Bulletin d Information sur le Médicament du Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) de l Hôpital Fernand Widal

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1 n 10 Octobre 2008 Bulletin d Information sur le Médicament du Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) de l Hôpital Fernand Widal NOUVELLES DES AGENCES DU MEDICAMENT EMEA (European Medicines Agency) En juillet 2008, le comité des médicaments à usage humain (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) a émis un avis sur les points suivants : o Nouvelle AMM : Evicel (fibrinogène humain / thrombine humaine) : Traitement adjuvant en chirurgie pour améliorer l hémostase lorsque les techniques conventionnelles sont insuffisantes. Xarelto (rivaroxaban) : Traitement de la prévention des maladies thromboemboliques veineuses chez les patients adultes opérés d une prothèse de hanche ou de genou. Il s agit d un inhibiteur sélectif du facteur Xa administré par voie orale. Les principaux effets indésirables sont : saignement, troubles digestifs, élévation des transaminases et des γgt. o Extension d indication : Aclasta (acide zoledronique) : Dans le traitement de l ostéoporose chez les femmes ménopausées et les hommes présentant un risque accru de fracture. Humira (adalimumab) : En association avec le méthotrexate, dans le traitement de l arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans en cas de réponse inadéquate au traitement usuel, en monothérapie en cas de réponse inadéquate ou d intolérance avérée au méthotrexate. Velcade (bortezomib) : En association avec le melphalan et la prednisone, dans le traitement du myélome multiple chez les patients non traités inéligibles à la chimiothérapie à haute dose avec greffe de moëlle osseuse. Tacrolimus, mycophenolate mofetil, sirolimus : Concernant les néphropathies associées au BK et les leucoencéphalopathies multifocales associées au virus JC lors d un traitement par ces immunosuppresseurs. En septembre 2008, le comité des médicaments orphelins (Committee for Orphan Medicinal Products, COMP) a émis un avis favorable sur de nouveaux médicaments orphelins parmi lesquels : Ofatumumab : anticorps anti-cd20 humanisé, dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

2 FDA (Food and Drug Administration) o Alerte : Simvastatine/amiodarone : Suite à la réception de nombreux cas de rhabdomyolyse chez les patients traités de façon concomitante par simvastatine et amiodarone, et ce malgré une mise en garde en 2002, la FDA rappelle le risque d interaction dose-dépendante entre la simvastatine (>20 mg/j) et l amiodarone. Anti-TNFα : Suite aux déclarations d infection fongique de diagnostic tardif, sous anti-tnfα et ayant conduit au décès, la FDA sensibilise les professionnels de santé sur ce sujet. Devant les symptômes associant fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires évoquant une infection fongique (histoplasmose, coccidioidomycose, blastomycose, ), rechercher un séjour en zone d endémie ; en cas de doute, débuter un traitement antifongique empirique. Tarceva (erlotinib) : Les laboratoires OSI pharmaceuticals et Genentech informent les professionnels de santé sur les cas d insuffisance hépatique, de syndrome hépato-rénal, dont certains d évolution fatale, survenant lors d un traitement par Tarceva en particulier chez les patients ayant préalablement une fonction hépatique altérée. Un suivi du bilan hépatique est conseillé lors d un traitement par Tarceva avec une attention particulière pour les patients ayant un taux de bilirubine 3 fois supérieur à la normale. MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) Humira (adalimumab) : Depuis sa commercialisation, le laboratoire Abbott rapporte trois cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (LHSLT) chez des patients traités par Humira. Deux de ces patients étaient des hommes jeunes recevant également de l azathioprine ou de la 6-mercaptopurine pour le traitement d une maladie inflammatoire chronique de l intestin. L évolution a été fatale pour deux de ces cas. Le diagnostic de LHSLT doit être envisagé chez les patients traités par Humira présentant des signes évoquant cette pathologie. Une mise en garde sera ajoutée aux informations sur le produit. orhealthcareprofessionalsonthesafetyofmedicines/con Célance (pergolide) : Les laboratoires Lilly vous informe sur les nouvelles recommandations concernant la prescription de Célance. De récentes études ont montré qu une exposition cumulée et/ou une posologie élevée de Célance était un facteur de risque pour l apparition de valvulopathies. Le RCP du Célance est donc modifié : la dose maximale de pergolide passe de 5 mg à 3 mg par jour un examen cardiaque incluant un électrocardiogramme doit être effectué avant l instauration du traitement la découverte d une valvulopathie est une contre-indication au traitement un suivi clinique pendant le traitement est recommandé, le premier électrocardiogramme devant être effectué dans les 3 à 6 premiers mois puis tous les 6 à 12 mois. orhealthcareprofessionalsonthesafetyofmedicines/con SANTE CANADA Torisel (temsirolimus) : Wyeth Pharmaceutiques informe les professionnels de santé sur la possibilité de réactions d hypersensibilité lors de la première administration de Torisel ou au cours des perfusions ultérieures. Une prémédication par un anti-histaminique H1est recommandée. Si malgré celle-ci, le patient présente une réaction d hypersensibilité, la perfusion doit être interrompue immédiatement. La poursuite de la perfusion de Torisel à un débit plus lent (jusqu à 60 min), après administration d un anti-h1 et/ou anti-h2 est possible si la reprise du traitement est jugé nécessaire

3 AFSSAPS o Communiqué de presse : Tysabri (natalizumab) : L Afssaps rappelle aux professionnels de santé les principales recommandations de bon usage concernant le Tysabri, à la suite de 2 nouveaux cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), survenus chez des patients traités uniquement par Tysabri : les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l apparition ou l aggravation de symptômes neurologiques pouvant évoquer une LEMP. En cas d apparition de nouveaux symptômes neurologiques, le traitement doit être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n a pas été exclu. En cas d apparition d une LEMP, le traitement par Tysabri doit être définitivement arrêté. Vaccin contre l hépatite B : La Commission nationale de pharmacovigilance a examiné dans sa séance du 30 septembre 2008, les résultats de l étude cas-témoins, menée par l équipe du Professeur Tardieu, pour évaluer le risque de survenue d un premier épisode d atteinte démyélinisante centrale chez l enfant. Cette étude sur la cohorte neuropédiatrique française KidSEP a inclus des enfants ayant présenté avant l âge de 16 ans, entre le 1 er janvier 1994 et le 31 décembre 2003, un premier épisode de démyélinisation aiguë centrale pouvant traduire un début de sclérose en plaques (SEP). Il s agit de la troisième analyse publiée sur cette cohorte. Les deux premières études publiées en 2007 ne montraient pas d augmentation de risque de sclérose en plaques ni de récidive de SEP chez les enfants vaccinés contre l hépatite B. L analyse statistique principale ne montre pas d augmentation de risque après la vaccination contre l hépatite B. Selon les auteurs, les résultats d une analyse portant sur un sous-groupe d enfants ayant respecté le calendrier vaccinal français, rapportent une augmentation statistiquement significative du risque de SEP, lorsqu une vaccination par Engerix B a été effectuée plus de trois ans auparavant. La Commission nationale a considéré que : le résultat principal et majeur de cette étude ne fait pas apparaître de lien entre la vaccination contre l hépatite B et le risque de SEP ; en raison des multiples limites évoquées lors de la séance, les résultats de l analyse du sous-groupe d enfants ayant respecté le calendrier vaccinal présentent les caractéristiques d un résultat fortuit. La Commission nationale a conclu que ces résultats ne modifient pas les conclusions qu elle a émises lors de sa séance du 29 janvier Elle confirme que l ensemble des données de pharmacovigilance et de pharmacoépidémiologie, évaluées depuis plus de 13 ans chez l'enfant et chez l'adulte, ne remet pas en cause le rapport bénéfice / risque du vaccin contre le virus de l'hépatite B. o Lettres aux professionnels de santé Médicaments antiépileptiques/substitution : Les groupes de travail de la Commission d AMM et l enquête nationale officielle de pharmacovigilance du 31/10/00 au 30/09/07 amènent aux conclusions