LLC. Leucémie Lymphoïde Chronique

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1 LLC Leucémie Lymphoïde Chronique

2 Définition La Leucémie Lymphoïde Chronique est une hémopathie chronique, définie par l accumulation dans le sang de lymphocytes Le taux de lymphocytes doit être supérieur a 4 x 10 9 /L sur deux prélèvements fait a 3 mois d intervalle Dans la LLC la moelle osseuse est aussi envahi par de petits lymphocytes. Il s agit de lymphocytes B dont l origine est monoclonale, et l aspect mature. Il est admis que dans la LLC,il existe une dérégulation de l apoptose.

3 Épidémiologie La LLC est la plus fréquente des leucémies de l adulte en Europe Occidentale. Elle atteint plus d hommes que de femmes. La médiane d age des patients au diagnostic est de 65 ans. 10 % sont diagnostiqué avant 50 ans. L incidence annuelle est de 3/ habitants; elle augmente avec l age.

4 DIAGNOSTIC Il repose sur les critères suivants: HEMOGRAMME Lymphocytose> avec predominances de petits lymphocytes matures sur le frottis sanguins sur deux prélèvements a trois mois d intervalle ANALYSE IMMUNOPHENOTYPIQUE PAR CYTOMETRIE DE FLUX: Permet d etablir le score de MATUTES qui dans les cas typiques doit être de 5 EN dessous, le diagnostic doit être mis en doute (notamment en faveurs d autres formes de proliferations lymphoïdes ) et dans ce cas d autres examens réalises.

5 Diagnostic de LLC par immunophenotype COTATION 1 0 CD5/CD20+ CD Expression d immunoglobuline de membrane Expression de FMC7 Expression CD22 ou CD79 b faible - faible forte + forte

6 EXPLORATIONS INITIALES INTERROGATOIRE - Temps de doublement de la lymphocytose - Signes généraux EXAMEN CLINIQUE - Inventaire du syndrome tumoral il existe 5 aires ganglionnaires : cervicale, axillaire, inguinale, foie et rate BIOLOGIE - NFS avec examen du frottis. - Bilan d hémolyse (reticulocytes, coombs direct, bilirubine, haptoglobine) - Électrophorèse des protéines sanguine (hypogammaglobulinemie ) - LDH - bêta 2 microglobuline RADIOLOGIE - RP - Échographie ou TDM abdominale

7 EVALUATION PRONOSTIQUE Elle reposait sur des critères cliniques et biologiques jusqu à ces dernières années: Classification de RAI et de BINET:

8 classification DE RAI % de patients Survie médiane Stade 0 Lymphocytose isolée 31 % >150 mois Stade 1 Lymphocytose et adénopathies 35 % 101 mois Stade 2 Lymphocytose et hepato ou splénomégalie et + ou - adénopathies 26% 71 mois Stade 3 Lymphocytose et anemie (<110g/ L) 6% 19 mois Stade 4 Lymphocytose et thrombopénie (plaq < / mm 3 ) 2% 19 mois

9 CLASSIFICATION DE BINET STADE % Aires ggs HB>10 g/dl Plaq> / mm 3 Survie médiane A 60 % <3 oui 12 ans B 30 % > ou = 3 oui 6 ans C 10 % Indifférent non 4 ans NB : 5 aires ganglionnaires considérées: cervicale,axillaire,inguinale,foie,rate (atteinte bilatérale comptant pour 1 aire)

10 QUAND TRAITER L instauration d un traitement dans la LLC repose sur le dogme largement admis qui n autorise l initiation d un traitement qu aux stades B ou C. Cependant le stade A qui comprend l effectif le plus important de patients,est celui dont l évolution est également très heterogene. Ainsi,l émergence de nouvelles thérapeutiques et de nouveau facteurs pronostics pourrait inciter a affiner cette conduite attentiste.

11 Facteurs pronostic Ces classifications ( RAI et BINET ) ont guider les stratégies thérapeutiques durant de nombreuses années. Cependant; elles ne permettent pas de prédire précisément l évolutivité de la maladie,en particuliers chez les patients appartenant au groupe a faible risque. Depuis une dizaine d années de nouveaux marqueurs a valeur pronostique ont été identifies.: -Bêta 2 micro globuline -Thymidine kinase -CD23 soluble qui reflètent la masse tumorale et ou sa capacité prolifération au même titre que le temps de doublement de la lymphocytose< 12 mois. Mais ce sont les caractéristiques immunophenothypiques; chromosomiques et moléculaires qui actuellement constituent les outils les plus performants.

12 Facteurs pronostiques immunophenotypiques Certains marqueurs de membrane ont une valeur pronostic. Les marqueurs CD38 et ZAP 70 (marqueurs de substitution de l étude du statut mutationnel des gênes des immunoglobulines) Globalement les patients CD38+ ont un moins bon pronostic. Les patients dont l expression de ZAP 70 est >20% évolue plus rapidement.

