ANTAGONISTES DE LA GnRH

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1 ANTAGONISTES DE LA GnRH Où en sommes-nous? Pr Jean-Marie ANTOINE Service de Gynécologie Obstétrique et Médecine de la Reproduction Hôpital TENON 4 rue de la Chine PARIS

2 Succès Risques 1978 Cycle spontané faibles nuls 1980 Clomid - hmg GnRH agonistes Rec-FSH GnRH antagonistes ++? +?

3 1971 : structure et synthèse de la GnRH (Schally) : 10 acides aminés - 1, 6 et 10 : structure tri-dimensionnelle de la molécule -6 :clivage enzymatique -2 et 3 : sortie des gonadotrophines : synthèse de plus de 3000 analogues agonistes : modifications en positions 6 et 10 antagonistes : modifications supplémentaires en positions 1, 2, 3 et 8 3ème génération : Cétrorélix, Ganirélix

4 ANTAGONISTES DE LA GnRH GnRH-1 Ganirelix Cetrorelix Azaline B Antide Nal-Glu Nal = naphtylalanine ; Cpa = 4-chloro-phenylalanine ; Pal = 3-pyridyl-alanine Cit = citrullyl ; Aph (atz) = amino-phenylalanine ; atz = 5 1 (3 1 -amino-1h-1 1,2 1,4 1 -triazolyl) ; Ilys = N ε isopropyl-lysine ; Nic = nicotinyl ; AA = anisole adduct

5 Mode d'action des analogues de la GnRH GnRH Agoniste de la GnRH Antagoniste de la GnRH Niveau LH (U/L) Niveau LH (U/L) Niveau LH (U/L) ,5 3 4,5 heures Plusieurs jours Quelques heures

6 Boîte de 1 seringue 52,03 Euros (341,30 F) Boîte de 5 seringues 237,29 Euros (1556,50 F) Solution prête à l emploi Seringue pré-remplie

7 Étude de recherche de dose The Ganirelix Dose-finding Group. Hum Reprod 1998; 13: Dose (mg) 0,0625 0,625 0,125 0,25 0,5 1 2 Pic LH (%) Taux d implantation (%) 14,2 16,6 21,9 9 8,8 1,5 Très faible risque de pic LH Taux élevé d implantation Dose totale faible : 0,25 mg * 6 jours : 1,5 mg = moins d accumulation et d effet potentiels sur les ovocytes / embryons et sur l endomètre

8 ORGALUTRAN EN FIV : Protocole doses multiples hcg Règles Orgalutran 0,25 mg s.c. Ponction Jours du cycle Purégon UI /jour

9 Protcole GnRH antagoniste / agoniste long en FIV 2 e ou 3 e jour du cycle 6 e jour de FSH hcg Protocole Orgalutran Puregon Orgalutran Protocole agoniste de la GnRH long 21 e -24 e jour du cycle Puregon hcg Pré-traitement de 2 à 4 semaines par agonistes de la GnRH Down-regulation

10 ANTAGONISTES de la GnRH Où en sommes-nous? Dans quelle proportion de cycles sont-ils actuellement prescrits en FIV (en France)? Quels sont les progrès par rapport aux agonistes? Les résultats sont-ils équivalents? Comment améliorer le protocole? Quelles patientes inclure en FIV? Existe-t-il des applications en IAC? Quel est le devenir des enfants?

11 PROPORTION DE CYCLES SOUS ANTAGONISTES (FIVNAT) FIV ICSI

12 Un marché en développement (nombres de cycles) (source : GERS mensuel) 2500 Cétrotide 0, Cétrodide 3 ORGALUTRAN TOTAL Aou t S e p t Oct Nov D ec jan v- 01 F e v Mar s Avri l Mai Juin J uil Aou t S ept Oct N o v Dec jan v Fe v Mars Avr il Mai J uin J uil Aout Se p t O c t N o v Déc j an v -03 Fe v Mars Courbe des ventes 2003 : cycles / mois sous antagonistes = cycles par an? ( tentatives FIV)

13 Agonistes et antagonistes de la LHRH co-prescrits avec les FSH recombinantes et urinaires Enquête Organon auprès des pharmacies Antagonistes LHRH 39% A g onistes LHRH 61% Enantone LP 3,75 8% Cetrotide 3mg Cetrotide 0,25mg 35% Decapeptyl LP 3mg 29% Enantone LP 2% 44% Decapeptyl Orgalutran 21% 0,1 mg 61% Base : 648 patientes

