COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION. 24 octobre 2007

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION 24 octobre 2007 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 12 mars 2001 (J.O du 29 mars 2001). INTRONA 10 millions d'ui, solution injectable flacon B/1 1 flacon(s) en verre de 1 ml avec 1 seringue(s) avec 1 aiguille(s) avec 1 tampon nettoyant : INTRONA 18 millions d'ui, solution injectable flacon B/1 1 flacon(s) en verre de 3 ml : INTRONA 18 millions d'ui, solution injectable en stylo multidose B/1 1 cartouche(s) en verre dans stylo pré-rempli avec 12 aiguille(s) avec 12 tampon(s) nettoyant(s) : INTRONA 30 millions d'ui, solution injectable en stylo multidose B/1 1 cartouche(s) en verre dans stylo pré-rempli avec 12 aiguille(s) avec 12 tampon(s) nettoyant(s) : INTRONA 60 millions d'ui, solution injectable en stylo multidose B/1 1 cartouche(s) en verre dans stylo pré-rempli avec12 aiguille(s) avec 12 tampon(s) nettoyant(s) : Laboratoire SCHERING PLOUGH Interferon alfa 2b Liste I Médicament restreint soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non Date de l'amm : 09 mars 2000, rectificatif 25 janvier 2005 Motif de la demande : Renouvellement de l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Direction de l'évaluation des actes et produits de santé. 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Interferon alfa-2b 1.2. Indications Hépatite B chronique : Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l hépatite B (présence d ADN-VHB et d Ag- HBe), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose. Hépatite C chronique : Patients adultes : IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif ou des anticorps anti-vhc positifs (voir RCP rubrique 4.4). La meilleure façon d utiliser IntronA dans cette indication est de l associer à la ribavirine. Enfants et adolescents : IntronA est destiné à être utilisé, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents, atteints d hépatite C chronique, non préalablement traités, en l absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif. La décision de traiter doit être prise au cas par cas en tenant compte à la fois des signes de progression de la maladie, notamment inflammation et fibrose hépatiques, et des facteurs pronostics de réponse, génotype du VHC et charge virale. Le bénéfice attendu du traitement doit être évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et adolescents (voir RCP rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Leucémie à tricholeucocytes : Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes. Leucémie myéloïde chronique : Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L expérience clinique montre qu une réponse majeure/mineure d ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle 34 % mais < 90 %. Traitement combiné : Il a été démontré que l association d interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement le taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie. Myélome multiple : Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d une chimiothérapie d induction initiale. L expérience clinique actuelle montre que le traitement d entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n ont pas été démontrés de manière probante. Lymphomes folliculaires : Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l un au moins des critères suivants : 2

3 masse tumorale à l origine (> 7 cm), atteinte d au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l ombilic, syndrome de compression ou d obstruction d un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie. Tumeurs carcinoïdes : Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d un "syndrome carcinoïde". Mélanome malin : Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique) Posologie Leucémie à tricholeucocytes : 2 MUI/m² par voie SC, 3 fois par semaine ; LMC : 4 à 5 MUI/m²/jour par voie SC; Lymphome folliculaire et tumeurs carcinoïdes : 5 MUI par voie SC, 3 fois par semaine ; Hépatite B chronique : 5 à10 MUI par voie SC, 3 fois par semaine ; Hépatite C chronique : chez l adulte, 3 MUI par voie SC, 3 fois par semaine ; soit en monothérapie soit en association avec la ribavirine. Chez l enfant de 3 ans et plus et l aadolescent, 3 MUI/m 2, 3 fois par semaine en association avec la ribavirine. Patients rechuteurs : en fonction des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec INTRONA en association avec la ribavirine pendant 6 mois. Patients naïfs : l efficacité d INTRONA est renforcée lorsqu il est administré avec la ribavirine. INTRONA doit être donné seul principalement en cas d intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Myélome multiple : 3 MUI/m² par voie SC, 3 fois par semaine en traitement d entretien; Mélanome malin : 20 MUI/m²/jour par voie IV, 3 fois par semaine en induction puis 10 MUI/m² par voie SC, 3 fois par semaine en entretien. (Ces posologies sont données à titre indicatif ; pour plus de précisions, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit) 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION AVIS DE LA COMMISSION DU 27 SEPTEMBRE 2000 En tenant compte des différents niveaux de service médical rendu dans les multiples indications de ces spécialités, la Commission de la Transparence considère que le niveau de service médical rendu global de ces spécialités est important. Avant la mise à disposition en ville, l ASMR de l interféron alfa-2b n avait pas été quantifiée. L interféron apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) dans la stratégie thérapeutique du traitement des pathologies hépatiques, cancérologiques et hématologiques correspondant aux indications. Dans le traitement de l hépatite C, INTRONA en association à la ribavirine apporte une amélioration du service médical rendu majeure, de niveau I, du même ordre que celle de la ribavirine en association (cf avis REBETOL du 6 octobre 1999). 3

