Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers

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1 18/01/2017 THUNY Alexandre L2 CR : DI-ROCCO Cécile BTIME Pr S. Garcia 20 pages Plan A. Généralités BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers I. Les classifications histopronostiques a- Les objectifs de la classification histopronostique b- Les critères histopronostiques II. La classification TNM (Tumeur, Nodule, Métastase) a- Le statut tumoral ptnm b- Le statut ganglionnaire ptnm c- Le statut métastatique ptnm III. Pondération de la classification TNM IV. Principes des grades histopronostiques a- Evaluation des marges b- Les gradings histologiques B. Les différentes familles de tumeurs I. Incidence des tumeurs malignes en France II. Classification des tumeurs a- Les tumeurs épithéliales b- Les tumeurs conjonctives c- Les lymphomes d- Les tumeurs germinales e- Les tumeurs mélaniques f- Les tumeurs du SNC C. Vers une classification histo-moléculaire D. Conclusion Ce cours comporte de nombreuses notions adaptées aux non anatomo-pathologistes. Objectifs du cours : Comprendre les bases physiopathologiques des classifications Comprendre leur intérêt Connaître les principes de la classifications TNM Comprendre les principes des gradings histologiques Connaître les grands types de tumeurs 1/20

2 A. Généralités Comment classer les tumeurs? Par organe La classification la plus facile et la plus évidente est la classification par organe (1 organe = 1 tumeur). Elle est la plus pratique, elle utilisée par les médecins et le grand public. Cette classification est simple mais imprécise car il existe plusieurs tumeurs différentes pouvant atteindre le même organe. Par mécanisme moléculaire Le cancer étant l accumulation d anomalies génétiques dans une cellule, qui touchent très peu de propriétés (échappement à l apoptose, anomalies de la mitose ), on a tendance à classer les tumeurs en fonction de ces mutations. On a maintenant des thérapeutiques qui vont cibler un mécanisme, un oncogène particulier. Par type histologique Tous les types histologiques de tumeurs sont différents du fait de l'origine embryologique distinctes des cellules Ainsi malgré ces propriétés communes, l'émergence, le comportement biologique et la prise en charge des tumeurs diffèrent selon l'origine embryologique des cellules tumorales. (Un carcinome n a pas la même origine embryonnaire qu un sarcome). Exemple : un cancer du poumon peut correspondre à plusieurs types de lésions. Tumeur épithéliale, conjonctive... Cette classification bien qu étant la plus précise est peu utilisée en dehors du contexte de l anapath. En fonction du type histologique, le traitement va être différent etc Il est donc nécessaire de typer les tumeurs mais surtout de classer ces tumeurs à l'aide de différents modes de classification afin d établir un pronostic ; C'est ainsi que les anatomo-pathologistes sont très sollicités. Il y a des classifications qui relèvent de la physiopathologie et d'autres qui sont histopronostiques. I. Les classifications histopronostiques a. Les objectifs de la classification histopronostique Elle permet de regrouper les tumeurs en différents stades Il s'agit de faire du pronostic à partir de l'histologie. Cela permet de subdiviser les malades en groupes pronostiques identiques. Il faut regrouper les tumeurs de physiopathologie commune (selon différents stades) afin de prévoir par la suite leur pronostic ; cela permet d'adapter la thérapeutique à la situation clinique. On va ainsi créer des groupes de malades relativement homogènes pour pouvoir comparer les résultats thérapeutiques et proposer des traitements en fonction du groupe pronostique auquel le patient appartient. Le patient appartient à un groupe pronostique où l'on sait qu'on va améliorer son état par un traitement qui a déjà été effectué sur le même groupe pronostique. 2/20

3 b. Les critères histopronostiques Il existe deux grands types de critères histopronostiques classiques : Stade ou TNM : Le stade caractérise le degré d'avancement de la maladie cancéreuse. Il est souvent basé sur des critères macroscopiques. Chaque spécialité a sa propre classification TNM : Les cliniciens, les radiologues, les anatomopathologistes ont chacun leur classification. Grade ou Grading : Le grade détermine l'agressivité du cancer. Il est déterminé à partir de critères microscopiques (différenciation). Cela représente le type de tumeur auquel on a à faire. Ces critères sont non redondants et complémentaires : Deux tumeurs de même taille peuvent avoir un grade différent et donc une évolution différente. II. La classification TNM (Tumeur, Nodule, Métastase) La classification TNM a été créée par l'union Internationale Contre le Cancer (UICC). Elle est régulièrement mise à jour avec une TNM, il y en a une par organes. Elle permet de décrire l'atteinte : - locale (ou T = tumeur), - ganglionnaire (ou N = node) et - métastatique (ou M = métastase) Elle est adaptée à toutes les spécialités (chaque spécialité à sa TNM), par exemple : ctnm : clinique ptnm : pathologiques En fonction de la spécialité qui fait la classification TNM il y a un préfixe (ctnm, ptnm) Cette classification essentiellement adaptée aux tumeurs épithéliales (car très fréquentes et car beaucoup de notions en cancérologie sont issues de la connaissance des épithéliums.) a. Le statut tumoral ptnm Le T caractérise la tumeur qui est cotée de T0 à T4. - Pour les organes pleins T caractérise la taille (T1 du sein n équivaut pas à la taille pour T1 du rein, les fourchettes de taille sont adaptées à chaque organe) - Pour les organes creux T caractérise l invasion pariétale (exemple le colon : T1 intra-muqueux, T2 atteinte du muscle, T3 franchissement du muscle et T4 atteinte de la séreuse, c est le stade le plus avancé) Exemple de la caractérisation d'une tumeur au niveau du colon Plus l'atteinte est profonde plus le pronostic sera mauvais 3/20

