps de Russell = inclusion de colorations azurophiles correspondant à la précipitation de _globulines ), cellules de Mott = plasmocytes vacuoles <=> à l'hyper production d'ig. Richesse normale ou parfois pauvre (fibrose, hyper viscosité) ; 3- BOM: Si moelle pauvre ou si infiltration tumorale peu nette (ex < 10 de plasmocytes) Meilleur reflet de l'infiltration (nodulaire ++, interstitielle ou diffuse) Parfois mee d'une myélofibrose Diagnostic de la maladie de Kahler = Lacunes ossuses + Ig MC non Ig M + plasmocytose médullaire 4. Formes particulières : 1- Myélome à chaînes légères : Signes périphériques peu marqués ; VS peu î, protides totaux, EPP et IEP normaux. IEP des urines : chaîne légère K ou À Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'ig MC (chaîne lourde) par IF intracytoplasmique. 2- Myélome non sécrétant : VS, PT, EPP, IEP normaux. Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'ig MC (chaîne lourde et légère) Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 3

4 par IF intracytoplasmique. 3- Plasmocytome solitaire : Tumeur plasmocytaire isolée (os, ORL) Peu ou pas de signes biologiques Evolution possible vers une MK 5. Bilan de la maladie+++ créaininémie cryoglobulinémie (10%) des cas test de Coombs direct érythrocytaire ( recherche de signes d'hémolyse ) bilan phosphocalcique +++ ( hypercalcémie dans 40% des cas ) marqueurs pronostiques : - évaluation de la masse tumorale : classification de Durie et Salmon basée sur les lacunes osseuses, Tx Ig MC, PBJ, calcémie, Hb. => stade I : faible masse tumorale, absence de lésions osseuses.hb > l00g/1 => stade II ; masse tumorale intermédiairé, < 3 lésions osseuses, 80<Hb < l00g/1 => stade III ; forte masse tumorale, > 3 lésions osseuses, Hb < 80g/l - CRP, _2microglobuline, LDH, albumine, %plasmocytes en phase S. - Analyse cytogénétique et génique : translocations (14q32), mutations. V. Diagnostic différentiel: Jamais chez l'enfant +++ (adulte > 50 ans) 1. Maladie de Waldentröm : signes cliniques : syndrome tumoral (ADP, HMG, SMG) pas de signes osseux EG conservé 1) - signes biochimiques : - IEP => chaînes µ + l ou k. - Dosage pondéral des Ig Ig M > 5g/l Ig G et A normales 2) - signes hématotogiques ; - hémogramme ; leucocytes normaux ou hyperlymphocytose (MW) - myélogramme et BOM : > 15 7o lymphocytes, + plasmo + lymphoplasmocytes (infiltration polymorphe ), parfois fibrose. Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 4

5 2. Autres syndromes lymphoprolifératifs : 1-LLC (10% des cas) : Poly ADP, SMG Hyperlymphocytose mature sanguine et médullaire (CD19+ CD5+) Gammapathie modérée : Ig G le plus souvent (<20g/l), rarement Ig A ( <10g/l), Ig M (<5g/l) 2-Leucémie à tricholeucocytes (très rare) : SMG Tricholeucocytes sanguins et médullaires Fibrose médullaire +++ GMP modérée (rare) 3-Lymphomes (MH ou LMNH) ; Une ou plusieurs ADP isolées ; superficielle (clinique) ou profonde (écho, scanner, IRM) Diagnostic : biopsie chirurgicale d' un + analyse histologique Moelle normale (éventuellement envahissement lymphomateux à la BOM) 1-Hépatopathies 3. Gammapathies d accompagnement : cirrhose, hépatite chronique (contexte, bilan hépatique) 2-Maladies auto-immunes : PAR (réactions latex, WR), lupus (Anti-ny, anti-dn 3-Infections chroniques : infections chroniques des voies urinaires ou biliaires (ECBU, écho vésicule) tuberculose (IDR, Rx pulmonaire) 4-Maladies virales : EBV, CMV, HBV, VIH (contexte, sérologie) 4. Gammapathies idiopathiques (MGUS) : Sujet âgé (> 70 ans, faire bilan complet) gammapathie MC modérée et stable : - < 20-25g/l le plus souvent de type Ig G (60 ) Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 5

6 - taux normal des autres Ig non MC - pas de chaîne légère dans les urines Signes négatifs pas de syndrome tumoral : SMG, => MW - pas de signes osseux : douleurs, lyse osseuse Rx => MK - moelle normale : pas d'infiltration lymphocytaire ou plasmocytaire CAT : surveillance NFS, EPP tous les 6 mois. 5. Maladie des chaînes lourdes (n est pas une GMP ) : Sujet jeune, méditerranéen (maladie des chaînes a) VS souvent peu, EPP normale IEP +++ : une seule chaîne lourde Tableau de lymphome digestif VI. Evolution et surveillance 1. Evolution globale : Globalement plus mauvais pronostic Médiane de survie ; Stade I :> 6 ans Stade II : 4 ans Stade III : 2 ans 2. Traitements : Stade I : abstention thérapeutique si stable, sinon cf stade II Stade II : Alkéran - Endoxan - Prednisone (cures alternées per os ) Stade III : polychimio lourde IV (Alkéran, Endoxan, Adriamycine, Oncovin, BCNU, corticoïdes...) puis greffe de moelle (sujet jeune, chimiosensible, forte masse tumorale ). 3. Surveillance biologique : 1- sans traitement (stade I) NFS, VS, EPP, créatininémie tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans puis tous les 2 ans, uricémie à surveiller. Calcémie, p2microglobuline, LDH Évolution si pic MC î > 50 7o en 6 mois, modification NFS et calcémie. 2- sous traitement (stade II et III) : Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 6

7 Quantification du pic pour évaluation masse tumorale Surveillance de la myélotoxicité de la chimiothérapie (NFS avant chaque cure : suspension si PN < 1,5 et/ou si plq < 100) VII. Conclusion Rôle du laboratoire dans le diagnostic, le pronostic et le suivi des MK => décision de traitement +++ Nouvelle perspective thérapeutique : thalidomide. Maal laaddi iee ddee Kaahhl leerr 7