La régulation de l équilibre phospho-calcique

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1 La régulation de l équilibre phospho-calcique

2 Parathyroïde Peau - alimentation Thyroïde - PTH Vitamine D Calcitriol Calcitonine - Rein Intestin Os Ostéoclastes Réabsorption tubulaire Ca Absorption Ca Résorption osseuse Calcémie

3 Répartition du calcium dans l organisme quantité totale en g % dans le squelette % dans les tissus mous 99% Ca (cristaux d hydroxyapatite) et 85% P se trouvent dans le squelette calcium phosphates magnésium (phosphate tricalcique). Dans les tissus mous, Cae >> Cai, tandis que les P sont surtout intracellulaires (ADN, ARN, ATP ) La masse osseuse (et donc la masse de Ca et P) augmente à la puberté et diminue au cours du vieillissement, surtout chez la femme (ostéoporose liée à la ménopause)

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6 Calcium 1% plasmatique : 50% ionisé = calcium ultrafiltrable, 50% lié à l albumine = Ca non ultrafiltrable Ca ionisé : excitabilité neuromusculaire, système enzymatique, cascade de la coagulation, transport membranaire, second messager Hypocalcémie : syndrome tétanique Hypercalcémie : anorexie, nausée, vomissement, asthénie, trouble du rythme, hypertension

7 Répartition du Ca++ dans l organisme Calcium lié à l albumine = Ca non ultrafiltrable Albumine = facteur de correction de la calcémie Ca calculé = Ca mesuré + (40 Alb) x 1 mg de Ca Ex: pour Alb 30 g/l, si Ca mesuré = 80 mg, Ca réel calculé = 80 + (40-30) = 90 mg/l (Normale) Pour Alb 50 g/l, si Ca mesuré = 110 mg, Ca réel calculé = (40-50) = 100 mg/l (Normale)

8 Généralités Hypercalcémie > déséquilibre rapide entre les flux d entrée et de sortie de l espace extracellulaire Hypercalcémie sévère > 3mmol/l > 3,5mmol/l ( Risque vital) Apports alimentaires = 300mg/j Elimination = urinaire 1/3 (Calciurie 150mg/j) digestive 2/3

9 Répartition du calcium dans l organisme Le VEC (plasma, lymphe ) contient 1 g de calcium (mesure calcémie) et 0,2 g de phosphates (surtout intracellulaires : ADN, ARN, ATP ) Ca X 5% Ca Proteinate 45% Ca ++ 50% 1.2 mm La calcémie est voisine de 100mg/l (2,5mM) La moitié du Ca plasmatique est ionisé (1,2mM). Le reste est lié aux protéines plasmatiques (albumine surtout) et à des acides organiques (citrate, lactate, )

10 Répartition du calcium dans l organisme [Ca ++ ]i est maintenu à une valeur fois plus faible que [Ca ++ ]e grâce à des pompes et à l échangeur Na/Ca. 0,1 µm 1 µm Le Ca i est fixé par des protéines calmoduline..), stocké dans le RE et les mitochondries.

11 Sur quel compartiment calcique porte la régulation? 1-10 µm 0,1µM 1,2 mm Le calcium intracellulaire oscille La calcémie est stable Le calcium osseux change lentement au cours du temps C est ce paramètre qui est régulé!

12 Entrées, sorties et échanges de calcium en 24h ingestion : 1 g (lait, yaourts, fromages ) Besoins 1,2 g pendant la croissance, après 50 ans et chez la femme lactante absorption : 0,3 g sécrétion : 0,1 g plasma 0,5 g 0,5 g filtration glomérulaire 10 g réabsorption tubulaire 9,8 g excrétion : 0,8 g excrétion : 0,2 g

13 Rachitisme et vitamine D fémur absence de minéralisation des os carpiens tibia Mauvaise absorption intestinale du Ca hypocalcémie mauvaise minéralisation du squelette déformation des os des jambes.

14 Rachitisme et vitamine D cholécalciférol = vitamine D3 Le rachitisme peut être traité par une alimentation riche en huiles de poisson, œufs, beurre, gruyère Tous ces aliments gras sont riches en vitamine D, une substance liposoluble, dérivée du cholestérol. La vitamine D stimule l absorption intestinale du calcium.

15 Rachitisme et vitamine D 7-déhydrocholestérol U V Le rachitisme peut être aussi être traité par une exposition suffisante au soleil. Dans la peau, cholécalciférol = vitamine D3 les rayons UV transforment le cholestérol en vitamine D.