13 Facteurs pronostiques cytogénétiques Cytogénétique conventionnelle (caryotype standard) et hybridation in situ fluorescente(fish) Dans les années 80 la CC permettait de retrouver des anomalies dans 40 a 50 % des LLC. Actuellement la recherche spécifique par FISH retrouve des anomalies dans plus de 80 % des cas. -Délétions 13q (50 % bon pronostic si isolée) -Déletions11q (10 %) -Délétions17p (catastrophique,résiste a la fluda, anti CD20,alkylants) -Autres Les deux anomalies de mauvais pronostic sont: la délétion 17p ou 11q.

14 QUAND TRAITER? Jusqu à présent on avait conclu a l inutilité de l introduction d un traitement précoce par chlorambucil dans les stades A de BINET et la décision de traitement reste basée soit sur des critères cliniques: passage au stade B ou C de BINET soit sur les critères d évolutivité de CHESON Symptômes généraux liés a la maladie Insuffisance médullaire progressive Cytopénie auto-immune répondant mal aux corticoïdes Splénomégalie massive (>6 cm en dessous du rebord costal) Adénopathies massive (>10 cm) ou en évolution Lymphocytose en évolution( augmentation > 50 % en 2 mois, temps de doublement< 6 mois)

15 Molécules a dispositions Monochimiotherapie ou polychimiotherapies classiques Les analogues des purines Anticorps monoclonaux(anti CD 20, anti CD 52) Autogreffe de cellules souches périphériques Allogreffe de cellules souches Autres

16 Monochimiotherapie ou polychimiotherapie classique. LE chlorambucil seul ou en association avec une corticothérapie reste l agent alkylant le plus largement utilise. Le cyclophosphamide a une action proche. Nombreuses associations: COP, CAP, MINI CHOP

17 Les analogues des purines: Fludarabine en monothérapie (voie orale 40 mg/m oral = 25 mg/ m IV) ou associée au Cyclophosphamide. L association FC a démontre sa supériorité sur les agents alkylants et sur la F en monothérapie. Son association avec les anticorps monoclonaux est prometteuse mais non officiellement validée.

18 Anticorps monoclonaux(anti CD 20,anti CD 52) Mabcampath:30 mg IV 3 fois par semaine durant 12 semaines avec ayant possibilités d administration en S/C. Efficacité en monothérapie chez les patients reçu des alkylants,et réfractaires a la fluda ou en rechute précoce Mabthera 375 mg / m en association avec FC reconnu mais reste le problème du traitement d entretien

19 Autogreffe de cellules souches périphériques: sujets de moins de 65 ans mais problèmes du recueil et place de la purge du greffon Allogreffe de cellules souches Sujets jeunes porteurs de LLC ayant un mauvais pronostic ou en non réponse ou en rechute précoce A discuter de façon précoce Autres: Molécules antiangiogenetiques; immunothérapie ;théophylline; splénectomie;radiothérapie ;;;;;

20 EN PRATIQUE STADE A Jusqu à preuve du contraire aucun traitement

21 Stade B et C Association Fludarabine et Endoxan. On privilégiera la voie orale, plus facile d emploi. L association avec un anticorps monoclonal améliore probablement les résultats, mais n est pas encore officiellement validé. D autres traitements tels que l association mini-chop reste intéressantes en cas d hémolyse auto-immune ou de mauvaise tolérance a la Fludarabine Le Chloraminophene garde son intérêt chez les patients ages ou fragiles L existence d une délétion 17p annonce une chimiorésistance avec les drogues habituelles et invite a traiter rapidement avec le MABCAMPATH éventuellement associé a la dexamethasone L autogreffe n a pas fait preuve de son interet et ne doit être envisagée que dans le cadre d études cliniques Les indications de l allo greffe sont rares : sujets de moins de 65 ans, sans comorbidite associe et avec des critères de mauvais pronostic (deletion17p en consolidation de la première ligne, échec ou réponse < 1 an après première ligne de traitement avec Fluda, del 11q en consolidation de la deuxième ligne de traitement, ou rechute moins de 2 ans après autogreffe)

22 PREVENTOINS ET TRAITEMENTS DES COMPLICATIONS Cytopénies auto-immunes Corticothérapies ou immunosuppresseurs(endoxan) et éviter la Fluda Complications infectieuses sévères et récidivantes associées a l hypogammaglobulinemie: Immunoglobulines polyvalentes IV toutes les 3 ou 4 semaines destinées a assurer un taux a 5 g/ l Déficit cellulaire T (notamment prise de Fluda ) Prévention des infections opportunistes par Bactrim et Zelitrex jusqu à récupération CD4> 200/ mm. Les produits sanguins doivent aussi être irradiées.