Contraception : évolution des progestatifs

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1 Contraception : évolution des progestatifs Mots-clé : Contraception, progestatif, progestérone, testostérone, tolérance, efficacité Nathalie Chabbert-Buffet Depuis le développement du premier progestatif par Adolf Butemandt dans les années 194, de nombreux progestatifs ont été synthétisés, notamment pour un usage contraceptif en association avec les estrogènes, avec pour objectif l amélioration de la tolérance clinique, la réduction des risques métaboliques et vasculaires. Dans les contraceptifs estroprogestatifs le climat global de l association est corrélé notamment aux effets anti estrogéniques du progestatif. La littérature récente nous a appris que les efforts déployés pour améliorer l efficacité, la tolérance clinique et métabolique se sont malheureusement accompagnés d une augmentation du risque thrombotique. Ces données ont toutefois fait progresser notre connaissance pharmacologique. Le développement d outils permettant de prédire l impact clinique des associations estroprogestives est une priorité importante pour les années à venir [1]. Le développement de nouvelles galéniques des associations mais aussi de nouveaux concepts par exemple basés sur de nouveaux ligands du récepteur de la progestérone sont d autres pistes potentielles importantes. Pregans Norpregans C 3 CI C 3 Chlormadinone Progesterone C 3 C 3 C 3 Promegestone Medroxyprogesterone C 3 C 3 Nestorone, un norpregnane 17 hydroxyprogesterone C 3 C 3 C 3 Cyproterone C 3 Nomegestrol Classes et générations de progestatifs [2] Les progestatifs utilisés en thérapeutique sont classés en 2 familles : les dérivés de la progestérone (Pregnane et Norpregnane) et les dérivés de la testostérone (Estrane et Gonane). Dans le groupe Pregnane, les principales molécules commercialisées sont Figure 1. Les progestatifs dérivés de la progestérone. l acétate de médroxyprogesterone (MPA), l acétate de Cyprotérone et l acétate de Chlormadinone. Concernant les dérivés Norpregnane, les principaux représentants sont l acétate de Nomegestrol (Figure 1) et la promegestone. La nestorone ou elcometrine est un progestatif norpregnane en cours de développement. Administrée par voie parentérale (implants), la nestorone est une contraception progestative pure, elle est dorénavant disponible dans certains pays. Les dérivés de la progestérone sont essentiellement utilisés en association à l estradiol pour prévenir le risque de can- 24 Juillet-Août 213 VL 65 MCED

2 cer endométrial estrogéno induit chez les femmes sous traitement hormonal de la ménopause. Certains de ces composés sont également utilisés à visée anti gonadotrope pour traiter notamment les pathologies utérines bénignes, ils ne sont pas indiqués en contraception isolément et n ont pas d AMM dans cette indication. L acétate de chlormadinone est commercialisé en association monophasique à l éthinyl estradiol comme contraceptif. L acétate de nomegestrol est commercialisé en contraception dans une association monophasique à l estradiol. La plupart des progestatifs contenus dans les contraceptifs sont toutefois les dérivés dits «norstéroïdes» obtenus par modification chimique de la structure de la testostérone, dont la première génération est constituée par le Norethynodrel. Cette première génération possède une forte affinité pour le récepteur de la progestérone, une forte activité anti gonadotrope et une affinité intermédiaire pour le récepteur aux androgènes. Par la suite, la deuxième génération de progestatifs, divisée en deux catégories distinctes, a vu le jour. Il s agit du groupe «Estrane» comportant le norethindrone (ou norethistérone) et ses dérivés et du groupe «Gonanes» composé du lévonorgestrel et de ses dérivés (Figure 2). In vitro, ces molécules présentent une plus forte affinité pour le récepteur aux androgènes et celui de la progestérone (Tableau 1). La modification structurale du lévonorgestrel a donné naissance à une troisième génération, principalement représentée