4 b- Le statut ganglionnaire ptnm Ces classifications sont un peu plus complexes, variables d un organe à l autre, certaines tumeurs sont lymphophiles et d'autres moins : - N0 : absence de métastase ganglionnaire - N1 : présence de métastase ganglionnaire (proche de la tumeur) - Nx : statut ganglionnaire inconnu Pour certains organes on a aussi N2, N3 en fonction soit du nombre de ganglions envahis soit du site des ganglions intéressés. Soit selon la localisation du ganglion, qu il y en est un ou dix ça ne change pas pour le pronostic du malade. Soit comme c est le cas dans le poumon, si on a une métastase dans le ganglion hilaire, le pronostic est bien meilleur que quand on a une atteinte d un ganglion cervical par exemple. Dans certains organes on exige d'avoir un certain nombre de ganglions examinés pour que le curage soit significatif Exemple : si on répond N0 sur un cancer du côlon en ayant examiné 1 seul ganglion il n est pas sûr que le N0 soit un vrai N0, la valeur du curage est remise en cause. D'où l'importance de communiquer les renseignements aux anatomopathologistes. c- Le statut métastatique ptnm - M0 : absence de métastase - M1 : présence de métastase - Mx : statut métastatique inconnu (l anapath ne peut pas se prononcer car il n a pas l info) Paradoxalement les anapathologistes sont très rarement au courant que le patient est métastatique. Exemple : si le chirurgien fait une colectomie mais n enlève pas la métastase hépatique l anapath ne pourra pas la voir. La classification du statut métastatique est sous la dépendance des informations cliniques, s'il y a absence d'information : classement Mx. III- Pondération de la classification TNM ptnm : p pour pathologie (anapath) - rp = récidive tumorale Si on a enlevé un colon et que sur la cicatrice il y a une récidive, la valeur de la TNM sur la récidive n est pas du tout la même que la TNM initiale. - yp = pièce opératoire examinée après un traitement néo adjuvant (radio et/ou chimiothérapie pré opératoire). Il y a un certain nombre de tumeurs qui subissent un traitement avant la chirurgie (pour augmenter son efficacité), on obtient donc une pièce opératoire possiblement sans tumeur alors qu à la base il y en avait une donc l anapath met ypt0. Dans ce cas c est l évaluation clinique (ctnm) qui a fait fois. ptnmr s'adresse aux patients pris en charge chirurgicalement (donc stratégie curative). Le R signifie Résidu tumoral = marge chirurgicale. - R0 : l'exérèse est complète - R1 : il subsiste des résidus microscopiques (le chirurgien n a pas pu tout enlever) - R2 : des résidus macroscopiques n'ont pas pu être enlevés. 4/20

5 L objectif est de mettre le patient en R0 (quand le chirurgien a fini, il n y a plus de tumeur), le travail de l anapath se concentre sur le R1. L anapath peut savoir s il reste des résidus grâce aux marges chirurgicales. L anapath en ayant une vue microscopique pourra voir les résidus microscopiques contrairement au chirurgien qui n avait qu une vue macroscopique. Il est de plus en plus rare qu il reste des résidus tumoraux car il y a eu de nombreux progrès dans l imagerie qui permettent de les détecter avant, et donc savoir si on va arriver à les enlever et ne pas être pris au dépourvu. L existence de résidus macroscopiques n est pas toujours connue du pathologiste (si elle n est pas précisée par le chirurgien). Les anapaths sont tributaires de la clinique Cela permet de prendre en compte le fait que la pièce opératoire n'est pas tout le temps le reflet de la maladie. IV- Principes des grades histropronostiques a. Evaluation des marges Elle est aisée dans certains organes, ou l'on peut laisser une distance entre la tumeur et la tranche de section. Exemple d une tumeur du colon : Le but est d'avoir un R0 quand on referme le patient mais quand on a un cancer du côlon. Il est plutôt facile de réséquer une tumeur du colon a l exception des tumeurs très bas situées : Une tumeur que l on peut toucher au doigt n est pas résécable sans sacrifier la marge anale (ce qui altère la qualité de vie du patient) donc les chirurgiens essaient de la préserver, au risque d avoir une marge très faible. Mais l'évaluation des marges peut être complexe dans les organes pleins ou difficiles d'accès ou lorsque la technique chirurgicale employée ne doit pas être trop agressive. Exemple : pour le sein il n est pas question de faire des mastectomies pour rien. Dans ce cas-là la qualité esthétique entre en jeu. Il est important d orienter les pièces opératoires. On va encrer la pièce opératoire à l encre de chine avec des codes couleurs pour les différentes faces. L intérêt de l encre est qu elle va rester sur la coupe histologique on peut donc facilement orienter la coupe. Ainsi, on pourra détecter, selon la couleur des cellules, s'il reste des cellules tumorales en interne ou sur la partie inferieure par exemple au niveau de la marge. On le fait pour tous les organes dont l exérèse est complexe : prostate, pancréas ça n a pas de sens sur un poumon ou un colon par exemple. 5/20