16 Métabolisme de la vitamine D vitamine D3 alimentaire vitamine D3 plasmatique 7-déhydro cholestérol PEAU FOIE Ca et P Ca et P CH 2 OH 24,25 (OH) 2 D3 inactif 1, 25 (OH) 2 D3 actif HO 1 OH 1,25 (OH) 2 D3 = calcitriol

17 Vitamine D Endogène : 7 déhydro cholestérol (UV) vitamine D Exogène : apport alimentaire de vitamine D hydroxylation en 25 au niveau hépatique : 25 hydroxylase hydroxylation en 1 au niveau rénale par une 1α hydroxylase (enzyme stimulée par la PTH, l hypocalcémie 1,25 (OH) 2 vitamine D 3 = calcitriol

18 Calcitriol Os : minéralisation osseuse (augmentation de la synthèse du collagène, de l ostéocalcine, des PAL + résorption ostéoclastique de l os ancien) Intestin : absorption duodénale du Ca et du P (mécanisme actif hormonodépendant + mécanisme passif) Hypercalcémiante Hyperphosphatémiante

19 Contrôle de la production rénale de calcitriol Activité enzymatique 1 -hydroxylase 24-hydroxylase Les variations d activité observées résultent d un changement dans le niveau d expression des enzymes sans aucune modification de leur fonctionnement [ Ca ] (mmol/l)

20 Contrôle de la production rénale de calcitriol Phosphatémie calcémie PT PTH calcitriol Après parathyroïdectomie, une faible calcémie ne stimule plus la production rénale de calcitriol, L effet de la calcémie sur le rein est donc indirect. Des injections IV d extraits de parathyroïdes induisent une augmentation de la production de calcitriol ; les parathyroïdes agissent par voie hormonale (PTH).

21 Parathyroïdes et parathormone (PTH) " pomme d Adam" oesophage PT PT thyroïde PT thyroïde trachée trachée oesophage La parathyroïdectomie entraîne une hypocalcémie, qui entraîne elle même une hyperexcitabilité neuro-musculaire (spasmes, convulsions, tétanie ). L injection de PTH déclenche une hypercalcémie : cette hormone est donc hypercalcémiante.

22 Parathyroïdes et parathormone (PTH) Au microscope optique, la parathyroïde apparaît formée de deux types de cellules : - les cellules principales, les plus nombreuses - les cellules oxyphiles, peu nombreuses, de plus grande taille En blanc : capillaires sanguins

23 Parathyroïde et parathormone (PTH) cap. N N Au microscope électronique, les cellules oxyphiles montrent un très grand nombre de mitochondries ; le rôle de ces cellules est inconnu. L utilisation d anticorps anti-pth permet de montrer que ce sont les cellules principales qui produisent la PTH.

24 Structure de la parathormone séquence leader (PRE) 1 séquence PRO fragment biologiquement actif -35 NH2 34 fragment biologiquement inactif 84 COOH PTH: 84 A.A. Partie NH2 terminale = rôle biologique (34 premiers A.A.) Fragilité et produits de dégradation

25 Synthèse de la parathormone AAAA ARNm AAAA Pro-PTH réticulum granuleux Golgi Pré AAAA Pro réticulum granuleux vésicules de sécrétion Synthèse et sécrétion: pré-pro PTH, grains de sécrétion. Pro PTH PTH

26 Contrôle de la sécrétion de PTH sécrétion de PTH (% du maximum) Ca Ca Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ - Hypercalcémie La liaison du Ca ++ à ses récepteurs induit un arrêt de la sécrétion de PTH Ca ++ Ca ++ Hypocalcémie 0,9 1 1,1 1,2 1,3 Ca ++ plasmatique (mm) Pas d inhibition La PTH est sécrétée

27 Fonctions biologiques de la PTH Os : augmentation de la résorption ostéoclastique Rein : Augmentation de la réabsorption du Ca Diminution de la réabsorption du P Activation de la 1 hydroxylase Hypercalcémiante Hypophosphatémiante

28 PTH synthétisée au niveau des cellules principales des parathyroïdes : pré-pro- PTH pro-pth PTH (synthèse régulée par la calcémie) PTH stimule la production d AMPc (retrouvé dans les urines : AMPc néphrogénique) action de l AMPc sur les organes cibles (diminution de la réabsorption des phosphates par le rein)