par le désogestrel, le gestodène et le norgestimate aussi appelés «dérivés Gonanes». Ce dernier groupe a une affinité réduite pour le récepteur aux androgènes. Actuellement, la plupart des contraceptions prescrites consistent en une association contenant de l éthinylestradiol (EE) et un progestatif de deuxième ou de troisième génération. Le potentiel contraceptif des estroprogestatifs est lié à l action combinée de l activité anti gonadotrope des progestatifs sur l hypothalamus et de l impact de l éthinylestradiol sur l hypophyse. L éthinylestradiol (EE) permet également une meilleure stabilité de l endomètre C 3 Testosterone C 2 5 Gestodene Figure 2. Les progestatifs dérivés de la testostérone. C 3 C C N Première génération Norethisterone 2 C Desogestrel C Troisième génération C 2 5 Dienosgest un progestatif norstéroide de troisième génération C C C N Seconde génération C 2 5 C C Levonorgestrel Norgestimate Tableau 1. Activité des progestatifs sur les différents récepteurs stéroïdiens (d après Wiegratz et Kuhl, modifié et complété par. Rozenbaum). Progestatifs A-E EST AND A-A GLU A-M Progestérone (+) chlormadinone cyprotérone (+) médroxyprogestérone Promégestone Nomégestrol Trimégestone (+) - + Noresthistérone Levonorgestrel Norgestimate ?? Etonogestrel (3-ketodésogestrel)* (+) - Gestodene (+) + Diénogest Drospirénone ? + Juillet-Août 213 VL 65 MCED 25

3 avec moins de saignements intercurrents. Après la mise au point de la première association estroprogestative par Carl Djerassi et Gregory Pincus dans les années 6, l amélioration de la contraception est passée par la recherche d un progestatif «idéal», combinant une moins grande fréquence des effets androgéniques, peu d impact métabolique, un risque minimum sur le plan veineux et un fort effet anti gonadotrope (qui permet une diminution de la dose d éthinylestradiol associée). La troisième génération de dérivés stéroïdes a été développée dans cette optique avec pour objectif une meilleure tolérance sur le plan métabolique et une diminution des effets androgéniques. Cependant, on déplore une moins bonne performance de cette génération pour contre-balancer les effets de l éthinylestradiol. Il existe notamment un risque thromboembolique veineux majoré [3] avec ces pilules. De nouvelles associations avec des progestatifs non norstéroïdes, développées au cours des 2 dernières années sont apparues : ce sont les pilules dites de «nouvelle» génération (comprenant, l acétate de chlormadinone déjà évoqué et la drospirénone, dérivé anti minéralocorticoide, en association avec l éthinylestradiol). Certaines associations ont été développées pour des indications spécifiques en dehors de la contraception. Diane 35 (association d acétate de cyprotérone un dérivé pregnane, 2 mg par comprimé et éthinylestradiol 35 µg par comprimé) a été commercialisée en 1987 pour le traitement de l acné d origine hormonale et de l hirsutisme. Ce composé n a pas d autorisation ministérielle pour la contraception. Aucun bénéfice significatif n a été pu être mis en évidence sur l amélioration clinique de l hyper androgénie modérée ou sévère par rapport à une association de 2ème ou de 3ème génération [4], avec par ailleurs un risque augmenté d évènements thromboemboliques veineux [5]. L efficacité contraceptive n a pas été évaluée spécifiquement compte tenu de l absence de demande d indication contraceptive. La commercialisation de Diane 35 a été suspendue en France fin Avril 213, la balance bénéfice risque étant jugée défavorable dans le cadre du traitement de l acné. Les associations contenant la drospirénone (Figure 3) sont également commercialisées pour la contraception et permettent également d après les études disponibles une amélioration clinique concernant l acné et le syndrome prémenstruel [6, 7]. Le profil pharmacologique préclinique de la drospirénone permettait de prévoir des effets plus proches de la progestérone naturelle et des effets anti minéralocorticoïdes. Les études disponibles ne permettent pas à ce jour de montrer un effet supérieur aux