6 b Les gradings histologiques Les gradings histologiques reflètent l'agressivité de la tumeur. Il y a pratiquement un grade par organe. Ils permettent de réaliser un score. Les gradings sont très souvent des noms propres (Gleason, SBR...). Ils sont basés sur des critères microscopiques (toujours histologique donc propre aux anapath) variables d'un organe à l'autre : - atypies cytologiques - Nécrose - Compte mitotique - Différenciation - Taille tumorale - Nucléoles Exemple : Le grade de Furman pour les tumeurs du rein la seule chose qui compte c est les nucléoles : soit il n y en a pas soit ils sont plus ou moins gros (en fonction du grossissement utilisé pour le microscope) Exemple du cancer du sein : T1N0 de grade 1 => surveillance, T1N0 grade 3 => chimiothérapie Les grades ont une valeur pronostique importante. Tous ces critères ne sont pas impliqués dans les scores mais tous les scores sont basés sur ce type de lésions. Sur le plan macroscopique : Il s agit ici d un cancer du foie B. Les différentes familles de tumeurs I. Incidence des tumeurs malignes en France Le cancer touche environ personnes Pour le grand public, quand on parle de cancer, on parle généralement de l'organe touché et non pas du type de cancer. Il faut donc regrouper les différentes tumeurs existantes par organes. 6/20

7 On réalise des statistiques : BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers On cherche pour chaque organe à faire regrouper tous les types tumoraux que l on connait Les cancers les plus fréquents sont : - chez l'homme : la prostate - chez la femme : le sein - chez les deux sexes : côlon et poumons II- Classification des tumeurs Toutes les cellules de l organisme peuvent générer des tumeurs bénignes ou malignes. La classification se fait selon le type histologique du type de tumeur. Classification : (A savoir par cœur, le prof a insisté) Carcinomes : tumeurs malignes épithéliales Sarcomes : tumeurs malignes conjonctives Lymphomes : tumeurs malignes lymphocytaires Tumeurs germinales Tumeurs mélanocytaires Tumeurs du SNC (Leucémies : elles sont plus étudiées par les hématologues que par les anatomo-pathologistes) a. Les tumeurs épithéliales (Le prof a dit de bien le retenir) Un épithélium caractérise un organe, par exemple la fonction de l estomac est pilotée par la qualité de sa muqueuse. Les épithéliums ont des fonctions très spécifiques par organe, ils ont également des fonctions de recouvrement. Les cellules épithéliales sont caractérisées par leur cohésion, elles forment des épithéliums de deux types : malpighien (épidermoïde) glandulaire Urothélium (épithélium un peu intermédiaire) Les épithéliums donnent fréquemment des tumeurs bénignes ou malignes, par transformation du tissu normal en tissu cancéreux via des phénomènes dysplasiques. Les phénomènes dysplasiques ont été décrits sur les tissus épithéliaux. Il existe de nombreux facteurs de risques identifiés pour les tumeurs épithéliales (ce sont les mieux décrits) mais les deux majeurs sont l âge et le tabac. Âge: environ 90% des hommes de 80 ans ont un cancer de la prostate : le cancer est une maladie liée à l'âge. 7/20

8 Ce qui caractérise les carcinomes c est 2 voies de dissémination : - La voie lymphatique d ou la TNM - La voie hématogène qui va donner les métastases. Alors qu un sarcome ne donne pratiquement jamais de métastases ganglionnaires. Le traitement se fait surtout par chirurgie mais aussi par radio et chimiothérapie. La 2 e grande caractéristique des tumeurs épithéliales est qu il y a des passages entre les tumeurs bégnines et malignes Les tumeurs bénignes sont : - Soit des papillomes pour les épithéliums malpighiens (tumeur malpighienne bégnine) - Soit des adénomes pour les épithéliums glandulaires (tumeur glandulaire bégnine) Les tumeurs malignes sont appelées carcinomes, dont il existe plusieurs sous-types : - Les carcinomes épidermoïdes formés à partir d'épithéliums malpighiens - Les adénocarcinomes formés à partir d'épithéliums glandulaires (parfois les noms sont moins simples : ex carcinome hépatocellulaire, le foie étant une glande on en déduit que c est un adénocarcinome) - le carcinome urothelial : on parle de carcinome transitionnel. L urothélium est un épithélium pseudostratifié (quel que soit le niveau où on voit le noyau, toutes les cellules ont une attache avec la membrane basale). Oncogenèse des épithéliums : Sur plan anapath : ce qui sépare le normal bénin du cancer : c'est la dysplasie Les conséquences des mutations dans la cellule sont variées : basophilie ; rapport nucléocytoplasmique qui augmente... - Stade de carcinome (ADK) in situ : Les cellules épithéliales cancéreuses sont contenues dans la membrane basale. - Si à un moment les cellules ont la faculté d'éroder la MB, elles envahissent le chorion sous-jacent où se trouvent les vaisseaux : ADK invasif à propriétés métastatiques. La transformation des cellules tumorales est l accumulation d anomalies génétiques qui va entrainer une modification de la morphologie des cellules. De plus en plus les dysplasies sont classées en : - Haut grade : transformation avancée (carcinome in-situ : les cellules sont toutes tumorales mais restent contenues dans la membrane basale. Le potentiel métastatique est donc égal à 0). - Bas grade : transformation débutante. 8/20

