Pharmacologie des antirétroviraux

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1 Pharmacologie des antirétroviraux

2 Paramètres pharmacocinétiques des antirétroviraux (1/2) INTI INNTI (1) F : biodisponibilité ; Tmax : temps d obtention du pic plasmatique ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet cliniquement significatif ; R : le repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité) ; intracell. : dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé; INTI : Inhibiteur Nucléos(t)idique de la Transcriptase Inverse; INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse

3 Paramètres pharmacocinétiques des antirétroviraux (2/2) IP INI IE IF (1) F : biodisponibilité ; Tmax : temps d obtention du pic plasmatique ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet cliniquement significatif ; R : le repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité) ; intracell. : dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé; (2) Après administration de fosamprénavir, l amprénavir est retrouvé dans la circulation systémique (3) Sauf indications contraires, caractéristiques pharmacocinétiques en présence de ritonavir (biodisponibilité améliorée, demi-vie allongée) IP ; Inhibiteur de Protéase; INI; Inhibiteur d Intégrase; IE: Inhibiteur d Entrée; IF : Inhibiteur de Fusion

4 Diffusion des antirétroviraux dans les réservoirs Rapport des concentrations des ARV dans les sécrétions génitales et le plasma Ces rapports sont calculés soit dʼapres le rapport des AUC où dans la majorité des cas des concentrations mesurées au meme moment, mais a des temps variables après la prise. Ces rapports sont donc indicatifs de lʼimportance de la diffusion.

5 Sources de variabilité interindividuelle Adaptations de doses des antirétroviraux en fonction de la clairance de la créatinine Pharmacogénétique Grossesse Insuffisance hépatique Chez les patients atteints d insuffisance hépatique sévère : ABC, INNTI et IP, (sauf NFV) et les nouveaux ARV (raltégravir et maraviroc à utiliser avec une extrême vigilance Association avec la ribavirine : zidovudine, stavudine ou didanosine déconseillée voire contre indiquée. Abacavir, prudence en raison d une diminution de l efficacité de la ribavirine Insuffisance rénale Adaptation de doses (tableau ci-contre) TDF contre-indiqué si IR (1) Clairance de la creatinine specifique a la didanosine [2] Forme gastro-resistante. [3] surveillance de la tolerance, en particulier l absence d hypotension orthostatique pour des clairances de la creatinine <29mL/min

6 Indications des dosages plasmatiques d ARV Suivi d un nouveau traitement en cas d interaction médicamenteuse attendue (notamment automédication) chez les malades co-infectés par le VHC ou le VIH en cas d insuffisance hépatique ou rénale chez les patients ayant des poids extrêmes (dénutris ou obèses) chez l enfant pour les molécules hors AMM chez la femme enceinte en cas de malabsorption Échecs Toxicité

7 Interactions entre ARV Interactions entre INTI : Associations non recommandées : Associations Commentaires stavudine + Zidovudine Antagonisme (meme kinase) + Didanosine Toxicité mitochondriale augmentée Ténofovir + Didanosine Interaction pharmacocinétique (AUC didanosine + 60 %) et puissance virologique non optimale + Abacavir Augmentation des nucléotides endogènes et non additivite de l efficacité Interactions TDF + IP TDF les [ATZ] ATZ/r DRV et LPV/r [TDF] => Renforcer la nécessité d une surveillance rénale étroite Interactions INNTI + IP INNTI inducteurs enzymatiques les concentrations et donc l efficacité des IP associées Utiliser des IP boostées par RTV Mesures des concentrations recommandées DRV/r les concentrations de ETV de 40%, mais efficacité validée dans DUET TPV non recommandé avec ETV

8 Interactions entre ARV Interactions entre IP : Les associations de deux IP ne sont plus recommandées Raltégravir L atazanavir associé au ritonavir d environ 50 % [RAL] Association en bithérapie non validée chez le patient naïf Interaction ti faible avec ETV validée dans l essai ANRS 139 (TRIO) Darunavir/r et étravirine Malgré l interaction pharmacocinétique, l efficacité de cette association a été validée dans les essais DUET 1 et DUET 2 Maraviroc Résumé des adaptations de posologie du maraviroc associé aux ARV avec AMM s *Les données sont issues d études d interaction réalisées chez le volontaire sain ; l efficacité et la tolérance de ces associations n ont pas toutes été évaluées chez le patient infecté par le VIH. ** sauf fosamprenvair/r et tipranavir/r

9 Pharmacologie des antirétroviraux Points forts Inhibiteurs de protéase potentialisés par une faible dose de ritonavir (IP/r) Association IP + médicaments métabolisés par le CYP3A et à marge thérapeutique étroite à éviter 3 statines à associer avec IP/r : pravastatine, fluvastatine et rosuvastatine Absence d interaction majeure du raltégravir avec les autres ARV IP/r et INNTI diminuent les concentrations de méthadone importance des dosages surtout si symptômes de manque

