Ce domaine est en pleine évolution : au moins 11 nouveaux virus à tropisme respiratoire ont été décrits depuis 2001!

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2 Grippe, Paramyxoviridae et autres viroses respiratoires Objectifs : pour les infections virales respiratoires, connaître et savoir expliquer - La diversité des virus responsables - Les différentes formes cliniques d infections - Les mécanismes de variation des virus de la grippe A et B - Les méthodes diagnostiques actuelles - Les traitements curatifs et préventifs Questions ECN associées : N 142. Surveillance des maladies infectieuses transmissibles, N 143. Vaccinations, N 144. Fièvre aiguë chez l'enfant et l'adulte, N 151. Infections broncho pulmonaires communautaires de l'adulte et de l'enfant, N 162. Grippe Les infections respiratoires virales communautaires sont causées par des agents très variés. Les trois plus importants (gravité clinique, fréquence) sont les virus influenza, le RSV et les rhinovirus. Chez l immunodéprimé et au-delà de 48h d intubation-ventilation, les Herpesviridae, virus opportunistes, s ajoutent à cette liste. Le diagramme ci-dessous illustre à titre d exemple leurs proportions respectives, qui varient beaucoup d une année à l autre. D après F. Freymuth et al. Pathologie Biologie 2009;57: Ce domaine est en pleine évolution : au moins 11 nouveaux virus à tropisme respiratoire ont été décrits depuis 2001! 2 Les données épidémiologiques sont donc incomplètes : la pathogénicité du virus détecté est parfois difficile à affirmer, d autant plus que les co-infections virales multiples sont fréquentes.

3 Plan du cours La grippe et les virus influenza - la grippe : épidémiologie signes cliniques et évolution diagnostic virologique organisation du suivi en France - virus, épidémies et pandémies : virus influenza : structure, multiplication mécanismes de variation et conséquences facteurs de pathogénicité informations AH5N1 - vaccin et anti-viraux Les infections à RSV et Métapneumovirus Autres virus D après Iturria, Sud Ouest,

4 En France, la grippe est considérée comme un fléau familier... trop familier pour faire peur. Pourtant, la grippe est hautement contagieuse et cause une morbidité importante et coûteuse. La grippe Epidémiologie Les virus influenza A, B et C circulent chaque année sous forme d épidémies hivernales (alternativement dans les hémisphères nord et sud : basculement hémisphérique ). Les virus A et B sont les plus fréquemment détectés. (Les virus influenza C causent plutôt des rhumes).. Seul les virus influenza A ont un réservoir animal, qui joue un rôle essentiel dans la survenue de pandémies (cf plus bas). La transmission est aérienne (par les gouttelettes de salive projetées par la toux) et indirecte par contact avec des mains sales ou des objets souillés (mouchoirs). La réplication virale est rapide et intense : une personne infectée excrète de fortes quantités de virus avant de présenter le moindre symptôme. La réplication virale dure 5 à 8 jours chez l adulte, mais peut être prolongée chez l enfant 4

5 Clinique La grippe est caractérisée par une incubation brève (48h) et la brutalité de ses signes cliniques. Le syndrome grippal associe fièvre élevée, toux, myalgies et arthralgies, asthénie intense. Classiquement, au 3 ème jour, la fièvre chute, pour remonter ensuite (V grippal). Une grippe est émaillée de nombreuses complications, - soit liées au virus grippal lui même (pneumopathies grippales), - soit par surinfection bactérienne (otite moyenne aiguë chez l enfant). Chez certaines personnes, jeunes et non immunodéprimées, la grippe peut devenir maligne et aboutir à une défaillance multiviscérale. Enfin, au cours des pandémies, des atteintes inhabituelles peuvent être observées (ex : encéphalite avec syndrome Parkinsonien en 1918). Les pandémies sont associées le plus souvent à une mortalité importante, principalement chez des jeunes. Diagnostic En ville, le diagnostic est le plus souvent porté sur les signes cliniques compatibles dans un contexte d épidémie connue. Quand un diagnostic virologique est nécessaire (ex : dyspnée = signe d alerte de gravité conduisant à l hospitalisation), il doit être direct, actuellement par PCR à la recherche de l ARN viral à partir d un écouvillon nasal ou d un liquide de lavage broncho-alvéolaire (si gravité). Des PCR multiplex sont à présent disponibles. La recherche d antigènes viraux est possible (immunomarquage sur lame, test rapide sur bandelette), en particulier chez l enfant, mais moins sensible (faux négatifs). Tests rapides de détection des Ag Influenza A, B et du RSV en pédiatrie octobre novembre 5 D après décembre janvier Les cartes ci-contre illustrent la progression de l épidémie au cours d un hiver.

