Borréliose de Lyme certitudes et incertitudes

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1 Borréliose de Lyme certitudes et incertitudes DESC Maladies Infectieuses Yves Hansmann Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 Le paradoxe de la borréliose de Lyme Entre théorie, conviction et preuves Ce que l on sait et ce que l on ne sait pas

3 Epidémiologie Ce que l on sait Incidence de la borréliose de Lyme selon les critères de l EUCALB Permet la comparaison d une région à l autre si les critères sont superposables Ce que l on ne sait pas Incidence des manifestations attribuées (à tort ou à raison) aux formes chroniques de maladie de Lyme Quels critères? Séroprévalence Taux d infestation des tiques

4 Epidémiologie Taux d infestation des tiques : 5 à 40 % selon les régions larves : 4,8 % nymphes : 11,4 % adultes : 7,4 % en Alsace (Munster-Guebwiller) selon les années ( , Ferquel E., Applied Environ. Microbiol, 2006) 5 à 30 % pour les nymphes 10 à 30 % pour les adultes Taux de séropositivité parmi les professionnels exposés 10 à 35 % selon les pays

5 Données épidémiologiques Alsace Réseau de surveillance de la maladie de Lyme - CIRE 2001 à 2003 en Alsace Cas certains diagnostiqués par les généralistes alsaciens en deux ans (2001 à 2003) cas certains presque 1000 cas (68 % d érythèmes migrants) cas possibles : 373 cas Estimations du nombre de nouveaux cas annuels : 3000 à 4000 Incidence moyenne annuelle : 180 à 232 / habitants

6 Données épidémiologiques en France Réseau de surveillance CNR Meuse, Puy de Dôme, Cantal, Allier, basse et haute Normandie déclaration par médecins généralistes et spécialistes Incidence de 7 à 194 / hab Incidence plus élevée dans les régions forestières Réseau de surveillance CIRE Alsace, Limousin, Rhône Alpes, Franche Comté, Aquitaine Réseau sentinelles pour la France métropolitaine 46/ hab en 2009, 45/ en 2010

7 Données épidémiologiques en France Analyse des données PMSI Incidence plus forte dans l Est Environ 3500 hospitalisations par an Mutualité Sociale Agricole, professionnel de la forêt,est de la France, 2008 Séroprévalence 14.1 % Alsace : 26.9 % Haut Rhin : 35.5 % Bas Rhin 21.9 % Plus forte séroprévalence chez les travailleurs forestiers URCAM, enquête en 1999 les médecins alsaciens ont pris en charge en 1998, en moyenne, 3,5 patients atteints de maladie de Lyme

8 Données épidémiologiques dans le monde Incidence estimée dans le Connecticut 53.6/ habitants Régions hyperendémiques des États Unis (Massachussetts) 200 / habitants Allemagne Notification érythème migrant et neuroborrélioses précoces 15 à 35 cas / hab (ex-allemagne de l est) Suisse Déclaration des borrélioses traitées par antibiotiques et piqûres de tiques 155 à 83 / de 2008 à 2010

9 Fréquence de la maladie de Lyme en Europe

10 Réponse à la polémique EN FRANCE La borréliose de Lyme est-elle méconnue? Enquêtes épidémiologiques INVS L incidence de la borréliose de Lyme est-elle sous estimée? Données précises s appuyant sur des critères fiables permettant une comparaison avec d autres données France = pays d endémie +/- forte Il existe un déni face à la borréliose de Lyme Pourquoi sommes nous ici?

11 Mode de transmission Ce que l on sait Voie vectorielle Borrelia identifié dans les tiques (Ixodes)et moustiques Reproductibilité sur modèle expérimentaux uniquement pour les tiques Ce que l on ne sait pas Voie sexuelle Borrelia dans les sécrétion spermatiques? Pas d évidence épidémiologique de transmission par voie sexuelle Voie sanguine : don de sang? Risque non documenté Rôle de la salive de tique Modèles animaux Voie transplacentaire Peu d observations Pas d observations fondées sur des preuves micro-biologiques

12 La physio-pathologie Ce que l on sait Persistance de Borrelia dans les tissus Modifications morphologiques de Borrelia sous certaines conditions de cultures (Alban, 2000, microbiology) Pas d identification de Borrelia chez l homme dans les manifestations post thérapeutiques Modèles animaux Borrelia rarement détectée chez le chien Straubinger, JCM, 1997 Pas de persistance chez la souris Malawista, JID, 1994 Ce que l on ne sait pas Rôle des coinfections Signification de la persistance de Borrelia dans tissus des animaux infectés : PCR, formes non infectante chez la souris Bockenstedt, JID 2002 Quelles conséquences pratique en termes de réponse thérapeutique ou de physio pathologie

13 Persistance de Borrelia dans les ACA tissus chez l homme Borrelia peut être identifiée par culture plusieurs années (jusqu à 10 ans) après l inoculation initiale Arthrites Lenormand, J Am Acad Dermatol, 2016) Borrelia a pu être mis en évidence au cours d arthrite chroniques définies par une durée supérieure à un an de symptômes (jusqu à 4 ans) Nocton N Engl J Med, 1994

14 Persistance de Borrelia dans les tissus chez l homme Le système nerveux central mise en évidence de Borrelia rare mais possible au cours de formes chroniques de neuroborréliose de type encéphalopathie avec troubles mnésiques ou polyneuropathie (PCR) Nocton, J Inf Dis, 1996 B. burgdorferi peut persister dans le système nerveux central, associé aux plaques amyloides de la maladie d Alzheimer lien de causalité? Peu de cas : association fortuite? Miklossy J, J Alz Dis, 2004) synthèse intrathécale panel de 594 patients vus pour troubles cognitifs 1, 25 % (20) présentent une SIT + 0,44 % amélioration ou stabilité sous traitement antibiotique Blanc, (J Alz Dis, 2104, 41 : ).