autres estroprogestatifs en termes de bénéfice clinique. Les données récentes concernant le nombre d évènements thromboemboliques sont en faveur d un sur-risque net par rapport aux contraceptifs de seconde génération [8-1]. Activité biologique des progestatifs et prédiction de leur impact clinique [2] L activité biologique des progestatifs a été évaluée par leur affinité avec les différents récepteurs stéroïdiens et leur effet sur ces récepteurs dans des modèles in vitro ou animaux. Les effets progestatifs, estrogéniques, androgénique, ou anti androgéniques, glucocorticoïdes minéralocorticoïdes ou anti minéralocorticoïdes sont résumés dans le tableau 1. La prédiction de l impact d une association estroprogestative est difficile à prédire à partir de ces données car il faut alors intégrer les effets de l estrogène associé et le climat global de l association. Les contraceptions progestatives microdosées sont utilisables dans les situations de risque métabolique et vasculaire Associations pregnanes (voir figure 2) ethinyl estradiol : de c h l o r m a d i n o n e 2 m g / j e t e t h i ny l e t s radiol 3 µ g / j 2 1 j o u r s s u r 28 monophasique Associations éthinyl estradiol drospirenone (figure ci-contre) Différentes présentations monophasiques dosées à 2 µg/jour d estradiol et 3 mg/ jour de drospirénone, ou 3 µg/jour d estradiol et 3 mg/ jour de drospirénone Associations estradiol ou valérate d estradiol et progestatif : estradiol (1,5 mg/j) et progestatif norpregnane (acétate de nomegestrol, 2,5 m/j 24 jours /28 ) monophasique valérate d estradiol et progestatif norstéroide de troisième génération (Dienogest), quadriphasique 26 jours /28 Figure 3. Les contraceptifs d «autre génération» du fait du progestatif ou de l estrogène. elles n ont pas d impact délétère [11] sur les différents paramètres. Les données comparatives sur les progestatifs utilisés dans ces contraceptions sont inexistantes. La tolérance gynécologique des microprogestatifs est limitée. Les progestatifs pregnane et norpregnane ont été très peu étudiés dans le contexte de la contraception seule, pour laquelle ils n ont pas d autorisation ministérielle, et dans des études de faible effectif. Les données suggèrent un retentissement métabolique inexistant ou limité et il n existe pas de données comparant ces différents composés. La tolérance gynécologique a également été très peu évaluée. Il existe des risques de saignement intempestif, de baisse de la libido et de sécheresse vaginale [12]. Impact métabolique des associations Globalement les associations entraînent un degré variable d insulinorésistance mais ont un impact non cliniquement significatif en général sur le profil glycémique chez une femme ne présentant pas de diabète [13, 14]. Les modifications lipidiques sont également modérées en ce qui concerne les taux de cholestérol total et de ses sous fractions : une élévation du LDL cholestérol est observée ainsi qu une diminution modérée du DL cholestérol. L élévation du taux de triglycérides peut être plus importante, plus rapide et peut avoir un retentissement clinique. Globalement il n existe pas dans la littérature de données permettant de comparer de façon satisfaisante l impact des associations de diffé- 26 Juillet-Août 213 VL 65 MCED

4 rentes générations [14-16]. Impact tensionnel des associations Les associations ont un impact tensionnel quel que soit le progestatif associé à l estrogène (en général éthinyl estradiol) et l hypertension artérielle est une contre indication à la prescription d estroprogestatifs de première intention. La mesure de la pression artérielle est indispensable avant toute prescription ou renouvellement [14, 17]. Risque cardiovasculaire global sous estroprogestatifs de synthèse Ce point est détaillé ailleurs. Globalement il existe un sur-risque de survenue d accidents coronariens ou cérébro vasculaires ischémiques sous estroprogestatifs et il n a pas été mis en évidence de différence entre contraceptifs estroprogestatifs [18]. Ces accidents sont exceptionnels. Activité