14 ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrès s apportés s? CONFORT DE LA PATIENTE ++ Traitement plus simple Traitement plus court : - 20,6 jours Absence de flare up : pas de kystes ovariens Moins d injections Voire allègement de la surveillance en cas de suppression des dosages hormonaux

15 ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrès s apportés s? SECURITE ++ Trois fois moins d hyperstimulations sévères 0,82% sous antagonistes versus 2,22% sous agonistes (0R 0,31 / 0,13-0,75 p<0,01) (Al-Inany H. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD001750) = moins de follicules secondaires recrutés Déclenchement efficace par un agoniste de la GnRH dose unique de Triptoréline 0,2 mg ou Leuproréline 0,5 mg (Fauser B.C. J.C.E.M. 2002, 87, ) Faisabilité du coasting sous antagoniste (Fatemi, Reprod Biomed Online 2002, 5,

16 ANTAGONISTES de la GnRH Quels sont les progrès s apportés s? REDUCTION DU COUT DE TRAITEMENT COÛT DU TRAITEMENT PAR CYCLE - Coûts respectifs de l antagoniste / agoniste - Nombre d ampoules de FSH ou hmg : - 3,3 - Type et la durée du monitorage / COÛT GLOBAL PAR GROSSESSE qui dépend également : - du taux de grossesse - du taux d hyperstimulations

17 ANTAGONISTES de la GnRH Les résultats r sont-ils équivalents à ceux des agonistes? Ludwig M. Arch Gynecol Obstet 2001; 265: RESULTATS EQUIVALENTS Al-Inany H. Cochrane Database Syst Rev 2001 GROSSESSES AGONISTES ANTAGONISTES / CYCLE 30% 25% (-5%) / PONCTION 33% 28% (-5%) / TRANSFERT 35% 30% (-5%)

18 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Courbe d apprentissage % Ganirelix Buserelin 0 10 sites avec experience 10 sites sans experience ensemble n= 337 n= 363 n= 700 (Etude européenne Ganirélix)

19 ANTAGONISTES de la GnRH Les résultats r sont-ils équivalents à ceux des agonistes? Réduction de la cohorte folliculaire? Effet direct sur la qualité ovocytaire / embryonnaire? Problème d endomètre? - Excès de LH en phase folliculaire précoce? - Manque de LH en phase folliculaire tardive? - Effet endométrial direct de l antagoniste? - Altération de la phase lutéale?

20 ANTAGONISTES de la GnRH Réduction de la cohorte folliculaire? Légère réduction du nombre des ovocytes et des embryons, comme sous agoniste en protocole court Cohorte folliculaire asynchrone, surtout en l absence de programmation (Olivennes 2000) Croissance folliculaire accélérée : follicules mesurant déjà 15 à 17 mm à J7 = moins de choix des embryonspour le transfert

21 ANTAGONISTES de la GnRH Effet direct sur la qualité ovocytaire Peu probable malgré la présence de récepteurs au GnRH sur les cellules de la granulosa / corps jaune : L antagoniste à la dose de 0,25 mg est non détectable dans le sérum et le liquide folliculaire le jour de la ponction (Ludwig Arch Gynecol Obstet 2002; 266:12-17) Les taux d implantation des embryons congelés sont identiques sous agonistes et antagonistes (Seelig AS, Fertil Steril 2002; 77: ) Les taux d implantation des embryons frais de donneuses sous agonistes et antagonistes sont identiques (Kelly MP, Fertil Steril 2002, 78, Suppl. 1, S118, P10)

22 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Problème d endomètre? Kolibianakis E., Fertil. Steril. 2002, 78, 5, n = 55 FIV/ICSI sous rec-fsh à partir de J2 + antagoniste 0,25 mg systématique à J5 (n = 10) ou à 14 mm (n = 45) BE le jour de la ponction - avance de maturation endométriale de 2.5 ± 0.1 jours en moyenne / date chronologique - corrélée à une LH plasmatique élevée en début de stimulation - et à une durée longue de stimulation par FSH avant la mise en route de l antagoniste

23 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Problème d endomètre? Kolibianakis, Fertil. Steril. 2002, 78, grossesses évolutives + 6 non évolutives associées à une avance de maturation de 2 ou 3 jours : maximum de désynchronisation supportable pour l endomètre. - Aucune grossesse en cas d avance de maturation supérieure à 3 jours ++ = effet délétère de la LH non freinée en phase folliculaire précoce : lutéinisation prématurée et fermeture prématurée de la fenêtre d implantation.