29 PTH: mécanisme d action R de la PTH = RCPG 7TM, couplé à l adénylate cyclase AMPc. AMPc néphrogénique: de nombreuses hormones agissent sur les cellules par le biais de RCPG 7TM couplés à AC. Grandes quantités d AMPc dans le sang (AMPc plasmatique), ultrafiltrées par le rein et retrouvées dans les urines (AMPc urinaire). La partie qui est due à l action de PTH sur le rein est l AMPc néphrogénique : AMPc néphrogénique = AMPc urinaire (AMPc plasmatique x DFG) DFG : débit de filtration glomérulaire = créatinine U x Volume urinaire/ créatinine P

30 Récepteurs de la PTH sur ostéoblaste, cellules du TCD et du TCP (1α )

31 PTH et AMPc

32 Hypocalcémie : élévation de PTH En conclusion augmentation de l AMPc néphrogénique libération du Ca de l os et réabsorption rénale stimulation de l activité 1α hydroxylase et de l absorption intestinale Hypercalcémie : baisse de PTH diminution de l AMPc néphrogénique élimination rénale augmentée baisse de l activité 1α hydroxylase et diminution de l absorption intestinale.

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35 La calcitonine cellules parafolliculaires ou cellules C cellule C follicule thyroïdien capillaire L injection IV d extraits thyroïdiens entraîne une hypocalcémie rapide. Ces extraits contiennent donc une substance hypocalcémiante, la calcitonine. L utilisation d anticorps anti-calcitonine montre que cette hormone est produite par les cellules parafolicullaires ou cellules claires (cellules C). Régulé par la calcémie.

36 Calcitonine Mécanisme d action : récepteur de la calcitonine 7 TM couplé à une protéine G sur les ostéoclastes Régulation : par la calcémie et le Ca-R - Hypercalcémie sécrétion augmentée de calcitonine - Hypocalcémie sécrétion diminuée de calcitonine

37 Calcitonine Os : diminution de résorption ostéoclastique et du rejet de Ca par le système ostéocytique Rein : diminution de la réabsorption du Ca et du P (branche ascendante AH) Inhibition de la 1 hydroxylase Hypocalcémiante Hypophosphatémiante

38 Calcitonine et CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide) La calcitonine est synthétisée sous forme d un précurseur plus long (pré-pro-calcitonine) comme la PTH. La partie pré-pro est la même que pour un autre peptide, le CGRP (Calcitonine Gene Related Peptide). amide Le CGRP est exprimé dans des calcitonine (32 AA) CGRP (37 AA) amide neurones du SNC et du SNP. C est notamment un puissant vasodilatateur.

39 Biosynthèse de la calcitonine et du CGRP transcrit primaire du gène de la calcitonine/cgrp cellules C thyroïde neurones SNC et P clivage et polyadénylation pré-arnm ARNm mature AAAA AAAA épissage AAAA AAAA AUG UAA AUG UAA traduction pré-pro calcitonine calcitonine pré-pro CGRP CGRP maturation (hormone hypocalcémiante) (neuropeptide) En noir: exons non traduits pre-pro-calcitonine. Maturation alternative du gène donnant soit la calcitonine soit le CGRP

40 Fonctions endocrines du rein Fonction endocrine du rein Erythropoïétine 1 25 (OH)2 vitamine D Système rénine angiotensine aldostérone Prostaglandines intra-rénales

41 ERYTHROPOÏETINE Production : 90 % dans le rein 10 % dans le foie Stimulation de la maturation des précurseurs érythrocytaires médullaires Secrétion stimulée par l hypoxie cellulaire En cas d insuffisance rénale chronique : anémie

42 Érythropoïèse Production des globules rouges = érythropoïèse Importance du contrôle de l érythropoïèse : Insuffisance d érythrocytes (= hypoxémie) manque de O 2 aux cellules Nombre excessif sang trop visqueux

43 Contrôle de l érythropoïèse par l hormone érythropoïétine ou EPO Produite par les reins (et un peu par le foie) Stimule la production d érythrocytes Baisse de O 2 aux reins Sécrétion de EPO par les reins Moelle osseuse Érythropoïèse

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45 PROSTAGLANDINES INTRA RENALES Vasodilatatrices et hypotensives : prostacycline Vasoconstrictives : thromboxane