6 Virus grippaux, épidémies et pandémies Virus Influenza (Orthomyxoviridae) ARN (-), 8 segments, capsides hélicoïdales, enveloppe Les virus influenza possèdent un génome ARN négatif très particulier, car il est segmenté : chaque segment, entouré par sa propre capside hélicoïdale, code un peptide différent. Parmi les protéines virales, deux jouent un rôle antigénique majeur : - l hémagglutinine (HA ou H) qui permet au virus de se lier à son récepteur cellulaire, l acide sialique; - la neuraminidase (NA ou N) qui permet au virion nouvellement formé de se détacher de la cellule en fin de cycle viral. Ces deux protéines constituent les spicules viraux, à la surface de l enveloppe. Le cycle de multiplication viral comporte une entrée par endocytose, la réplication des 8 segments génomiques dans le noyau cellulaire, et la sortie par bourgeonnement. 6

7 H1N1pdm Au cours du dernier siècle des virus influenza de type B et C ont circulé dans la population humaine ainsi que quatre virus de type A différents : ils sont distingués par leur hémagglutinine et leur neuraminidase, auxquelles ont été affectés des numéros (H1, H2, etc). A H1N1pdm : virus pandémique de 2009 La nomenclature des virus grippaux indique toujours le type de virus (A, B ou C), son lieu d origine (souvent une ville asiatique), l année d isolement, et, pour les virus de la grippe A, le type de l hémagglutinine et de la neuraminidase. Ces indications sont présentes aussi dans la composition des vaccins anti-grippaux (cf plus bas). Les virus influenza A ont pour réservoir les oiseaux migrateurs (canards, oies, ) et sont transmis à de nombreuses espèces animales terrestres (porcs, chevaux, volaille ) et marines (baleines ). Dans le tableau ci-contre, les pandémies les plus récentes sont identifiées à gauche, avec le nom du virus et la mortalité estimée, et les menaces pandémiques à droite. Cette analyse historique permet de comprendre que : - tous les virus influenza A ont pour origine un virus aviaire - ce virus aviaire s adapte à l homme chez un hôte intermédiaire, le porc, ou infecte directement l homme. Morens DM, Taubenberger JK. Rev Med Virol Jun 27. doi: /rmv

8 Le génome des virus de la grippe varie de façon permanente, soit par accumulation de mutations ponctuelles, qui aboutissent peu à peu à une modification des antigènes correspondants (glissement antigénique) ; soit, pour les virus de la grippe A exclusivement, par échange d un segment d ARN génomique complet avec un autre virus de la grippe A présent dans la même cellule (réassortiment). Dans ce cas, c est toute une protéine qui diffère, le changement est majeur ; cette cassure antigénique est à l origine d une pandémie. On connait actuellement 17 types différents d HA et 10 types de NA chez les oiseaux. Chez le porc ou l homme, le potentiel théorique de réassortiments est donc très important. Le schéma ci-dessous illustre deux mécanismes de survenue d une pandémie : 1) passage direct de l oiseau à l homme en , au prix de quelques mutations permettant l adaptation à l espèce humaine, 2) réassortiment chez le porc entre le virus humain ayant circulé les années précédentes et un virus aviaire, en 1957 et Belshe RB. NEJM 2005 ; 353:

9 En 2009, lors de la première pandémie du 21 ième siècle, le virus influenza A(H1N1) variant était issu du réassortiment de 4 virus porcins distincts, passés de l oiseau au porc, parfois à travers l homme, à différentes dates (indiquées au-dessus des flèches). La pathogénicité d un virus de la grippe A tient d une part à des facteurs humains (l absence d immunité préalable) et d autre part à des facteurs viraux (par exemple diverses mutations dans les gènes codant HA et ARN polymérase par exemple). Ce schéma illustre (en bleu) la progression de l immunité d une population vis-à-vis d un virus pandémique (année 1, courbe bleue). Lorsque la pandémie suivante survient (année 10-11), la population n est pas immunisée ; puis l immunité de la population progresse contre le nouveau virus (en rose). 9