24 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Excès de LH en phase folliculaire précoce? Une élévation de la LH plasmatique est observée avant l administration de l antagoniste : - dans 18,2% des cycles en protocole unidose (Olivennes 2000) - dans 3 à 15.2% des cycles en protocole multidose (Albano 2000, North Am. Study Group 2001, Europ. Middle East Study Group 2001)

25 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Excès de LH en phase folliculaire précoce? Risques particuliers d élévation de la LH en phase folliculaire : - Sous citrate de clomiphene + gonadotrophines (Engel 2002, Tavaniotou 2002) - Mauvaises répondeuses (Olivennes 2002) - Patientes hyper-répondeuses par feed-back positif de taux élevés d estradiol (Tarlatzis 2003)

26 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Insuffisance de LH en phase folliculaire tardive? Après administration de l antagoniste : suppression profonde de la LH bioactive à un moment où elle est supposée jouer un rôle prépondérant sur la maturation finale du follicule. En fait, la suppression de LH est fonction :. de la dose. de la durée d administration de l antagoniste

27 INFLUENCE DU TAUX DE LH PLASMATIQUE AVANT HCG SOUS CETROTIDE 3 mg Merviel P., ESHRE 2002 LH le jour hcg \< 0,5 UI/L > 0,5 UI/L p ponctions LH avant hcg 0,3 + 0,1 1,7 + 0,6 < 10-9 Ovocytes 11,3 + 6,1 9,1 + 5,0 < 0,01 Embryons 5,9 + 4,0 4,7 + 2,6 < 0,01 Grossesses / ponction 20% 21% NS

28 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Effet endométrial direct de l antagoniste? Réduction locale de la synthèse de facteurs de croissance, avec des effets négatifs au niveau de récepteurs extra-hypothalamiques à la GnRH (ovaire, cumulus, embryon, endomètre) Etudié in vitro, mal connu et controversé in vivo ++ Hernandez E., Hum. Reprod. 2000, 15, Blumenfeld Z., Fertil. Steril. 2001, 76, Ortmann O., Hum. Reprod. 2001, 16,

29 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Altération de la phase lutéale? Aucune grossesse dans une petite série sous Cétrorélix multidose sans soutien de la phase lutéale (Albano Fertil Steril 1998; 70: ) Malgré la durée d action courte de l antagoniste, les taux de LH sont bas en début et au milieu de la phase lutéale (Tavaniotou A, Hum Reprod 2001; 16: )

30 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Altération de la phase lutéale? Pas d altération de la phase lutéale en IAC sous GnRH antagoniste - élévation modérée de l estradiol en phase folliculaire - pas d aspiration des cellules de la granulosa (Ragni G, Hum Reprod 2001; 16: ) En citrate de clomiphene + gonadotrophines, la LH est plus élevée en phase lutéale sous GnRH antagoniste par rapport aux cycles sans antagoniste (Tavaniotou A. Fertil Steril 2002; 77: )

31 ANTAGONISTES de la GnRH Comment améliorer le protocole? Rec-FSH 2 e ou 3 e jour du cycle? Augmentation de la stimulation? hcg ou agoniste? recfsh FIV 1 er jour du cycle Support ou de la Estrogènes et/ou progestatifs Antagoniste ICSI phase lutéale Programmation? 2-4 semaines Début flexible en fonction de E2 et Echographie?

32 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV Comment améliorer la cohorte folliculaire? Programmer le cycle pour une meilleure synchronisation? (toutes les premières études ont été faites sans programmation) Augmenter la dose initiale de gonadotrophine? Utiliser un protocole «soft», «minimal», «tailored»? Adapter le monitorage? Ajouter de la LH en fin de phase folliculaire?

33 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Augmenter la dose initiale de FSH? Wikland M. Hum. Reprod. 2001, 16, Dose initiale rec-fsh Ovocytes 150 UI n = 57 9,1 + 4,4 225 UI n = 59 11,0 + 4,6 p 0,0235 Embryons 5,2 + 3,2 6,6 + 3,1 0,014 Grossesses / cycle 25,9 % 25,4 % NS

34 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV «Soft protocols» : début tardif FSH Hohmann, J. Clin. Endocr. Metab. 2003, 88, 1, FSH 150 UI commencée à J5 + Cétrorélix 0,25 mg à partir de 14 mm durée de stimulation plus courte dose totale de rec-fsh utilisée plus faible plus de cycles annulés pour réponse insuffisante plus d embryons de score 1 Pas de différence du taux de grossesse en frais