9 Les carcinomes épidermoïdes (donc d épithéliums malpighiens) concernent : (A retenir) - la peau - la sphère ORL (lèvre, bouche, pharynx) - l'œsophage - le larynx - la sphère génitale : vagin, COL utérin mais pas le corps utérin. - Le poumon : 40% des tumeurs pulmonaires sont des carcinomes épidermoïdes. Malgré l'absence d épithélium malpighien physiologique dans le poumon, il peut se produire un phénomène métaplasique (transformation d'un tissu normal en autre tissu normal mais ectopique, c'est-à-dire à localisation anormale) notamment lorsque le poumon est agressé par la fumée de tabac ; il va alors transformer une partie de son tissu glandulaire en épithélium malpighien : c'est un mécanisme défensif car l épithélium malpighien est plus résistant. La muqueuse au départ est donc uniquement ectopique mais elle va rapidement être sujette à des lésions tumorales. L épithélium malpighien a une assise basale de petites cellules qui est la seule couche capable de régénérer l épithélium. La cellule se détache de la membrane basale, devient plus grosse, s aplatit, le noyau devient de plus en plus petit puis soit on s arrête la soit il s agit d un épithélium kératinisé on a donc une couche supplémentaire (peau). Dysplasie : Quand l épithélium malpighien se transforme on observe un nombre anormalement élevé de mitose dans les cellules basales. En se détachant les cellules vont conserver ce potentiel mitotique. Et au lieu d avoir une seule couche il va y en avoir plusieurs qui vont remplacer progressivement l épithélium. - Bas grade : moins de la moitié de l épaisseur de l épithélium est occupée par cette couche de prolifération - Haut grade : plus de la moitié de l épithélium est constituée de cette couche de prolifération Important : au stade de cancer, tous les épithéliums malpighiens se ressemblent. Un anapath ne pourra pas dire de quel organe provient le prélèvement (estomac, œsophage). Pourtant ce serait intéressant mais on ne peut pas (par exemple pour savoir si un nodule est une métastase d un ancien cancer qu on pensait traité ou un nouveau cancer qui vient d apparaître). Les carcinomes sont les tumeurs les plus fréquentes (80%) Description de l'image : Ce sont des carcinomes épidermoïdes - Il y a le chorion, MB, puis les cellules (de la profondeur à la superficie) S il y a présence d'une couche cornée : c'est de la peau En haut à droite: épithélium dysplasique : il y a beaucoup plus de noyaux car les cellules sont beaucoup plus petites : C'est un carcinome in situ avec un risque métastatique nul s'il est retiré En bas à gauche : la tumeur a traversé la MB et rencontre les vaisseaux : risques métastatiques 9/20

10 Les adénocarcinomes (tumeurs les plus fréquentes) concernent : - La prostate, - Le sein, - Le colon et le rectum - le poumon, - le rein, - l'estomac, - la thyroïde, - le foie, - le CORPS de l'utérus, (à l examen gynécologique on ne voit que l épithélium malpighien) - les ovaires, - le pancréas. - L œsophage : à cause de phénomènes de métaplasie La métaplasie est le remplacement d un épithélium normal par un autre épithélium normal qui devient ectopique. C est un phénomène toujours adaptatif à une condition plus ou moins pathologique. Pour le poumon la condition pathologique est le tabac. C est une agression pour la muqueuse qui va se transformer en épithélium malpighien car il est plus solide. L épithélium bronchique est remplacé par l épithélium malpighien. Aujourd hui l adénocarcinome est supérieur au carcinome épidermoïde dans le poumon. L adénocarcinome est une tumeur plus périphérique, distale. L œsophage est un épithélium malpighien et pourtant on observe une augmentation des adénocarcinomes. Les facteurs de risques sont le tabac et l alcool. Dans la population générale on observe une augmentation de l obésité qui parmi ses nombreuses complications, compte un reflux gastro-œsophagien. Or l œsophage n est pas fait pour être en contact avec l acidité de l estomac. Il va donc se former de la muqueuse glandulaire gastrique sur le tiers inférieur de l œsophage (à l origine malpighien), on parle d endobrachioesophage. Ces muqueuses ectopiques dégénèrent plus facilement que les autres. La métaplasie n est pas un état pré cancéreux. La dysplasie est une transformation responsable d un développement tumoral, la métaplasie est juste un phénomène adaptatif. En général les muqueuses ont en surface un épithélium assez rudimentaire et en dessous se trouvent des glandes qui possèdent une membrane basale à la périphérie La dysplasie dans une glande Les cellules les plus périphériques sont des cellules souches chargées de régénérer l épithélium au contact de la membrane basale (une seule couche). Au fur et à mesure la densité cellulaire va augmenter et elles vont finir par se stratifier en perdant le contact avec la membrane basale. La lumière glandulaire va ainsi se combler. La rupture de la membrane basale va être l évènement qui va faire entrer le malade dans une maladie cancéreuse invasive. Les adénocarcinomes sont des tumeurs fréquentes, qui intéressent des organes qui n ont rien à voir les uns avec les autres et donc on a un spectre lésionnel des adénocarcinomes qui est infini. 10/20