10 Vaccins et anti-viraux La composition du vaccin anti-grippal (deux souches A et une ou deux souche(s) B) est décidée par les experts de l OMS en début d année, après étude des souches ayant circulé dans les deux hémisphères au cours de l hiver. Pour les virus de type A, l OMS fournit à tous les fabricants des virus recombinants portant les protéines HA et NA sélectionnées par les experts. Le virus est cultivé sur oeufs de poules embryonnés, les protéines purifiées, pour une préparation vaccinale commercialisée à l automne, sous la forme d un vaccin tri ou tétravalent, inactivé. La vaccination anti-grippale, bien qu imparfaite (taux de protection d environ 70-80% chez l adulte immunocompétent, mais à peine 50% chez la personne âgée) est indiquée chez toutes les personnes fragiles, les femmes enceintes (surmortalité liée à la grippe pendant la grossesse) et les personnels de santé (la grippe est une infection nosocomiale). Pendant l hiver , la souche AH3N2 présente dans le vaccin différait trop de la souche AH3N2 circulante : l épidémie en France a duré 9 semaines, avec près de 3 millions de personnes consultant pour grippe et de nombreux cas graves (figure ci-contre)! Selon les recommandations de l'oms, une des trois souches du vaccin antigrippal 2017 pour l'hémisphère nord sera donc différente de celles retenues pour notre vaccin hémisphère nord : une souche analogue à A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 (nouvelle) ; une souche analogue à A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) (la même que celle du vaccin hémisphère nord ) ; une souche analogue à B/Brisbane/60/2008 (Victoria) (la même que celle du vaccin hémisphère nord ). Pour le vaccin tétravalent : - une souche analogue à B/Phuket/3073/2013 (Yamagata) (la même que celle du vaccin hémisphère nord ). 10 Source INVS

11 Les principaux anti-viraux efficaces contre les virus grippaux sont - les inhibiteurs de la neuraminidase, qui empêchent les virions nouvellement formés de se détacher de la cellule dans laquelle ils se sont multipliés : ils doivent être prescrits dans les 48h suivant le début des symptômes - les inhibiteurs de la protéine de matrice M2, initialement des molécules à effet psychotrope, qui exposent à de nombreux effets indésirables (éventuelles molécules de recours). Dans les deux cas, l émergence de virus résistants a été observée. 11

12 Les infections à RSV et Métapneumovirus Paramyxoviridae ARN (-), capside hélicoïdale, enveloppe Tous les virus de la famille des paramyxoviridae présentent un tropisme respiratoire, plus ou moins marqué. Le virus respiratoire syncytial et le métapneumovirus sont les plus fortement prévalents. Ces virus à génome ARN enveloppés sont très fragiles dans le milieu extérieur. Il faut donc acheminer rapidement les prélèvements diagnostiques au laboratoire (moins de quatre heures). Ces virus infectent quasiment tous les individus avant l âge de 5 ans, ce qui n empêche pas les ré-infections ultérieures, souvent limitées au tractus respiratoire supérieur. Ces infections sont particulièrement graves aux âges extrêmes de la vie et chez l immunodéprimé. 12

13 Clinique L incubation est plus longue que celle de la grippe (4-5 jours) et les signes cliniques de début moins brutal mais tout peut se voir : rhume, sinusite, bronchite aiguë, bronchiolite aiguë, pneumopathie Virus respiratoire syncytial et Métapneumovirus sont les principaux virus responsables de bronchiolites aiguës chez le nourrisson (asthmatiformes). Ces infections peuvent être compliquées (emphysème, broncho-pneumonie) et sont associées à la survenue ultérieure d asthme et hyper-réactivité bronchique. Diagnostic Le diagnostic, lorsqu il est fait dans les cas sévères, doit être direct par PCR sur écouvillon nasal ou pharyngé, ou LBA. En pédiatrie, les tests rapides de détection d antigène peuvent être utiles, bien que peu sensibles (cf grippe). Traitements et prévention Le traitement demeure pour l instant symptomatique le plus souvent : humidification et aide à l expectoration par kinésithérapie respiratoire. La ribavirine a un effet, bien que limité, contre le RSV (aérosols et IV, utilisé parfois chez des patients immunodéprimés), Récemment, un anticorps monoclonal anti RSV a fait son entrée dans l arsenal thérapeutique (palivizumab), Ces infections virales peuvent être nosocomiales : attention au respect des règles d hygiène. 13

14 Autres virus Parmi les nombreux virus à tropisme respiratoire émergents, les coronavirus, connus chez l animal de longue date, occupent une place particulière. Quatre coronavirus classiques circulent dans la population humaine. Deux nouveaux coronavirus ont émergé à partir d un réservoir animal (chauve-souris), en passant par un hôte intermédiaire. Il s agit du SARS coronavirus en 2003 (via la civette) et du MERS coronavirus depuis 2012 (via le chameau). Severe acute respiratory syndrome : SARS Middle east respiratory syndrome : MERS Tous les coronavirus ont un double tropisme. Ils sont donc transmis par les gouttelettes de Pflügge et manuportés. En conclusion, les virus de la grippe, les paramyxoviridae et les rhinovirus sont dominants et parfois associés entre eux ou à des bactéries (co-infections). 14