biologique et prédiction de l efficacité et de la tolérance gynécologique des associations Les progestatifs sont évalués, outre leur puissance d effet progestatif déjà cité plus haut, sur leur demi-vie plasmatique (Figure 4), leur pharmacodynamique et leurs effets endométriaux in vitro ou dans des modèles animaux. L efficacité contraceptive est globalement comparable pour les différentes associations commercialisées dans l indication contraceptive et dépend essentiellement du degré de compliance en utilisation courante. En ce sens toute formulation favorisant la compliance a des chances prévisibles de succès plus élevées comme la présence de comprimés placebo sur le blister ou les systèmes permettant une administration hebdomadaire ou mensuelle. La tolérance gynécologique peut dépendre du type de progestatif et du climat global de l association au niveau endométrial, mais aussi du schéma d administration (monophasique ou multiphasique, et de la durée d interruption (7 jours, 4 jours ou deux jours) ce qui rend particulièrement complexe l analyse de la littérature. Il n existe pas de données Figure 4. Demi-vie plasmatique des progestatifs. permettant de confirmer la supériorité des associations de troisième génération ou contenant de la drospirénone par rapport aux associations de seconde génération [19]. L ensemble des contraceptifs entraîne des saignements plus fréquents en début de prise et cette information doit être donnée aux utilisatrices. Il n existe pas de données montrant la supériorité des schémas multiphasiques sur les schémas monophasiques [2]. Avec les associations à base d estradiol les données encore limitées suggèrent une meilleure tolérance en cas d intervalle court entre deux séquences de traitement actif [21]. Risque carcinologique Le risque carcinologique spécifique selon les progestatifs n a pas été mis en évidence dans le domaine de la contraception, par opposition au traitement de la ménopause. La plupart des études montrent l absence de différence significative de risque de survenue de cancer entre associations, le recueil de données est complexe compte tenu du délai de survenue des cancers, chez des femmes ayant la plupart du temps utilisé différents types de contraception au cours de leur vie. En 1996, l analyse de 54 études épidémiologique concernant femmes prenant la pilule versus 1 placebo [22] a mis en évidence un risque augmenté de cancer du sein chez les utilisatrices courantes (RR 1,24 [1,15-1,33], p <,1) avec une persistance de ce risque dans les 1 années suivant l arrêt. Depuis, plusieurs études ont confirmé ces données avec un risque relatif faible variant entre 1,1 et 1,4 en fonction de la durée d utilisation et de l âge des patientes [23]. Certaines publications ont mis en évidence un risque augmenté chez les utilisatrices après les années 1975 suggérant un effet de classe avec un moindre impact des pilules de deuxième et troisième génération prescrites dès les années 197 [24, 25]. Il est difficile toutefois de préciser la part due à la réduction des dosages d EE et celle due aux classes de progestatifs à ce jour. Concernant les risques de cancer de l ovaire, la plupart des données s accordent en faveur d une protection chez les utilisatrices (diminution du risque de 4 % en moyenne) [26], augmentant avec le nombre d année d utilisation avec une persistance du bénéfice après l arrêt [27]. Les données actuelles ne permettent pas d attribuer une réduction de risque spécifique à chaque génération. Le risque de cancer de l endomètre est lui aussi diminué chez les femmes ayant utilisé un contraceptif estroprogestatifs [26, 28], avec de même une persistance du bénéfice pendant 1 à 15 ans après l arrêt. Dans ce cas également il n existe pas de données spécifiques de la génération d estroprogestatifs. Apports potentiels des pilules à l estradiol Deux associations contraceptives ont été commercialisées depuis 29 : une association quadri phasique de valérate d estradiol et de diénogest (Qlaira ) et une association monophasique à l'estradiol (Zoely, estradiol 1,5 mg/j et acétate de nomegestrol 2,5 mg/j). Le développement de telles pilules a été retardé essentiellement par la difficulté à trouver une association bien tolérée sur le plan gynécologique (profil de saignement adéquat,[29]). La pilule Qlaira a été commercialisée la première en 29, elle assure un profil de saignement acceptable, et les données biologiques disponibles suggèrent un profil de tolérance métabolique et hémostatiques amélioré par rapport aux pilules à Juillet-Août 213 VL 65 MCED 27