11 Description de l'image : différents types d adénocarcinomes : En haut à gauche (très probablement un cancer du côlon) : la glande a une forme de massif irrégulière ce qui caractérise la particularité maligne. En haut à droite : Cellules en bague à chaton ; Cellules avec un noyau et une vacuole, c'est des cellules glandulaires remplies de mucus, (dérégulation des fonctions) ; c'est un type d'adénocarcinome qu'on rencontre dans nombreux organes mais surtout dans l'estomac. C est une forme particulièrement agressive car ces cellules ont complétement perdu leur propriété de cohésion, elles sont indépendantes. En bas à gauche : Villosité : structure en doigt de gant, les cellules sont réparties sur un axe, la villosité flotte dans une cavité. Les adénocarcinomes sont les tumeurs les plus fréquentes, un adénocarcinome peut faire des glandes, des papilles (motifs en doits de gant), des cellules en bague a chaton. Notion de différenciation : Il s agit du degré de ressemblance d une tumeur avec son organe d origine. Cela est utile pour caractériser une métastase - Une tumeur bien différenciée : ressemble à son organe d'origine. C est de bon pronostic. Ex : Quand on a une métastase ; on voit une glande, ça ressemble à une tumeur du colon, on va voir dans le colon et on le caractérise comme organe d'origine. La tumeur a assez d éléments morphologiques pour qu'on la rattache à son organe initial. - Les tumeurs peu différenciées ou anaplasique : tumeurs qui sont de mauvais pronostic Même pour les tumeurs qui n ont pas de grade on donne toujours cette notion de différenciation. b. Les tumeurs conjonctives Les tumeurs conjonctives sont issues du tissu de soutien. Ce qui les caractérise c est qu elles n ont pas de spécificité d organe, car les cellules conjonctives sont présentes dans tous les organes. Les tumeurs bégnines conjonctives sont très fréquentes (on en a quasiment tous) mais les tumeurs malignes conjonctives sont plus rares (15%). Les sarcomes (tumeurs malignes conjonctives) ne dérivent que très exceptionnellement de leur équivalent bénin. S il y avait une filiation entre tumeur conjonctive bénigne et maligne, on aurait plus de sarcomes. On les traite essentiellement par voie chirurgicale car les sarcomes sont souvent radio-résistantes et souvent chimio-résistantes. 11/20

12 «L'adipocyte est le même dans toutes les parties du corps, de même que pour les muscles lisses...» Il est donc possible d avoir un lipome ou un liposarcome dans n importe quel organe. Dans les sarcomes il n y a pas de spécificité d organe car on trouve ces tissus dans tous les organes. Il y a quand même des localisations préférentielles. Il existe même des ostéosarcomes extra-osseux. De gauche à droite et de haut en bas : Angiosarcome cutané, liposarcome, tumeur du stroma digestif. L histologie des sarcomes est complexe. Retenir que beaucoup des sarcomes sont caractérisés par des cellules fusiformes, c est le point commun à beaucoup de sarcomes. Le grading des sarcomes (FNCLCC )(le prof n a pas détaillé la liste) Différenciation tumorale : - score 1 : sarcomes ressemblant à un tissu adulte normal - score 2 : sarcomes pour lesquels le diagnostic histologique est certain - score 3 : sarcomes pour lesquels le diagnostic histologique est incertain Index mitotique : - score 1 : 0 à 9 mitoses pour 10 HPF (pour 10 champs à l'objectif x40) - score 2 : 10 à 19 mitoses pour 10 HPF - score 3 : plus de 19 mitoses pour 10 HPF Necrose Tumorale : - score 0 : absence de necrose - score 1 : <50% de necrose tumorale - score 2 >50% de necrose tumorale On définit le grade 1 si la somme des scores est égale à 2-3 (risque métastatique faible). On définit le grade 2 si la somme des scores est égale à 4-5 (risque métastatique réel). Enfin, le grade 3 est défini si la somme des scores est égale à 6-8 (risque métastatique élevé) 12/20