15 Réponse aux questions EN FRANCE Borrelia peut persister à long terme dans un organisme humain On ne connaît pas les conséquences de cette persistance Personne ne connaît la physio pathologie de la «post Lyme disease» Les coinfections existent : quel rôle dans les manifestations chroniques? 156 patients ayant des manifestations après une piqûre de tique 2 coinfections prouvées : TBE + Lyme

16 Les signes cliniques Ce que l on sait EM Arthrites Méningoradiculites Autres formes neurologiques ACA +/- polyneuropathie Myocardites Autres manifestations Ce que l on ne sait pas Manifestations subjectives Troubles cognitifs Manifestations psy Vascularites cérébrales Myélites

17 Polémique ou débat scientifique? Attention aux paralogismes J ai des douleurs articulaires La borréliose de Lyme provoque des douleurs articulaires Donc j ai une maladie de Lyme Qu est ce qui ne permet pas de penser à la borréliose de Lyme

18 Que faire des signes atypiques?

19 Mettons nous à la place des patients

20 La fréquence des manifestations cliniques Répartition des cas certains et possibles Enquête CIRE Alsace Cas certains Cas possibles Total EM (65,5%) Manif. II ou III sans EM (34,5%) Total

21 La sérologie EM Ce que l on sait Sérologie sans intérêt Formes tardives Sérologie = seul critère facile, objectif et sensible Ce que l on ne sait pas Que signifie la persistance des anticorps? Pas de corrélation avec persistance des signes cliniques Pas de standardisation du Western blot

22 Le diagnostic Pas de mise en évidence de la bactérie Valeur de la sérologie en général Valeur de la sérologie Lyme en particulier Cohorte de suivi population séro + vs séro Pas de différences significatives en termes de symptômes cliniques entre les deux groupes Conclusion : il est possible (et fréquent) d avoir une sérologie positive et de n avoir aucun symptômes pendant plusieurs années. Les autres moyens diagnostiques PCR Examen au microscope

23 Technique immuno-enzymatique (EIA) (1) IgM apparaissent 4 à 6 semaines après le début de l infection maximum 6 à 8 semaines plus tard peuvent persister plusieurs mois IgG apparaissent 2 à 3 semaines après les IgM pic entre 2 et 3 mois peuvent rester élevés plusieurs mois après la disparition des signes cliniques il existe des faux positifs en ELISA

24 Technique immuno-enzymatique (EIA) (2) ECM Elisa positif dans 10 à 50 % des cas traitement antibiotique précoce peut inhiber la production d anticorps stade secondaire Sensibilité 80 à 98 % selon la technique Spécificité 80 à 99 % selon la technique Acrodermatite Chronique Atrophiante taux d anticorps très élevés

25 Le bon usage de la sérologie Quand doit-on demander la sérologie? Que faire devant une sérologie positive? critères de la maladie de Lyme : données cliniques et épidémiologiques pas de sérologie chez les sujets asymptomatiques

26 Réponses à la polémique La sérologie vient confirmer une hypothèse clinique : comme beaucoup de sérologies! ELISA : ces faiblesses sont connues depuis toujours : borrélioses précoces Western blot : difficultés d interprétation La persistance des anticorps n a jamais témoigné d une persistance de l infection

27 Recommandations pour le diagnostic biologique en fonction des formes cliniques (C) conférence de consensus, SPILF 2006 Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic Examens optionnels Érythème migrant AUCUN examen AUCUN Neuro-borréliose précoce - Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie - Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang - Synthèse intrathécale d IgG spécifiques - Culture et PCR du LCR - Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG Lymphocytome borrélien - Aspect histologique du lymphocytome - Sérologie positive (sang) Culture et PCR du prélèvement cutané Atteinte cardiaque - Sérologie positive (sang) Sur avis spécialisé

28 Recommandations pour le diagnostic biologique en fonction des formes cliniques (C) conférence de consensus, SPILF 2006 Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic Examens optionnels Arthrite -Sérologie positive dans le sang à titre habituellement élevé (IgG) -Liquide articulaire inflammatoire Culture et PCR sur liquide et/ou tissu synovial Neuro-borréliose chronique -Synthèse intrathécale d IgG spécifiques Culture et PCR du LCR Acrodermatite chronique atrophiante -Aspect histologique évocateur -Sérologie positive à titre élevé (IgG) Culture et PCR du prélèvement cutané Formes oculaires -Sérologie positive -Confirmation par avis spécialisé Sur avis spécialisé

