Cholangite sclérosante et autres cholangiopathies. Alexandre Louvet 2 février 2015

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1 Cholangite sclérosante et autres cholangiopathies Alexandre Louvet 2 février 2015

2 EASL J Hepatol 2009

3 EASL J Hepatol 2009

4 La phosphatase alcaline Provenance: surtout foie, os, intestin et placenta Augmentation physiologique du taux de PAlc après 60 ans (1,5N) Augmentation lente au cours des six premiers mois de grossesse, plus importante au troisième trimestre (3-4N) Les anti-épileptiques augmentent les taux de PAlc d origine hépatique, alors que les fibrates les diminuent Le taux plasmatique ne permet pas de différencier les cholestases extra-hépatique et intra-hépatique La plupart des hépatopathies peuvent entraîner une augmentation modérée des PAlc (2-3N)

5 Epidémiologie CBP et CSP Incidence et prévalence très variables selon les régions CSP: Incidence: 0-1,3 par habitants/an Prévalence: 0-16,2 par habitants CBP: Incidence: 0,33-5,8 par habitants/an Prévalence: 1,91-40,2 par habitants Boonstra et al. J Hepatol 2012

6 Boonstra et al. J Hepatol 2012

7 Cholangite sclérosante primitive Maladie des voies biliaires Touche toutes les ethnies (surtout présente en Europe du Nord) Sex-ratio masculin de l ordre de 1,5 (60% d hommes) Age médian au diagnostic: ans Pas de consommation de tabac le plus souvent Environ 70% des patients d Europe du Nord qui ont une CSP ont une MICI (chiffres anciens, plus faibles en Europe du Sud et en Asie)

8 Pollheimer et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011

9 CSP et MICI Association variable (70-80% en Europe du Nord, 20-30% en Asie) Dans 80-90% des cas, la MICI est une RCH Différences par rapport à la population de RCH sans CSP: Atteinte pancolique plus fréquente Respect du rectum Inflammation plus modérée à gauche Inflammation plus marquée à droite Iléite de reflux Autres associations pathologiques: diabète de type 1, thyroïdites, maladie cœliaque, psoriasis Karlsen et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010

10 Anatomopathologie La biopsie n est pas indispensable au diagnostic (parfois risquée)

11 Anatomopathologie Modifications biliaires modérées Infiltrat lymphocytaire Présence de PNN et plasmocytes Cholangite non suppurée Oblitération biliaire Fibrose péri-ductulaire Dysplasie sévère Cholangiocarcinome Hirschfield et al. Lancet 2013

12 Diagnostic clinique Le diagnostic est souvent fait devant des perturbations biologiques hépatiques chez un patient avec une MICI 50% des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic Signes cliniques (souvent assez tardifs): Asthénie Douleurs abdominales Ictère Prurit Episodes fébriles (angiocholites) Stéatorrhée, cirrhose, ostéoporose sont des signes tardifs (l ostéoporose est plus rare que dans la CBP)

13 Diagnostic biologique Cholestase, qui peut manquer au début de la maladie Cytolyse possible (2-3N) Signes d HTP ou d IHC selon la sévérité Parfois augmentation aspécifique des IgM (50%) et des IgG (60%, mais <1,5N) Augmentation possible (rare) des IgG4 Le CA 19.9 serait plus élevé chez les patients avec cholangiocarcinome (quel taux en pratique??) Auto-anticorps

14 Auto-anticorps et CSP Augmentation aspécifique de : panca (25-95%) Ac antinucléaires (8-70%) Ac antimuscle lisse (0-80%) Aucun dosage n est recommandé pour faire le diagnostic (EASL 2009)

15 CSP et cancers CRC: Cancer colorectal CCC: Cholangiocarcinome HCC: Carcinome hépatocellulaire GB: Cancer de la vésicule biliaire PC: Cancer du pancréas Cholangiocarcinome: - 50% des cas dans l année de diagnostic de la CSP - 0,5-1,5%/an ensuite - Le CA 19.9 et la TEP pourraient être utiles mais leur place est mal codifiée Lutz et al. Dtsch Artzbl Int 2014

16 Diagnostic radiologique Echographie: normale le plus souvent sauf vésicule biliaire (augmentation de taille, lithiases, épaississement des parois) CPRE: quasiment plus utilisée pour le diagnostic (risque septique et iatrogène) Bili-IRM: examen de choix, montre: Irrégularités des parois Sténoses courtes, irrégulières, parfois serrées Dilatations diffuses, alternant avec les sténoses Aspect d arbre mort 5% des patients n ont qu une atteinte extra-hépatique, 25% uniquement une atteinte intra-hépatique

17 Diagnostic radiologique

18 Autres formes de cholangite sclérosante CSP des petits canaux: Tableau de CSP avec cholangiogramme normal Correspondrait à environ 20% des CSP PBH +++ Le risque de cholangiocarcinome serait faible Cholangites sclérosantes «non primitives»: Cholangite ischémique Cholangiocarcinome Chirurgie biliaire Lithiases biliaires Thromboses portes (rare) Cholangites médicamenteuses Etc.