13 c. Les lymphomes BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers Le tissu lymphatique est composé de vaisseaux lymphatiques et de ganglions de répartition ubiquitaire. L unité fonctionnelle du système lymphoïde est le ganglion lymphatique. On considère qu il n y a pas de tumeur bénigne dans le système lymphatique. (En fait elles sont très rares). Quand on dit lymphome on ne dit pas «lymphome malin» car de toute façon les «lymphomes bénins» ça n existe pas. Les tumeurs malignes lymphoïdes s'appellent donc des lymphomes. NB : Un ganglion hyperplasique n'est pas forcement tumoral (il peut le devenir après une infection) Les lymphomes apparaissent surtout dans les ganglions, mais aussi dans les organes lymphoïdes (rate, amygdales) MAIS AUSSI TOUS LES ORGANES. Un lymphome peut se développer à partir d'une des 2 grandes familles de lymphocytes : les lymphocytes B ou T. Il y a donc 2 types de lymphomes. La cause d'un lymphome est le plus souvent inconnue. On connaît peu les facteurs de risque. Le risque est plus élevé en cas d'immunodépression acquises (due au VIH), ou dû à des immunosuppresseurs. Certains virus peuvent favoriser l'apparition d'un lymphome mais il ne s'agit en aucun cas d'une maladie contagieuse. La fréquence des lymphomes est en augmentation : l'incidence a été doublée en 20ans (facteurs environnementaux?). Le traitement s'effectue par chimiothérapie. Le lymphome est toujours une maladie générale (il n y a pas de stade local), même s'il y a un ganglion qui est enlevé : c'est uniquement pour le diagnostic, il n'y a pas de traitement chirurgical du lymphome. Les facteurs pronostiques des lymphomes : types histologiques - Il existe environ 50 types de lymphomes. - L immunohistochimie et la biologique moléculaire sont très importantes pour établir un diagnostic (en plus de l examen au microscope). - Il existe deux principaux types de lymphomes : B et T. - Deux profils évolutifs différents sont possibles : indolent (bas grade) ou agressif (haut grade). Les lymphomes indolents (bas grade) ont un développement lent. Leur diagnostic est tardif, à un stade avancé de la maladie (touche plus volontiers le sujet âgé). Le traitement est donc non systématique (car concerne essentiellement des sujets âgés, si on améliore pas la survie des patients ça ne sert à rien de les traiter). Ces lymphomes peuvent disparaitre sous traitement, mais les récidives sont fréquentes. La survie du patient est prolongée mais la guérison reste rare (on sait traiter mais pas forcément guérir). Certains lymphomes indolents peuvent se transformer en lymphomes plus agressifs. Les lymphomes agressifs (haut grade) sont caractérisés par un développement rapide (on en retrouve chez les sujets jeunes) Leurs signes cliniques sont précoces. Un traitement rapide est indispensable et se fait par chimiothérapie et radiothérapie (ces lymphomes sont chimio- et radiosensibles). La guérison est possible. Si on ne les guérit pas les patients décèdent. La liste des différents lymphomes est disponible dans le diaporama du prof sur Ametice, ils ne sont pas à apprendre. 13/20

14 Le lymphome (maladie) de Hodgkin : La maladie de Hodgkin représente environ 15% des lymphomes. On sépare les lymphomes Hodgkiniens des non Hodgkiniens. Elle touche plus souvent les hommes que les femmes, et est plus fréquente dans les tranches d âge entre 15 et 30 ans et après 55 ans. La cause de ce lymphome est actuellement inconnue. Il existe quatre sous-types histologiques de lymphome de Hodgkin (le prof est passé rapidement) : - sclero-nodulaire - à cellularite mixte - à prédominance lymphocytaire - avec déplétion lymphocytaire Les facteurs pronostiques des lymphomes : stades (classification purement clinique) - Stade I : atteinte d'un seul ganglion ou d'un seul organe - Stade II : atteinte de plusieurs ganglions ou de plusieurs organes mais la maladie reste limitée à la partie inférieure ou à la partie supérieure du corps - Stade III : atteinte de plusieurs ganglions à la partie inférieure et à la partie supérieure du corps - Stade IV : atteinte disséminée des organes. Critères additionnels : - E : en cas atteinte extra-ganglionnaire - S : en cas d'atteinte splénique - A : absence de symptômes cliniques (fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids inexpliquée) - B : présence de symptômes spécifiques (fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids inexpliquée) d. Les tumeurs germinales 1. Généralités Les tumeurs germinales sont issues de la transformation de cellules germinales primitives totipotentes. Ce sont des tumeurs rares (4 cas sur par an) mais en augmentation. Il s'agit du cancer le plus fréquent de l'homme entre 15 et 35 ans. Les organes concernés sont : - Le testicule surtout - L'ovaire - Il est possible d avoir une tumeur germinale extragonadiaque n importe ou en dehors des gonades sur la ligne médiane : dans le médiastin (même plus fréquent que l ovaire), le retro péritoine, ou la glande pinéale. Certains types histologiques sont associés à des marqueurs tumoraux plus ou moins spécifiques. Comme ces cellules sont totipotentes, elles sont capables de donner un grand spectre de tumeurs. (une cellule peut par exemple donner 5 types de tumeurs différentes). Les tumeurs associant plusieurs types histologiques («tumeurs mixtes») sont fréquentes (50 à 80%) Le traitement relève de la chirurgie avec parfois de la chimiothérapie. Ce sont des tumeurs très agressives mais il y a guérison dans la majorité des cas. On considère que les tumeurs germinales sont toutes malignes. 14/20