35 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV clomiphene + gonadotrophines Problème des élévations persistantes de LH : Engel JB, Hum Reprod 2002; 17: Tavaniotou A, Fertil Steril 2002; 77: Rapport coût/bénéfice défavorable : Mansour RT, Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: : CC mg J2-6 + hmg 150 IU J Cetrorelix 0.25 mg/jour à partir de 16 mm

36 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV clomiphene + gonadotrophines Résultats plus favorables : Stimulation minimale : (Williams SC, Fertil Steril , ) : CC 100 mg J3-7 + FSH 150 IU SC à partir de J9 + Ganirelix 0,25 mg/jour à partir de 14 mm - moins d ovocytes qu en agoniste long (4.8 contre 16.2), - mêmes taux de grossesses cliniques par transfert (37% vs. 41%) Par l augmentation de la dose d antagoniste : (Hwang JM, Hum Reprod 2003;18:45-49) : 40 cycles ICSI : Clomiphene citrate 100 mg J hmg 150 UU J 4, 6, 8 + Cetrorelix 2.5 mg à 14 mm - aucun pic de LH et 14 grossesses évolutives (35%)

37 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV «STIMULATION MINIMALE STIMULATION MINIMALE» Rongières-Bertrand C. Hum. Reprod. 1999, 14, cycles chez 33 patientes sélectionnées : Cycle spontané jusqu au 8ème jour du cycle Lorsque E 2 > pg/ml et follicule mm : Cétrorélix 1 mg répété toutes les 48 heures + hmg 150 UI / j. 9% annulations + 25% échec de recueil ovocytaire. 55% de transferts. 7 grossesses cliniques (17,5% /ponction). 32% d implantation / embryon ++ (effet délétère de la stimulation ovarienne?)

38 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV «Tailored» : 1ère injection flexible Ludwig M. Hum. Reprod. 2002, 17, 11, n = 60 cycles sous rec-fsh 150 UI + Cétrorélix uni- ou multi-dose randomisées en 3 groupes de 20 : Le protocole individualisé (début de l antagoniste à partir d un follicule de 14 mm) : réduit le coût : moins de Cétrorelix et de rec-fsh, sans augmenter le nombre de visites de surveillance, plus d ovocytes recueillis malgré une consommation de FSH plus faible. Mais effets non évalués sur endomètre et grossesses

39 FSH-CTP + ORGALUTRAN BECKERS N.G. Fertil. Steril. 2003, 79, Règles Orgalutran à 14 mm hcg Ponction FSH-CTP 180 µg Purégon 150 Jours du cycle

40 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Adapter le monitorage? Signification de taux d estradiol plus faibles? - reflet de la cohorte folliculaire réduite - plutôt favorable pour l implantation Signification des chutes d estradiol après administration de l antagoniste? - sans signification pronostique péjorative Intérêt d augmenter la FSH après administration de l antagoniste? -àévaluer

41 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Ajouter de la LH en fin de phase folliculaire? Noyes N. ASRM : sous rec-fsh + antagoniste, un apport de LH après administration de l antagoniste n améliore pas les taux d implantation et de grossesse Avec des doses faibles d antagoniste : - la surveillance de la LH ne serait a priori pas nécessaire, sauf en cas de protocole flexible - une évaluation reste cependant nécessaire pour les cas avec LH < 1 : taux de succès, effets d un apport d hmg, rec-lh ou hcg.

42 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV Comment éviter un problème d endomd endomètre? Abaissement précoce de la LH par administration de l antagoniste dès J2? Déclenchement plus précoce par hcg : mm de diamètre? Association à une antiprogestérone pour retarder la fenêtre d implantation? Soutien de la phase lutéale : préférable dans tous les cas

43 ANTAGONISTES de la GnRH Quelles patientes inclure en FIV? INDICATIONS CERTAINES : - Femmes sélectionnées : jeunes, bonnes répondeuses (ICSI) INDICATIONS A EVALUER : - Patientes «tout venant» - Ovaires polykystiques et réponses fortes - Insuffisance ovarienne débutante

44 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV PATIENTES SELECTIONNEES Daya 2003 : Méta-analyse de 14 essais GnRH antagoniste / agoniste (n = cycles) - 25,3% de grossesse en antagonistes - 26,3% de grossesses en agonistes OR : 0,98 (0,77 1,23) pour le Cétrorelix 0,81 (0,65 1,02) pour le Ganirélix

