MALADIE D ALZHEIMER. Traitements Stratégies thérapeutiques. Lucette Lacomblez Hôpital de la Salpêtrière Paris. AP-HP Fédération Mazarin-Salpêtrière

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Sylvaine Monique Chabot
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1 MALADIE D ALZHEIMER Traitements Stratégies thérapeutiques Lucette Lacomblez Hôpital de la Salpêtrière Paris AP-HP Fédération Mazarin-Salpêtrière

2 ACTIONS THERAPEUTIQUES AMELIORER OU RETARDER LA PROGRESSION DES DEFICITS LES MANIFESTATIONS PSYCHOCOMPORTEMENTALES

3 Traitement des manifestations cognitives 2 types de traitement A visée symptomatique amélioration de la symptomatologie/retard à la progression si arrêt, au mieux retour à état antérieur A visée physiopathologique amélioration découle de l action sur les lésions

4 ANTICHOLINESTERASIQUES (tacrine: cognex ) donepezil: aricept rivastigmine: exelon galantamine: reminyl essais 6 mois, 1 an démence légère à modérément sévère magnitude d effet paraît comparable

5 DONEPEZIL INHIBITEUR SELECTIF REVERSIBLE NON COMPETITIF INHIBITION DOSE DEPENDANTE HAUTE AFFINITE AChE PEU INHIBITION SUR AChE PL. SENILES RIVASTIGMINE PHARMACOLOGIE INHIBITEUR REVERSIBLE LENT LIAISON COVALENTE INACTIVATION PENDANT 10h 1/2 VIE HYDROLYSE=24h ACTION SUR FORME G1 de L AChE BuChE et AChE GALANTAMINE INHIBITEUR SPECIFIQUE REVERSIBLE COMPETITIF AChE, MODIFICATION ALLOSTERIQUE RECEPTEUR NICOTINIQUE

6 RELATION PK/TOLERANCE TACRINE DONEPEZIL 1OH tacrine CYP1A2 CYP3A4 CYP2D6 hepatotoxicity fluvoxamine nimodipine ketoconazole quinidine psychotropes RIVASTIGMINE non linear PK saturation pic effect++ Aes GALANTAMINE CYP2D6 psychotropes

7 anticholinesterasiques Traitement: à qui, comment? MA: démence légère à modérément sévère initiation par spécialiste évaluation du bénéfice à 1 an par spécialiste renouvellement par MT Augmentation par paliers de 1mois aricept: 5 mg 10mg/j exelon: 1.5mg 2/jour 3mg 2 reminyl:4mg 2/jour 8mg 2/jour 6mg 2/j 12mg 2/jour

8 Traitement: surveillance Effets cholinomimétiques: digestifs: dompéridone, diminution des doses voire arrêt cardiaques: la surveillance cardiaque s impose a fortiori si association médicaments Autres effets: anticholinesterasiques confusion, agitation: prudence si patients agités cauchemars, troubles sommeil crampes, tremblements Interact. Médicamenteuses: cytochrome P450 respiratoires rhinorrhée Anesthésie: arrêt 48h avant intervention

9 Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques digestifs crampes abdominales nausées diarrhées intolérance alimentaire perte de poids cardiaques bradycardie sinusale malaises, syncopes Prise pendant repas dompéridone fractionner les doses escalade lente Surveillance du poids, apport liquidien ++ ECG la surveillance cardiaque s impose a fortiori si association médicaments

10 Effets indésirables liés aux effets cholinomimétiques périphériques Respiratoires bronchite asthmatiforme aggravation pathologie préexistante écoulement nasal tremblement crampes fasciculations douleurs musculaires sueurs recherche systématique de dyspnée+++ diminution doses arrêt

11 Autres effets indésirables confusion, agitation cauchemars, troubles sommeil prudence si patients agités mais amélioration! Éviter prise vespérale anesthésie potentialise relaxation musculaire attention succinyl-choline

12 Interactions médicamenteuses Interaction Cytochrome! PSYCHOTROPES CYP2D6 paroxétine/ galantamine (+ 40%) CYP3A4 Ketoconazole

13 QUEL TYPE D EFFET?: anticholinesterasiques Amélioration du comportement, de l insertion sociale, augmentation des initiatives, sensation d avoir la «tête plus claire», plus rarement amélioration mnésique ou du langage A court ou long terme induisent un effet «stabilisateur»

14 QUEL TYPE D EFFET?: anticholinesterasiques Effet difficile à évaluer pour un patient, dépend de l évolutivité de la maladie maladie continue d évoluer, pas d effet spécifique sur les lésions de la MA? si sevrage: aggravation rapide ET pas de retour à l état antérieur si reprise substitution??

15 QUEL TYPE D EFFET? DIFFERENCES? Particularités pharmacologiques AChE versus BuChE BuChE plaques séniles diminution AChE dans les formes évoluées de MA effet sur recepteur nicotinique augmentation release d Acétylcholine particularités thérapeutiques???

16 ANTICHOLINESTERASIQUES ROLE BENEFIQUE DANS REDUCTION DES TROUBLES DU COMPORTEMENT donepezil 10 mg (étude ouvert / DB: démence modérée à sévère) rivastigmine 12 mg NPI galantamine 16mg ( DB: 1000 patients) Indication AMM

17 NMDA Antagonistes des récepteurs NMDA MEMANTINE EBIXA hallucinations confusion démences sévères 2 comprimes à 10 mg par jour (titration)

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