29 Les risque du diagnostic par excès Patiente 29 ans sans ATCD Myalgies diffuses, fébricule, toux en décembre 2015 Forum internet : probable maladie de Lyme Le médecin refuse de faire la sérologie Sérologie réalisée en Allemagne : examen du frottis sanguin sur microscope à fond noir : présence de Borrelia Proposition de traitement par métronidazole Pas d amélioration

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32 Suite et fin Diagnostic de pneumopathie à C. pneumoniae (séroconversion)

33 Traitements Ce que l on sait Sensibilité in vitro Modèles animaux Etudes cliniques Ce que l on ne sait pas Sensibilité individuelle Rôle de l effet placebo Rôle de l effet «empathie»

34 Modèles animaux Singe de type rhesus macaque réceptif à Borrelia burgdorferi (Embers). inoculation infection persistante avec signes neurologiques. Borrelia identifié dans les biopsies cutanées par culture chez tous les animaux avant le traitement antibiotique. 4 et 6 mois plus tard Après l antibiothérapie, Borrelia n a pu être identifiée par culture chez aucun des singes. Dans le groupe de singe non traité, un seul était encore porteur de Borrelia détecté par culture. Par PCR, Borrelia identifiée chez 2 animaux sur 12 non traités et 1 animal sur 11 traités. Après traitement précoce (phase primaire) Cultures négatives chez l ensemble des singes Spirochètes identifié par xénodiagnostic à distance (7 mois) de l inoculation initiale, chez 2 des 5 animaux testés.

35 Chez la souris capacité à la résurgence de Borrelia, chez plus de la moitié des souris inoculées, 12 mois après un traitement par ceftriaxone. Borrelia non cultivable dont la capacité à proliférer est inconnue (Hodzic).

36 Chez l homme : arthrites ADN bactérien détectable à distance du traitement antibiotique. pas de corrélation entre présence d ADN bactérien et évolution clinique. à 12 mois du traitement antibiotique, tous les prélèvements finissent pas se négativer, qu il y ait réponse ou non au traitement antibiotique (Li). PCR plus souvent positive en cas d arthrites réfractaires au traitement (14 vs 67 %). La présence d ADN de Borrelia est prolongée (plusieurs mois) après un traitement antibiotique, mais n est pas révélateur d une évolution défavorable

37 Le traitement Durée des antibiotiques? Traitement prolongés vs traitement court Klempner, 2001, NEJM, 30 jours de ceftriaxone + 60 jours de doxy, Dattwyler, 2005, Wien Klin Wochenschift Traitement des manifestations types «post Lyme» Donta, CID, 1997 : observationnelle, critères diagnostique insuffisamment définis Kaplan, 2003, neurology : pas de bénéfice sur symptômes neurologiques chroniques Krupp, neurology, 2003 Labro, JAC : effets bénéfiques des macrolides; critères de borréliose insuffisant (critères sérologiques, 1998) Berende A. NEJM, 2016 : pas de bénéfice d un traitement prolongée par antibiotiques + hydro xychloroquine (étude contrôlée, comparative) Place des médecines alternatives

38 Comment répondre aux questions sans diagnostic de certitude? Que nous apprennent les données fiables? Quand on est sûr du diagnostic On ne retrouve pas Borrelia après un traitement bien fait (érythème migrant et liquide articulaire). Nocton, JID, 1996, 1994 : liquide articulaire et LCR, Hunfeld, AAC, 2005 : 1,7 % de + après ttt EM Neuroborréliose : mise en évidence de Borrelia non accessible Les patients ayant un diagnostic posé sur la présence d une SIT évoluent mieux après un traitement par ceftriaxone (Blanc, Neurology, 2007)

39 Réponses Traitement des infections précoces efficace (même à long terme) Traitement des infections tardives Long et incertain Guérison microbiologique Quelles risques de séquelles

40 A partir d un exemple Monsieur B. 80 ans présente des troubles de la marche avec des troubles sensitifs anciens Depuis 2 ans il marche avec une canne en raison d un steppage et des troubles de la sensibilité profonde Consultation neurologique spécialisée : diagnostic de polyneuropathie confirmée à l EMG Sérologie positive Examen clinique

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42 ACA + polyneuropathie Sérologie fortement positive Diagnostic confirmé par présence de B. afzelii dans la biopsie cutanée Traitement par ceftriaxone Séquelles de sa neuropathie persistante : problème de la précocité du traitement

43 Evolution de la maladie Ce que l on sait On peut guérir de la maladie de Lyme Plus le traitement est précoce plus il est efficace Ce que l on ne sait pas En combien de temps régressent les symptômes au cours des formes tardives?

44 Ce que l on sait et ce que l on ne sait pas Ce que je pense savoir Faire attention à ne pas affirmer trop de choses dont on n est pas sur! L inconnu fait partie de notre pratique médicale au même titre que l incertitude Diagnostic des fièvres isolées Les hypothèses ne sont pas des certitudes Se méfier des réactions individuelles : extrapolation difficile Ne pas faire d erreur

45 Merci pour votre attention