45 FIVNAT 2001 AGONISTES ANTAGONISTES EN FIV n Age 33,9 + 4,4 34,9 + 4,4 0,001 FSH / hmg ,001 Estradiol NS Durée stim 12,2 + 2,3 11,6 + 11,6 0,001 Ovocytes 9,2 + 5,7 8,1 + 5,9 0,001 Fécondation 53,9 + 32,2 58,3 + 31,4 0,001 Embryons 4,8 + 4,2 4,6 + 3,9 NS Gros / ponction 22,8% 19,3% 0,001 Gros / transfert 27,6% 24% 0,001

46 FIVNAT 2001 AGONISTES ANTAGONISTES EN ICSI n Age 32,7 + 4,5 34,0 + 4,6 0,001 FSH / hmg ,001 Estradiol NS Durée stim 12,0 + 2,1 11,6 + 2,2 0,001 Ovocytes 10,0 + 5,7 8,9 + 5,7 0,001 Fécondation 60,3 + 26,8 63,5 + 27,4 0,001 Embryons 4,7 + 3,4 4,4 + 3,4 0,001 Gros / ponction 25,6% 20% 0,001 Gros / transfert 27,7% 22,1% 0,001

47 ANTAGONISTES DU GnRH ET FIV Patientes «tout venant» Roulier R. Etude prospective randomisée Nb de cycles E2 le jour hcg Ovocytes Transferts Gros clin / ponction Gros clin / transfert Agoniste retard pg /ml 11,2 96,3% 24,8% 25,7% Cétrotide 3 mg pg /ml 8,5 94,6% 24,4% 25,8%

48 ANTAGONISTES de la GnRH OPK : intérêt phsyiologique Dubourdieu S, Hum. Reprod. 1993, 8, Co-administration à 2 OPK résistant au Citrate de Clomiphène : - Nal - Glu toutes les 72 heures pendant 3 semaines dans le but de réduire la sécrétion basale de LH, - et à partir de J 7 de la LHRH IV sur un mode pulsatile (10 mg/ pulse) toutes les 90 minutes pendant 15 jours. Aucun développement folliculaire : en faveur d une anomalie primitive ovarienne à l origine de l OPK.

49 ANTAGONISTES de la GnRH OPK : intérêt thérapeutique? L élévation de la LH de base chez les OPK est considérée par de nombreux auteurs come un facteur aggravant des risques d infertilité et de FCS Stimulation du cytochrome P 450c 17-alpha et augmentation des androgènes intra-folliculaires (ROSENFIELD 1990), Inhibition prématurée de la prolifération de la granulosa et suppression de l'activité aromatase (plafond de LH - HILLIER 1994), Reprise prématurée de la méiose et avance de la maturité endométriale (JOHNSON 1995).

50 ANTAGONISTES de la GnRH OPK en IAC Elkind-Hirsch, Fertil. Steril. 2003, 79, femmes avec PCO : testo > 0,5 ng/dl, SDHA > ng/ml + cycles > 40 jours une dose unique ganirelix 0,25 mg SC suffisante pour supprimer la LH basale dans tous les cas poursuite du ganirelix + FSH jusqu au jour d hcg + IAC 100% d ovulations 8 grossesses (44.4%) dont 5 évolutives (27.8%)

51 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV OPK en FIV C. Avril 2003 N = 41 OPK avec réponse excessive sous agoniste (> 20 follicules ou 15 ovocytes) Rec-FSH à J3 + Cétro 3 mg à partir de 300 pg /ml 34 transferts de 2,3 + 0,7 embryons 12 grossesses (29,2% / cycle) 1 OHSS sévère

52 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV MAUVAISES REPONDEUSES? Les antagonistes évitent le blocage initial de la FSH endogène mais font perdre le bénéfice de l effet flare up des protocoles agonistes courts. Mêmes taux de grossesses cliniques obtenus en protocole multidose versus : - clomid FSH seul (Hardy RI, Fertil Steril. 2001, 76, Suppl. 1, S234) - agoniste long (Nikolettos N, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 97: ) - agoniste court (Akman M.A. Hum. Reprod. 2001, 16, )

53 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV MAUVAISES REPONDEUSES? Borini (Abstract ASRM 2002) : Gonadotrophines + Cetrotide flexible versus agoniste microdoses : 8.6% de grossesses évolutives dans le groupe antagoniste Chen (Abstract ASRM 2002) : Gonadotrophines 450 IU + antagoniste versus agoniste long classique : 11% de grossesses évolutives dans le groupe antagoniste Chang PL, J Reprod Med 2002; 47: : Pas d amélioration des résultats chez les femmes de plus de 40 ans