suivantes : La responsabilité des médicaments génériques ne peut être affirmée dans la survenue de crises épileptiques observées chez les patients à l occasion de la substitution d un médicament antiépileptique. Les données disponibles ne permettent pas d apporter la démonstration scientifique d une relation entre la substitution et le déséquilibre de la maladie épileptique. De plus les données de l enquête ne permettent pas d affirmer que les cas rapportés soient liés à une défaut de bioéquivalence des génériques par rapport aux princeps. Par ailleurs, la variabilité intra et interindividuelle des caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments dont celles des génériques ne permet pas de remettre en cause les règles d enregistrement des médicaments génériques d antiépileptiques. En conclusion, l efficacité et la sécurité des médicaments génériques n est pas remise en cause. o Alerte sanitaire : Atropine Aguettant / Ephédrine : A la suite de plusieurs signalements de professionnels de santé, l Afssaps souhaite vous informer du risque majeur de confusion entre les nouvelles ampoules d atropine 0,25 mg/ml (1ml) ; 1 mg/ml (1ml) commercialisées par la laboratoire Aguettant et les ampoules d éphrédine 30 mg/ml (1ml). L Agence rappelle donc la nécessité d une lecture attentive des étiquetages lors de l utilisation de médicaments pour éviter tout risque de confusion et en particulier entre ces ampoules de petit volume et de présentations similaires

4 POINT LITTERATURE Thalidomide, lénalidomide : prévention des thromboses chez les patients atteints d un myélome. Trois articles intéressants sur la prophylaxie des complications thrromboemboliques chez les patients présentant un myélome multiple traité par thalidomide ou lénalidomide en association avec dexaméthasone ou chimiothérapie. Le traitement préventif par aspirine, HBPM ou warfarine est discuté en fonction du nombre de facteurs de risque qui sont essentiellement: âge 65 ans, antécédent d accident thrombotique, obésité (IMC 30), présence d un cathéter veineux central, co-morbidité associée (diabète, pathologie cardiaque, insuffisance rénale, infection, ), thrombophilie héréditaire (déficit en antithrombine, en protéines C ou S, résistance à la protéine C activée, mutation du facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine, augmentation de la concentration en homocystéine), immobilisation, traitement par érythropoïétine, dose de dexaméthasone 480 mg/mois. 0<facteurs de risque<1 : prophylaxie par aspirine facteurs de risque 2 : HBPM à une posologie équivalente à 40 mg/jour d énoxaparine. La warfarine, avec un INR cible entre 2 et 3, est une alternative à l HBPM, mais il existe peu d études sur cette stratégie thérapeutique. La warfarine est préférée chez les insuffisants rénaux ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. A Palumbo, on behalf of the International Myeloma Working Group. Leukemia : Thromboembolic events with lenalidomide-based therapy for multiple myeloma. Smitha Patiyil Menon, Cancer april 1, 2008 vol. 112, n 7 Effective prophylaxis of thromboembolic complications with low molecular weight heparin in relapsed multiple myeloma patients treated with lenalidomide and dexamethasone. Ulrike Klein et al. Ann Hematol 2008 Jul 31 [Epub ahead of print] Sildenafil : thrombopénie. Les auteurs rapportent un premier cas de thrombopénie sous sildénafil avec rechallenge positif. Il s agit d une femme de 53 ans, aux antécédents cardiaques et pulmonaires, hospitalisée pour dyspnée et prise de poids. Devant l apparition d une détresse respiratoire malgré la mise en route d un diurétique et d un antihypertenseur, un traitement empirique par sildénafil est instauré avec amélioration de l état respiratoire mais apparition secondaire d une thrombopénie ayant régressé à l arrêt de sildénafil et réapparu après sa reprise. Sildenafil-Induced Thrombocytopenia. Andrew Philip et al. Ann int med. 16 September 2008 Volume 149 Issue 6 Pages Sunitinib : lésions scrotales. Les auteurs rapportent le cas de 5 patients ayant présenté des lésions scrotales érythémateuses avec desquamation après un traitement par sunitinib pour un cancer rénal. Le mécanisme de ces lésions est discuté. «Scrotal Cutaneous Side Effects of Sunitinib Bertrand Billemont et al. New England