4 AVIS DE LA COMMISSION DU 4 JANVIER 2006 Extension d indication thérapeutique (25 janvier 2005) dans le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents atteints d hépatite C chronique. L association ribavirine (REBETOL) et interféron alfa 2b (INTRONA et VIRAFERON) présente les caractéristiques suivantes : - une possibilité de prise en charge des enfants infectés par le VHC à partir de l âge de 3 ans par une forme galénique adaptée - une efficacité en termes de réponse virologique comparable à celle observée chez l adulte - un profil de tolérance similaire à celui de l adulte avec cependant une spécificité pédiatrique concernant le retard de croissance et des effets indésirables psychiatriques plus fréquents - un schéma d administration contraignant incluant 3 injections par semaine Compte tenu de ces caractéristiques et en l absence d alternative ayant obtenu une indication en pédiatrie dans l hépatite C chronique, l association ribavirine (REBETOL) et interféron alfa 2b (INTRONA et VIRAFERON) apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) dans le cadre de la prise en charge actuelle des enfants et des adolescents (en l attente des résultats des études évaluant l efficacité et la tolérance de la ribavirine associée à l interféron alfa 2b pégylé). 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC L L03 L03A L03AB L03AB05 : ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS : IMMUNOSTIMULANTS : CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS : INTERFERONS : Interferon alfa-2b 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicament de comparaison En cancérologie/hématologie : - interféron alfa-2 a : ROFERON Ces spécialité n ont pas exactement les mêmes indications que INTRONA En hépatologie : Il s agit des interférons alfa (non pégylés) : - Interferon alfacon-1 : INFERGEN (traitement de l hépatite chronique C) 3.3. Médicaments à même visée thérapeutique En cancérologie/hématologie : les anticancéreux ayant les mêmes indications. En hépatologie : Il s agit des interférons alfa pégylés : - peginterféron alfa 2a PEGASYS (traitement des hépatites chroniques C et B) - peginterféron alfa-2 b VIRAFERONPEG (traitement de l hépatite chronique C) 4

5 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS Aucune donnée clinique nouvelle susceptible de modifier le précédent avis n a été présentée par la firme. 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Du fait de ses conditions de prescription et de distribution, la spécialité INTRONA n apparaît pas sur le panel EPPM. INTRONA est utilisé majoritairement dans ses indications en cancérologie. La Commission regrette de ne disposer de données permettant de décrire les conditions réelles d utilisation. 6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu HEPATITE CHRONIQUE C La gravité de l hépatite C est liée au passage fréquent à la chronicité qui peut entraîner des complications à long terme : cirrhoses, carcinomes hépatocellulaires ; Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est moyen ; Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative ; Il existe des alternatives médicamenteuses ; Le service médical rendu par ces spécialités reste important. HEPATITE CHRONIQUE B L hépatite B est une maladie virale, fréquente pouvant engager le pronostic vital ; Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est moyen ; Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement à visée curative ; Il existe des alternatives médicamenteuses ; Le service médical rendu par ces spécialités reste important. ONCOLOGIE - HEMATOLOGIE Les affections concernées engagent le pronostic vital du patient ; Ces spécialités entrent dans le cadre d un traitement de 1 ère intention ; Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen dans toutes les indications ; Les alternatives thérapeutiques sont peu nombreuses ; Le service médical rendu par ces spécialités reste important Place dans la stratégie thérapeutique TRAITEMENT DE L HEPATITE CHRONIQUE C Chez l adulte, le traitement de référence est l association interféron alfa pegylé plus ribavirine. L'interféron alfa (non pégylé) est utilisé : 5