54 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV Hazout A : grossesses / ponction FSH 8-10 UI FSH > 10 Antagoniste Agoniste Antagoniste Agoniste ANS 36% 27% 25% 30% ANS 39% 20% 14% 36% > 40 ANS 27% 26% 8% 15%

55 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV MAUVAISES REPONDEUSES Barrière 2003 : Etude Coût / efficacité (n = 376 cycles) -155: femmes à risque de mauvaise réponse (cycle < 26 jours, FSH ou E2 élevés) - 49 : antécédents de mauvaise réponse : les deux associés Citrate de Clomiphène 100 mg de J2 à J6 rec-fsh à la dose maximale de 300 UI Cétrotide 3 mg à partir de 14 mm

56 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV MAUVAISES REPONDEUSES? Barrière 2003 : Coût / efficacité n 376 cycles durée stimulation 10,8 quantité totale rec- FSH Ovocytes 5,2 Embryons 3,1 Embryons transférés 2,3 Grossesses évolutives / ponction 16,3%

57 ORGALUTRAN EN IAC Eviter les IAC et surveillances le week-end : disponibilité des cliniciens et des laboratoires mauvais résultats des IAC faites trop tôt ou trop tard déception de la patiente et coût financier en cas d annulation

58 ORGALUTRAN EN IAC Programmation : Necker cycles contrôlés le jeudi ou vendredi : - petits follicules : poursuite FSH seule - critères de déclenchement : hcg + IAC vendredi matin ou soir -E2 400 pg/ml et/ou un follicule 14 mm, mais non déclenchables : Orgalutran 0,25 mg/j + FSH et hcg programmé pour samedi ou diamnche soir quatre grossesses

59 ORGALUTRAN EN IAC Protocole multicentrique CRITERES D INCLUSION : >/ 1 M de spermatozoïdes mobiles et normaux >/ une trompe perméable femme < 38 ans, FSH < 10 CRITERES D EXCLUSION : Antécédent de réponse nettement multi-folliculaire Contre-indication stricte à une grossesse multiple CRITERES DE DECLENCHEMENT : 1 à 3 follicules >/ 16 mm E2 entre 400 et pg/ml Endomètre >/ 7 mm

60 MERCREDI Echo et dosages mm + pic de LH 1 à 3 follicule mm sans pic de LH Follicules mm endomètre < 7 mm Follicules < 13 mm Jeudi : IAC Mercredi : hcg Vendredi : IAC Orgalutran + rec-fsh Vendredi : Echo et dosages Samedi ou Dimanche : hcg poursuite rec-fsh vendredi : Orgalutran + FSH À partir de lundi : hcg

61 GNRH ANTAGONISTES EN IAC Crossignani, Controversies 2003 Annulations Follicules Grossesses Multiples FSH 50 UI / J + antagoniste à 14 mm N = 30 6,3% 2,4 + 2,0 11 (34,4%) 0 FSH 50 UI 1 J /2 antagoniste à 14 mm N = 33 2,9% 1,5 + 0,7 2 (5,9%) 0

62 ANTAGONISTES de la GnRH EN FIV QUEL EST LE DEVENIR DES ENFANTS? Pas d effet défavorable mis en évidence sur : 209 grossesses et 18 enfants nés sous Cétrorélix (Ludwig M, Fertil Steril 2001; 75:18-22) 73 enfants nés sous Ganirélix (Olivennes F., Hum Reprod 2001; 16: ) 432 enfants nés sous Ganirélix (Boerrigter PJ, Hum Reprod 2002; 17: ) = nécessité d un suivi à plus long terme sur des effectifs plus importants

63 REMERCIEMENTS : EQUIPE AMP DE L HOPITAL TENON (Pr S. UZAN, JM ANTOINE) EQUIPE CLINIQUE : EQUIPE BIOLOGIQUE : ALBY Jean-Dominique BENCHIMOL Yéhouda BERARD Jérôme BOUTLANE-IRAKI Bouchra CORNET Dominique MERVIEL Philippe Psychologue : SIBONY Charlotte Sage-Femme : Claudine Infirmières : Caroline, Martine, Corinne Secrétaires : Murielle, Véronique BERTHAUT Isabelle DADOUNE Jean-Pierre DE LA ROUZIERE Vanina MANDELBAUM Jacqueline SIFFROI Jean-Pierre VENDRELY Eric Techniciens : Fabienne, Jeannette, Philippe, Michèle, Nathalie