5 l EE [3, 31]. Une étude épidémiologique très préliminaire, menée sur 5,22 années femmes d exposition, a rapporté 5 cas de thrombose veineuse sous Qlaira, suggérant un risque inférieur au risque sous pilule de troisième génération ou sous pilule à la drospirénone, et plus élevé qu avec une pilule de seconde génération dosée à 2 µg d EE [31]. Dans la même étude le risque d infarctus et d AVC est apparu plus faible que sous pilule de seconde génération. Les effets sur l hémostase de l association estradiol/acétate de nomegestrol (Zoely ) ont été comparés à ceux de l association de la pilule de seconde génération de référence (Levonorgestrel 1 μg /EE 2 μg). Les modifications induites par l association estradiol acétate de nomegestrol ont été significativement moins importantes pour les test globaux et pour la résistance à la protéine C activée [32]. Les modifications moyennes des fragments 1 et 2 de la prothrombine et des niveaux d antithrombine étaient proches de zéro. L ensemble de ces données suggère des effets mineurs sur la coagulation de cette association. L impact sur la fibrinolyse D-dimer, plasminogène et plasminogen activator inhibitor-1 était également mineur [32]. L augmentation de la SBG, marqueur potentiel du risque de thrombose veineuse et indicateur de l estrogénicité globale d une association contraceptive était comparable dans les deux groupes [32]. Une étude européenne de pharmacovigilance est en cours pour définir l impact clinique réel de cette association. Conclusions Le développement des contraceptifs estroprogestatifs a permis d augmenter la palette contraceptive offerte aux femmes et d augmenter nos connaissances dans le domaine pharmacologique. Les progrès en terme de bénéfice clinique des associations de troisième génération et suivantes ne sont pas démontrés, en partie peut-être du fait de la trop grande diversité des associations proposées et d une évaluation rendue de ce fait trop partielle des effets bénéfiques ou délétères. Les données récentes permettent compte tenu de la plausibilité biologique associée de retenir un sur- risque d accident thromboembolique avec les associations contenant un progestatif de troisième génération, ou la drospirénone, quelle que soit la voie d administration. Les efforts doivent porter sur l évaluation globale des différentes modalités contraceptives existantes de manière comparative, en incluant les alternatives aux estroprogestatifs qu elles soient hormonales ou non. Le développement de marqueurs de prédiction de la tolérance est notamment un objectif important. Le développement de nouvelles galéniques, en particulier de voies non orales des associations à l estradiol, est une des pistes intéressantes. L emploi de nouveaux ligands du récepteur de la progestérone tels que les modulateurs sélectifs du récepteur de le progestérone pourrait fournir des contraceptifs sans estrogènes n induisant pas de saignements intempestifs [33, 34]. Conflits d intérêt : Activités ponctuelles sans gain personnel : Laboratoire RA pharma, Gédéon Richter, Théramex Teva Nathalie Chabbert-Buffet Service de Gynécologie bstétrique médecine de la Reproduction ôpital Tenon 4 rue de la Chine 752 Paris nathalie-chabbert-buffet@tnn.aphp.fr Références 1. Rad M et al, Contraception 212 ; 86: Sitruk-Ware R, Maturitas 28 ; 61: Middeldorp S et al, Thromb aemost 2 ; 84:4. 4. Arowojolu A et al, Combined oral contraceptive pills for treatment of acne (Review). The Cochrane Collaboration. 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