10 Pharmacologie des antirétroviraux Recommandations Réaliser un génotypage HLA-B57*01 avant la prescription d abacavir Utiliser le ténofovir avec prudence en cas d insuffisance rénale, en particulier s il est associé à un IP/r Mesurer les [] résiduelles plasmatiques des IP et/ou des INNTI dans les situations suivantes : Échec et toxicité dépendante Interactions médicamenteuses Insuffisance hépatique ou rénale ou co-infection par le VHC ou le VHB Enfant et Femme enceinte Utiliser avec prudence le maraviroc en association à des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques et chez les patients avec une IR (ClCr <80 ml/mn) Prescrire des contraceptifs oraux à 50 μg d éthinyloestradiol et surveiller l efficacité des traitements t hormonaux lors de l association avec les INNTI et certains IP/r ; Prévenir les patients du risque d interactions avec les médicaments antiacides y compris en automédication et avec certains antipaludéens (AII) ; Interpréter les dosages plasmatiques dans le cadre d une réunion pluridisciplinaire associant au moins clinicien, virologue et pharmacologue ; Développer dans les essais cliniques l évaluation des paramètres pharmacologiques (en particulier l étude de la diffusion dans les réservoirs), en relation avec l efficacité et la tolérance.

11 Pi h d it ti Prise en charge des situations d exposition au risque viral chez l adulte

12 Évaluation du risque de transmission en fonction de la nature de l exposition ACCIDENTS EXPOSANT AU SANG * AES ou exposition sexuelle (rapport vaginal ou fellation). Dans le cas d un patient source connu comme infecté par le VIH, suivi et traité, dont la charge virale plasmatique est indétectable depuis plusieurs mois, le TPE pourra être interrompu a 48-96h lorsque le référent reverra la personne exposée, si la charge virale du patient source s avère toujours indétectable (contrôle fait juste après l exposition)

13 Évaluation du risque de transmission en fonction de la nature de l exposition EXPOSITIONS SEXUELLES EXPOSITIONS CHEZ LES USAGERS DE DROGUE (1) Notion de personne source à risque : Notion de situation à risque : usager de drogue par voie intraveineuse ; prise de substances psycho-actives ; homme homosexuel et/ou bisexuel ; partenaires sexuels multiples personne appartenant a un groupe dans lequel la prévalence de Dans les autres cas dʼexposition, les experts considèrent que le l infection est supérieure a 1 %. rapport bénéfice/risque dʼun TPE est insuffisant pour justifier de sa prescription.

14 Modalités de prescription du TPE et choix des médicaments Débuter idéalement dans les 4h suivant l exposition (au max 48h après) le traitement doit être accessible +++ : services d urgences et Kit AES Traitement préférentiel : Généralement 1 IP + 2 INTI Association INTI : TDF/FTC (1cp/j) recommandée AZT/3TC (2cp/j) peut être utilisée en cas d atteinte rénale préexistante ou de grossesse en cours. IP : LPV/r Lorsque le sujet source est connu et sous traitement ARV, le choix du traitement se fera au cas par cas en fonction de l historique i thérapeutique.

15 Suivi post-aev En cas de traitement : suivi effectué par le médeciun référent Examen clinique i et bilan biologique i de tolérance avant la prescription et à S2 et S4. Recherche de primo-infection Arrêt du traitement en cas de sérologie négative confirmée et hors situation de primoinfection chez le sujet source. Exposition sanguine (contexte professionnel ou non) Patient source VIH - : pas de surveillance sauf en cas de risque de primo-infection. Patient source VIH + ou inconnu: surveillance sérologique jusqu à S6 sans TPE et M4 avec TPE Patient source VHC + ou inconnu : sérologie au VHC à J0, S6 si pas de TPE et M1 si TPE. Sérologie à M3 ou M4 si TPE. Exposition sexuelle Suivi 6 semaines si pas de TPE Suivi 4 mois si TPE Pas de suvi VHC nécessaire sauf en cas de contact traumatique et/ou sanglant. VHB : proposer la vaccination + Ig si contact VIH documenté

16 Prise en charge des situations d exposition au risque viral chez l adulte Points forts Les urgences hospitalières sont en première ligne du dispositif de prise en charge des AEV. Les situations d exposition à faible risque (sanguin ou sexuel) au contact de patients traités et à charge virale indétectable, peuvent faire discuter l arrêt du traitement antirétroviral. Le suivi des sérologies virales (VIH et VHC) est allégé par rapport à 2008.

17 Prise en charge des situations d exposition au risque viral chez l adulte Recommandations Les COREVIH doivent participer à l organisation du dispositif et à son évaluation et mettre en place des commissions spécifiques chargées de coordonner ces actions Réduire à 6 semaines la durée de suivi des AEV non professionnels en l absence de traitement antirétroviral, selon les recommandations de la HAS Elargir la prise en charge des AEV dans des lieux non hospitaliers, en coordination avec un établissement de proximité référent pour le VIH S assurer de : la disponibilité de kits d urgence dans toutes les UCSA, la formation des personnels soignants et pénitentiaires ti i l information des personnes incarcérées ; Raccourcir le suivi de l exposition au VHC en ayant recours à la PCR VHC Prescrire préférentiellement l association tenofovir/emtricitabine + lopinavir/ritonavir sauf circonstances particulières.

18 Gilead Sciences dispose de différents médicaments dans le VIH. L information les concernant se trouve notamment dans le VIDAL. Pour toute information supplémentaire, veuillez vous rapporter à l exemplaire l complet du Rapport 2010, Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH Recommandations du Groupe d Experts La Documentation Française, Disponible également sur le site : t t /IMG/ h di d i f t l