15 2. Tumeurs germinales testiculaires BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers Les facteurs de risques sont essentiellement : - la cryptorchidie (risque multiplié par 5 à 10) : L'orchidopexie est recommandée avant l âge de 2 ans. L'apparition d'un cancer testiculaire controlatéral est de 1%. Le contrôle à la naissance est obligatoire. - le syndrome de Klinefelter et autres anomalies chromosomiques Impératifs législatifs dans le traitement des tumeurs germinales testiculaires : Obligation de réaliser un examen des marqueurs tumoraux : Le dosage des marqueurs tumoraux (renseignant sur l évolution de la tumeur) constitue l'examen-clé et est OBLIGATOIRE bilan pré-thérapeutique pour une tumeur du testicule (car ce sont des marqueurs spécifiques). Ces marqueurs sont à doser dans le sérum et éventuellement dans le sang du cordon spermatique, pendant l'intervention. Cet examen permet d'obtenir une véritable valeur pronostique car celle-ci est corrélée à la masse tumorale (inclus dans la classification TNM). Obligation de conserver le sperme du patient qui sera stérile après traitement Puisque ce sont les cellules germinales qui sont impliquées dans ce type de cancer, tout type histologique tumoral sera possible. Les cellules germinales vont rester germinales ou bien se différencier en tissu qu'on retrouve chez l'embryon et ses annexes. 5 types de tumeurs possibles dans un testicule : - La cellule germinale reste germinale, on parle de séminome (le plus fréquent), le marqueur tumoral est le LDH - Le tératome est une tumeur qui va reprendre la différenciation de plusieurs organes (exemple : formation d une boule qui contient du malpighien, du cerveau, voir même des dents et des cheveux), il ne produit pas de marqueur tumoral - Le chorio-carcinome d origine placentaire. Le marqueur tumoral est le ßHCG. - La tumeur du sac vitellin est associée à une élévation de l alpha-fp (tumeur très indifférenciée, très agressive) - Le carcinome embryonnaire ne possède pas de marqueur (tumeur très indifférenciée, très agressive) 15/20

16 e. Les tumeurs mélaniques : tumeurs cutanées mélaniques Elles se développent à partir des mélanocytes, cellules d'origine neurectodermique chargées d'élaborer le pigment mélanique. Ces cellules se différencient très tôt dans l embryogénèse. Pendant l'embryogenèse, les cellules migrent des crêtes neurales vers leurs sites définitifs : la basale de l'épiderme, les muqueuses, l'uvée, les méninges. Potentiellement on a des mélanocytes partout. Le nævus est la tumeur mélanocytaire bénigne. Le mélanome est la tumeur mélanocytaire maligne. Les nævocytes sont de petits mélanocytes arrondis ou ovalaires, à l'origine des nævus. Normalement on n a pas de naevus à la naissance. Il faut savoir que seulement 3% des nouveau-nés sont porteurs d'un ou plusieurs nævus congénitaux. La plupart des nævus se développent dans les premières décennies de la vie : ce sont les nævus acquis. Image d un nævus : Les nævus ne sont pas des cellules épithéliales, ce sont des cellules qui vont former des amas peu cohésifs (elles sont regroupées mais pas accrochées les unes aux autres). Elles sont soit dans l épithélium soit en dehors de l épithélium. Les cellules mélanocytes n ont pas d interaction avec la membrane basale, elles passent d un côté de l autre ça ne gêne pas. La membrane basale ne sert qu aux cellules épithéliales. En Europe la prévalence des tumeurs cutanées 10/ mais on observe une stabilisation Les facteurs de risques sont : - des nævus congénitaux ; - un grand nombre de nævus, d'éphélides, ou plus de 5 nævus atypiques ; - les phototypes 1 à 3 ; - des antécédents de coups de soleil (c'est-à-dire des expositions solaires occasionnelles intenses (coup de soleil), plus que des doses cumulées). Le facteur de risque majeur de développer un mélanome est donc le coup de soleil, d'autant plus chez l'enfant. Transformation des nævus 15 à 40% des mélanomes se développent sur des lésions pigmentées préexistantes (nævus jonctionnels ou composés). Tout nævus qui se transforme doit faire l'objet d'une consultation. Il est néanmoins difficile de savoir si un de ses naevus a changé, sauf pour les plus visibles. Toute tumeur pigmentée, naevus qui se modifie ou avec un aspect bizarre, il faut absolument consulter. Un naevus est asymptomatique, ça ne fait pas mal ce n est pas rouge, c est stable. Les signes cliniques devant faire évoquer la survenue d'un mélanome sur un nævus sont les modifications : - de taille, de contours qui deviennent indentés, irréguliers - de couleur : couleur plus foncée, irrégulière, avec des zones blanchâtres ou zones érythémateuses inflammatoires - du relief qui s'accentue ou une infiltration en profondeur - une ulcération associée à un saignement, un prurit. 16/20

17 Les quatre types de mélanomes : BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers Le mélanome superficiel (superficial spreading melanom) - Il est le plus fréquent : 60 à 65% des mélanomes. - Il débute par une phase d extension horizontale (en surface), - Puis s'en suit une phase d'extension verticale qui correspond à l'invasion des couches plus profondes de la peau ; cette invasion est corrélée la sévérité du pronostic. Le mélanome nodulaire (MN) : pas de phase d accroissement horizontal, attaque d'emblée la profondeur de la peau Le mélanome sur mélanose de Dubreuil : invasion du visage du sujet âgé. C est une maladie peu agressive mais difficile par la prise en charge (difficile de faire de la chirurgie sur le visage). Le mélanome acrolentigineux (ALM) : touche l extrémité des doigts (ongles) Le pronostic du mélanome repose sur son épaisseur. De gauche à droite et de haut en bas : - SSM - Mélanome nodulaire - Mélanome de Dubreuil - Mélanome lentigineux Les facteurs histopronostiques (a savoir!!) on donne toujours les 2 Indice de BRESLOW : Mesure physique, il traduit l'épaisseur tumorale en mm mesurée sur des coupes histologiques avec 3 niveaux : < 0,75 mm ; de 0,75 à 1,5 ; > 1,5 mm Cet indice a une valeur pronostique très importante. Niveaux d'invasion CLARK = ils traduisent l'invasion relative des couches du derme. Cet indice est un peu moins précis. On donne les 2 facteurs en systématique Le traitement des mélanomes : Il se fait surtout par chirurgie, mais il faut noter des progrès récents en chimiothérapie. En fonction de l épaisseur, on va vouloir une marge plus ou moins importante. La procédure consiste en une reprise d exérèse cutanée, en fonction de l'indice de Breslow : - marges de 0,5 cm pour une épaisseur inférieure à 0,75 mm - marges de 1 cm pour une épaisseur de 0, 75 à 1,5 mm - marges de 2 à 3 cm pour une épaisseur de plus de 1,5mm Explication : On enlève la lésion, on l'envoie à l'anapath et en fonction de l'indice de Breslow donné par l'anapath on reprend le patient en adaptant le liserait de sécurité, on agrandit l exérèse. 17/20