Journal of Medicine Vol 359 : august 28,2008, n 9 ame=975.pdf Lithium et fin de grossesse. Une femme de 39 ans (6 pare 8 geste) enceinte de jumeaux est traitée à partir de 18 semaines par lithium pour maladie bipolaire ancienne et très sévère. Elle est hospitalisée à 34 semaines dans un état d agitation intense accompagnée d une confusion et d une désorientation. Cette femme faisait l objet d un suivi rapproché depuis plusieurs semaines à la fois par les psychiatres et par les obstétriciens. Ses lithémies hebdomadaires avant l hospitalisation étaient stables (0,6 mm/l). Une césarienne en urgence, sous anesthésie générale, a été nécessaire devant une rupture des membranes et une position transversale des jumeaux. Les 2 garçons ont été transférés en réanimation néonatale pour surveillance. La lithémie à ce moment était de 3,7 mm /l confirmant l impression clinique de surdosage. La seule cause retrouvée est une hydronéphrose sans qu un obstacle puisse être identifié en dehors du volume très important de l utérus. La créatinine avait doublé de 50 à 104 µmol/l la semaine précédent l accident. Les cliniciens s apercevront a posteriori que la dernière lithémie disponible avant l admission (et non prise en compte) était à 1,57mmol/l. Les auteurs rappellent que, même bien encadrée, la prescription de lithium doit être surveillée de très près lorsqu il est choisi de le donner pendant la grossesse. Les taux peuvent rapidement atteindre les seuils de toxicité, il faut donc contrôler régulièrement l état de la fonction rénale. Lithium toxicity and the parturient: case report and literature review. International Journal of Obstetric Anesthesia Volume 17 issue 2 ( ) H&_user= &_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_version=1&_urlVersion=0&_userid= &md5=9b8e928c af87ee5f2e77968e5c - 4 -

5 Olanzapine, risperidone, embolie pulmonaire. Un patient schizophrène de 25 ans reçoit de l olanzapine 20 mg/j, de la paroxétine 20 mg/j et du valproate de sodium 2g/j. 12 semaines après le début du traitement, une embolie pulmonaire bilatérale est diagnostiquée devant l apparition de douleurs thoraciques accompagnées de dyspnée et d hémoptysie. Le bilan ne retrouve aucun facteur de risque de thrombose. L olanzapine est arrêté. Un traitement anticoagulant per os est instauré. 12 semaines après, devant une rechute des symptômes psychotiques, un traitement par risperidone 3 mg/j est débuté alors que le patient est toujours sous anticoagulant. 3 semaines après, le patient est hospitalisé pour de multiples emboles pulmonaires rattachés à une mauvaise observance du traitement anticoagulant (INR infrathérapeutique). La risperidone est poursuivie. 16 semaines après, la rechute de l embolie pulmonaire bilatérale, malgré une anticoagulation efficace, évoque l hypothèse d une origine médicamenteuse. La risperidone est arrêtée et remplacée par amisulpiride. Des complications thromboemboliques ont été rapportées avec les antipsychotiques conventionnels mais également avec les atypiques, comme le rapportent Hägg et al. La survenue d une telle complication, doit inciter à un changement de classe thérapeutique. Pulmonary Thromboembolism Associated with Olanzapine and Risperidone. L. Borras et al.. Journal of Emergency Medicine, Volume 35, Issue 2, Pages ct=c &_version=1&_urlversion=0&_userid= &md5=0c42ddb2c0cfb80e8316f66ce4486dea Associations between venous thromboembolism and antipsychotics. Staffan Hägg et al. Drug safety 2008; 31 (8): pdf;jsessionid=LpgXb2v5PtscfgbhszQlksHwfqyYJdBxwj1HDPFNMC7vKyD7H796! ! !8091!-1 Risperidone : dystonie pharyngée tardive. Un cas de dystonie pharyngée tardive se manifestant par une dysphagie 5 mois après l administration de risperidone chez une femme de 35 ans. Risperidone-Induced Tardive Pharyngeal Dystonia Presenting With Persistent Dysphagia: A Case Report. Harpreet S. Duggal and Dattatreya N. Mendhekar. The primary care companion to the journal of clinical psychiatry 10 (2), Comité de rédaction : Pirayeh EFTEKHARI, Emmanuelle GUILLARD, Patrick CARLIER. Remerciements : Yvan DANIEL, Béatrice SOUBIRAU L ensemble de nos bulletins sont consultables sur : Centre Régional de PharmacoVigilance (CRPV) Hôpital Fernand Widal 200 rue du Faubourg Saint-Denis Paris Cedex 10 Téléphone : Télécopie : pharmacovigilance.fwd@lrb.aphp.fr - 5 -