6 - en monothérapie chez les patients ayant une contre-indication ou une intolérance à la ribavirine et à l interféron alfa pégylé. - en bithérapie chez les patients ayant une contre-indication ou une intolérance à l interféron alfa pégylé. Il n existe pas de consensus international clairement établi pour traiter les enfants et adolescents atteints d hépatite C chronique. Chez l enfant et l adolescent, l efficacité virologique du traitement par interféron alfa 2b associé à la ribavirine est du même ordre que celle constatée chez l adulte. La décision de traiter par l association ribavirine et interféron alfa 2b non pégylé (en l absence de contre-indication aux 2 spécialités associées) est à nuancer en fonction : - de la relative bénignité à moyen terme de l infection dans la majorité des cas - des effets indésirables des spécialités associées (notamment retard staturo-pondéral, effets indésirables psychiatriques et asthénie) 1. TRAITEMENT DE L HEPATITE CHRONIQUE B L interféron alfa est recommandé en première intention (Conférence de Consensus européenne-2002), chez les patients Ag HBe positif et Ag HBe négatif atteints d une hépatite modérée à sévère sans cirrhose et chez les patients avec cirrhose mais sans signe de décompensation. TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE A TRICHOLEUCOCYTES La mise en route d un traitement concerne les formes symptomatiques de leucémie à tricholeucocytes (environ 85% des patients atteints). L interféron induit des réponses partielles dans la majorité des cas avec un taux de réponses complètes faible. La pentostatine et la cladribine constituent un traitement de choix de première ligne. Leur efficacité est plus importante que l interféron en termes de rémissions complètes et de durée de réponses observées. TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE (L.M.C) Les traitements médicamenteux de la L.M.C sont à visée palliative. En 1ère ligne, quand une greffe de moelle osseuse n est pas réalisable, l imatinib représente un traitement de choix de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+). L interféron alfa seul ou habituellement associé à la cytarabine entraîne une réponse cytogénétique majeure pour 10 à 38% des sujets. Son utilisation durant la phase chronique permet de prolonger la médiane de survie. Environ 20 à 30% des sujets interrompent le traitement par interféron alfa en raison de ses effets indésirables. TRAITEMENT DU MYELOME MULTIPLE L expérience montre que l utilisation de l'interféron alfa est recommandé pour les patients chez lesquels la chimiothérapie a conduit à une rémission ou tout au moins à une stabilisation des symptômes. Cela concerne tout particulièrement les patients qui ont suivi une thérapie à haute dose et une transplantation de cellules souches. Un traitement par interféron a pour but le maintien de la rémission obtenue par chimiothérapie, mais il n est pas dépourvu de toxicité lorsqu il est administré de façon prolongée. 1 Cf. avis INTRONA. Commission de la Transparence du 4 janvier

7 TRAITEMENT DU LYMPHOME FOLLICULAIRE Les lymphomes folliculaires sont souvent d évolution lente et peuvent être compatibles avec une vie normale même sans traitement pendant plusieurs mois ou années. La médiane de survie est aujourd hui d environ 9 à 10 ans. Aucun traitement y compris les intensifications avec autogreffe ne permet d espérer une éradication définitive. Les critères amenant à débuter un traitement sont les signes d évolutivité clinique (syndrome inflammatoire, ou retentissement sur l état général évalué par le score de performans status de l OMS) et l existence d une masse tumorale importante. Le traitement comprend alors une chimiothérapie adaptée à l âge et à l importance de la masse tumorale. Classiquement une chimiothérapie de type CHVP est utilisée. L adjonction du rituximab à celle-ci a permis une amélioration des résultats d efficacité en termes d allongement du temps jusqu à progression et de taux de réponse. L interféron alfa en association avec une chimiothérapie de type CHVP (proche du CHOP, mais à doses réduites) a amélioré les taux de réponse et la survie sans rechute des LNH folliculaires, et même la survie globale (résultat toutefois non confirmé par d autres travaux), mais ce traitement est souvent mal toléré, et certains malades doivent l interrompre prématurément. TRAITEMENT DES TUMEURS CARCINOIDES La présence d un syndrome carcinoïde au cours des tumeurs carcinoïdes digestives témoigne généralement de l existence de métastases hépatiques déversant directement dans la circulation générale différents produits de synthèses (5-hydroxytryptamine, certaines prostaglandines ou kinines, histamine, substance P). Les analogues de la somatostatine constituent le traitement de choix des troubles fonctionnels que constituent principalement la diarrhée et les flushes. L interféron alfa est utilisé en deuxième intention. TRAITEMENT DU MELANOME APRES RESECTION CHIRURGICALE Chez les patients porteurs d un mélanome avec un Breslow > 1,5 mm et/ou N+ histologique, trois options thérapeutiques peuvent être envisagées 2 : l absence de traitement adjuvant, l interféron alfa à faible dose (3 MUI) pendant 18 mois pour les patients sans envahissement ganglionnaire histologique, l interféron alfa à haute dose (20 MUI/m 2 /jour IV pendant 1 mois, puis 10 MUI/m 2 sc 3 fois/semaine pendant 48 semaines) pendant 1 an pour les patients présentant un envahissement ganglionnaire histologique. Cependant, ce schéma thérapeutique s accompagne d une toxicité non négligeable obligeant à une sélection stricte des patients et à une surveillance rapprochée du traitement Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux dans toutes les indications thérapeutiques et aux posologies de l AMM Conditionnements : ils sont adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65% 2 Negrier S, Fervers B, Bailly C, Beckendorf V, Cupissol D, Dore JF, et al. Standards, Options et Recommandations 2005 pour la prise en charge des patients adultes atteints d un mélanome cutané MO. Actualisation de la Conférence de Consensus de 1995 et des SOR de ANNALE DE DERMATOLOGIE ET DE VÉNÉRÉOLOGIE 2005, 132, N 12 cahier 2, p.10s1 1 0S85 7