18 f. Tumeurs du SNC (extrêmement spécifique le prof n a pas insisté dessus) Leur topographie est critique tant sur le plan de la symptomatologie clinique que sur les possibilités thérapeutiques : la chirurgie est difficile, même si des tumeurs cérébrales s opèrent. Les lésions bénignes présentent une gravité potentielle. Les tumeurs malignes, quant à elles, sont d'une extrême agressivité. La symptomatologie est dépendante de la localisation et du volume tumoral. L'utilisation de l'imagerie est primordiale pour le diagnostic de ce type de cancer (les tumeurs ne sont pas accessibles). Il est important de noter l'absence de métastase pour les tumeurs du SNC!!! Les tumeurs neuroepitheliales : (Le prof a dit de ne pas l apprendre mais que ça nous servirait plus tard) Les gliomes se développent aux dépens des cellules gliales. Le terme regroupe différents types de tumeurs cérébrales, bénignes ou malignes. Les glioblastomes sont des tumeurs gliales malignes. Les astrocytomes sont des tumeurs bénignes ou malignes développées aux dépens des astrocytes, cellules du tissu de soutien cérébral. Les oligodendrocytomes ou oligodendrogliomes sont des tumeurs benignes des cellules dendritiques. Leur pronostic est favorable mais une récidive est possible. Les medulloblastomes sont des tumeurs malignes de la région postérieure de l'encéphale. Ils sont assez frequents parmi les tumeurs de l'enfant. Les ependymomes sont des tumeurs generalement benignes developpees à partir de l'ependyme, membrane qui tapisse les ventricules et le canal de la moelle epiniere. Les meningiomes sont des tumeurs benignes se developpant à partir de l arachnoide, feuillet moyen du SNC. Ils surviennent entre 20 et 60 ans. Les neurinomes: tumeurs benignes developpees à partir des cellules de Schwann qui elaborent la gaine de myeline. Les grades des tumeurs du SNC : - grade 0 : tissu sain, normal - grade I : bénin - grade II : bas grade ou premalin - grade III : anaplasique ou malin - grade IV : anaplasique ou très agressif 18/20

19 C. Vers une classification histo-moléculaire BTIME Modèles physiopathologiques : les grands types de cancers Classification histologique actuelle de l adénocarcinome du poumon. De plus en plus de mécanismes moléculaires de l'oncogenèse sont ciblés par des molécules efficaces. L'étude des tumeurs se fait de plus en plus par biologie moléculaire, on a des traitements qui ciblent les angiogenèses, des récepteurs Tyr-K et on identifie des molécules spécifiques de tumeurs. Pour l'adénocarcinome primitif pulmonaire, on étudie les différentes anomalies moléculaires qui l accompagne. La classification change à cause des traitements, en effet on s'approche de plus en plus de la médecine personnalisée. On ne peut plus traiter les adénocarcinomes de la même manière chez un patient fumeur et non-fumeur. D. Conclusion L'origine embryologique des cellules détermine la classification des tumeurs. Les grands types tumoraux ont des facteurs de risques, une oncogenèse et des comportements biologiques distincts qui conditionnent leur prise en charge thérapeutique. Une tumeur se caractérise par un stade évolutif, un grade histologique qui reflètent respectivement l avancement dans la maladie cancéreuse et l'agressivité de la tumeur. Dédicace à mes cotutrices Claire et Estelle qui mettent LE FEU en cuisine! A Cécile qui aura l honneur de corriger ce cours passionnant qui m a pris la journée à mettre en page... Et bien-sûr aux vrais! : A PP la clepto qui m a tenu compagnie pendant ces 2h et pendant beaucoup d autres, à NONOresto et Clairette et à vos montages plus que pathétiques A Broubrounette qui a préféré la plage aux ronéos... A Victor qui va arriver aux exams la veille pour pas être en retard (on sait jamais ). Au Corse qu il est inutile de citer et qui je l espère lira ce ronéo avant les exams. Au Trou qui est en passe de perdre son surnom et encore et toujours au CARTHENON!!! Bon courage pour les (ré)visions plus que 2 semaines à bosser et on pourra à nouveau enchainer les soirées!!! 19/20

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