19 Proposition de suivi (recommandations EASL) Coloscopie systématique chez tous les patients atteints de CSP avec biopsies Coloscopie annuelle chez les patients atteints de MICI avec biopsies systématiques Echographie abdominale annuelle pour rechercher la présence d anomalies de la vésicule Aucune recommandation n est faite pour le dépistage du cholangiocarcinome (CPRE avec brossage ou biopsies en cas de clinique évocatrice) Avis d experts (équipe de l Hôpital Saint-Antoine à Paris): bili-irm annuelle EASL J Hepatol 2009

20 Traitement Traitement médical décevant: AUDC mg/kg/j Améliore les tests hépatiques et pourrait limiter le risque de cholangiocarcinome et de cancer colorectal Aucun bénéfice de survie Les doses de mg/kg/j sont délétères Corticothérapie et immunosuppresseurs ne sont pas indiqués Essais en cours Mesures associées selon la cholestase Traitement du prurit

21 Acide ursodésoxycholique Acide biliaire tertiaire Posologie de mg/kg/j A prendre pendant les repas, à distance des chélateurs des AB Galénique: 200 mg (Ursolvan ), 250 ou 500 mg (Délursan, Cholurso ) Contre-indication relative au 1 er trimestre de la grossesse Tolérance excellente (diarrhée modérée parfois)

22 Acide ursodésoxycholique Augmente l expression et la stabilisation de BSEP et MRP2: augmente la sécrétion des AB A un effet immunomodulateur et anti-apoptotique Diminue l absorption des AB par les cholangiocytes

23 EASL J Hepatol 2009

24 Traitement endoscopique Débattu car risque septique Surtout pour les sténoses dominantes et en cas d angiocholite Préférer la dilatation sans prothèse

25 Transplantation et CSP Indications classiques Celles de la cirrhose décompensée Carcinome hépatocellulaire Indications propres Bilirubine totale >60 mg/l (100µmol/l) Prurit réfractaire MELD >12? EASL J Hepatol 2009

26 Transplantation et CSP Indications «classiques» + angiocholites à répétition et prurit réfractaire Résection des voies biliaires ++ Une RCH de novo peut apparaître après transplantation Ilyas et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011

27 Récidive après TH Traitement empirique par AUDC, éventuellement nouvelle TH Ilyas et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2011

28 Syndrome de chevauchement CSP-HAI Surtout chez l enfant, l adolescent et l adulte jeune Moins de 10% des CSP Intérêt de la biopsie et des auto-anticorps Evolution assez proche de la CSP isolée Traitement médical par AUDC et corticoïdes et/ou immunosuppresseurs Indication de transplantation

29 Cholangite à IgG4 Maladie surtout masculine (80-90%), diagnostiquée autour de 60 ans Correspond à l atteinte biliaire de la maladie à IgG4 (pancréas, glandes salivaires et lacrymales, reins, fibrose rétropéritonéale, adénopathies ) Association fréquente à la PAI Pas d association aux MICI Un taux élevé (>1350 mg/l) est évocateur mais pas obligatoire au diagnostic Diagnostic histologique (plasmocytes, marquage IgG4 positif)

30 Cholangite à IgG4/CSP

31 Traitement de la cholangite à IgG4 Base du traitement: corticoïdes, éventuellement associés à l azathioprine (2mg/kg/j) pour une durée de 3 à 24 mois Typiquement, le bilan hépatique s améliore (tests hépatiques <2N) en 4 semaines Penser aux diagnostics différentiels en cas d échec du traitement (cancers)+++

32 Cholestases familiales

33 Cholestases familiales progressives Maladies de l enfant Type 1 (PFIC1, maladie de Byler): Mutation ATP8B1/FIC1 AEG, cholestase sévère, pancréatite, cirrhose avant 10 ans, augmentation de tous les tests hépatiques SAUF LA GGT Type 2 (PFIC2): Mutation ABCB11/BSEP Clinique proche de la maladie de Byler avec en plus un risque élevé de CHC. GGT basses Type 3 (PFIC3): GGT ELEVEES

34 Cholestases récurrentes bénignes Sont une forme bénigne des cholestases progressives familiales 1 et 2 Type 1 (mutation FIC1/ATP8): parfois pancréatites Type 2 (mutation BSEP/ABCB11): parfois lithiases Episodes de cholestase avec prurit, de survenue variable, parfois isolés, parfois récidivant rapidement Une fibrose hépatique a été décrite (continuum cholestase récurrente-cholestase progressive?) Traitement mal codifié, sans doute inefficace (AUDC? Rifampicine? Drain naso-biliaire?)

35 Mutations du gène ABCB4/MDR3 Cholestase progressive familiale de type 3: Mutation homozygote Cirrhose, infiltrat inflammatoire porte, prolifération ductulaire biliaire GGT élevées Cholestase gravidique: Mutation hétérozygote Syndrome LPAC: Mutations variables

36 Mutations ABCB4/MDR3 Prolifération ductulaire biliaire (CK-19) Fibrose Cristaux de cholestérol Ziol et al. Gastroenterology 2008

37 Expression hépatique de la mutation Ziol et al. Gastroenterology 2008

38 Traitement par AUDC Ziol et al. Gastroenterology 2008

39 En résumé Il existe un continuum entre chaque «entité» avec des formes de passage de l une à l autre. Il a été proposé de ne plus parler que de «mutation de» ATP8B1, ABCB11, ABCB4 van der Woerd et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010