Concentrations critiques, spectre d activité des antibiotiques. Jean-Didier CAVALLO Ecole de santé des armées

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1 Concentrations critiques, spectre d activité des antibiotiques Jean-Didier CAVALLO Ecole de santé des armées 1

2 Antibiotique? Du grec anti : «contre» et bios : «la vie») Médicament origine naturelle, synthétique ou hémi-synthétique Action spécifique empêche le développement bactérien = bactériostase ou détruit les bactéries = bactéricidie Action spécifique sur une cible bactérienne Antiseptique ou désinfectant (biocides) cibles multiples, pas spécifiquement bactériennes Virus, champignons, parasites, cellules eucaryotes! toxicité par voie générale utilisation limitée à la voie locale 2

3 Choix d un antibiotique Multifactoriel Arguments - cliniques - bactériologiques - épidémiologiques - pharmacologiques - toxicologiques 3

4 Action des antibiotiques Trois étapes nécessaires: 1. Pénétration dans la paroi dans le cytoplasme Cheminement vers la cible 3. Interaction avec la cible dans la paroi dans le cytoplasme 2 3 4

5 Cellule procaryote principales cibles des antibiotiques 5

6 Les sites d action des antibiotiques Blocage synthèse ADN 4. Cibles chromosomiques ADN gyrase, topo-isomérase IV: quinolones ARN polymérase: rifampicine 30s 50s 5. Blocage synthèse folates Sulfamides, triméthoprime 1. Paroi ß-lactamines : PLP Glycopeptides Fosfomycine Blocage synthèse paroi Arrêt synthèse protéique 3. Cibles ribosomales 2. Membrane cytoplasmique polymyxines Désorganisation mb cytoplasmique SU 30 S : aminosides, tétracyclines, glycylcyclines SU 50 S : macrolides, lincosamides, synergistines, kétolides, chloramphénicol, oxazolidinones Facteur d élongation G : acide fusidique 6

7 Concentration Minimale inhibitrice (CMI) C est la plus faible concentration d antibiotiques capable d inhiber in vitro toute culture visible de la souche étudiée pendant une période de temps définie. Elle s exprime en mg/l ou µg/ml CMI = 2mg/l Témoin sans AB Concentrations en antibiotique (mg/l) 7

8 Bactériostase et bactéricidie Inoculum initial Bactériostase Bactéricidie - 3 log 10 Bactéricidie = Inoculum < 0,1% inoculum initial 8

9 Pression de sélection antibiotique «les effets collatéraux» Traitement antibiotique Flores commensales Hôte bactérie cible guérison échec Sensible Résistant 9

10 mutation 2. Hyperexpression efflux actif transformation Des mécanismes de résistance génétiques variés Antibiotique 1.imperméabilité 4. Hydrolyse enzymatique plasmide intégron 3. modification de la cible transposon 10

11 Deux grands types de résistances aux antibiotiques Résistance naturelle Concerne toutes les souches d une espèce Définit phénotype «sauvage» ou «sensible» de l espèce Résistance acquise Concerne certaines souches d une espèce normalement sensible Mécanismes mutation, acquisition de gènes par transfert éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons) Conséquence d une pression de sélection antibiotique Définit phénotypes «résistants» 11

12 Résistances naturelle toutes les bactéries de l espèce Identification de l espèce Traitement probabiliste 12

13 Existence de Résistances acquises Mesure de la sensibilité d une bactérie aux antibiotiques L antibiogramme 13

14 La microbiologie de tous les jours Souche isolée en situation d infection Antibiogramme Catégorisation clinique outil de réévaluation du traitement probabiliste dépistage des résistances acquises 14

15 Valeurs critiques des CMI (mg/l) c Sensible Intermédiaire > C Résistant c C CMI (mg/l) 15

16 Catégorisation clinique sensible Pas de résistance naturelle de l espèce Antibiogramme CMI basse c (concentration critique inférieure) pas de mécanisme de résistance acquis interférent (lecture interprétative) Catégorisation clinique S Probabilité forte de succès thérapeutique traitement systémique, posologies RCP 16

17 Catégorisation clinique résistante Résistance naturelle de l espèce Antibiogramme (non indiqué en routine) CMI élevée > C (concentration critique supérieure) mécanisme de résistance acquis interférent (lecture interprétative) Catégorisation clinique R Probabilité forte d échec thérapeutique quel que soit le type de traitement et la dose 17

18 Catégorisation clinique intermédiaire Moindre sensibilité in vitro c < CMI C Mécanisme de résistance naturel ou acquis Incertitudes techniques zone tampon Catégorisation clinique Intermédiaire Incertitude in vivo mais Succès escompté si fortes concentrations locales, posologie élevée 18

19 Catégories cliniques (définitions européennes) Classification clinique sensible intermédiaire résistant c > C Nombre de souches CMI basse c C haute Population très sensible Population moins sensible 19

20 Spectre d activité antibactérienne d un antibiotique Figure dans les mentions légales Résumé de caractéristique de produit - AMM (VIDAL) Situe la probabilité globale de succès d un traitement en fonction des bactéries impliquées dans une pathologie donnée Réactualisation régulière variations épidémiologiques des résistances 20

21 Spectre d activité antibactérienne d un antibiotique Intègre 3 types de données activité in vitro déterminée au laboratoire sur des populations bactériennes provenant d isolats cliniques récents données PK/PD pharmacocinétiques/pharmacodynamiques données cliniques infections vis à vis desquelles le traitement est réputé efficace 21

22 Le Résumé des caractéristiques de produit (RCP) Spectre d activité outil pour la prescription probabiliste 22

23 Spectre d activité Répartition des espèces c > C Sensible S Modérément Sensible MS Résistant CMI en mg/l Catégorie dans le spectre 1. Espèces habituellement sensibles = S + MS et < 10% de résistance acquise 2. Espèces inconstamment sensibles = S + MS et 10% de résistance acquise 3. Espèces naturellement résistantes = Résistance naturelle haut niveau 23

24 E. coli Sensibilité aux antibiotiques Antibiotiques spectre RCP (n = 16212) (n = 33687) Amoxicilline Racq >10% (2) Céfotaxime S (1) Gentamicine S (1) Cotrimoxazole Racq >10% (2) Ciprofloxacine (1) (2) Réseau REUSSIR 2002 et

25 Extrait RCP du méropénème Concentrations critiques EUCAST Breakpoints European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) clinical breakpoints for MIC testing are presented below. EUCAST clinical MIC breakpoints for meropenem ( , v 3.1) Organism Susceptible (S) Resistant (R) (mg/l) (mg/l) Enterobacteriaceae 2 > 8 Pseudomonas 2 > 8 Acinetobacter 2 > 8 Streptococcus groups A, B, C, G 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (1) 2 > 2 Staphylococcus (2, 3) Haemophilus influenzae (1 ) and Moraxella catarrhalis 2 > 2 Neisseria meningitidis (2,4) 0.25 > 0.25 Gram-positive anaerobes 2 > 8 Gram-negative anaerobes 2 > 8 Non-species related breakpoints (5) 2 > 8 (1) Meropenem breakpoints for Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in meningitis are 0.25/1 mg/l (2) Strains with MIC values above the S/I breakpoint are rare or not yet reported. The identification and antimicrobial susceptibility tests on any such isolate must be repeated and if the result is confirmed the isolate sent to a reference laboratory. Until there ievidence regarding clinical response for confirmed isolates with MIC above the current resistant breakpoint (in italics) they should be reported asresistant. (3) Susceptibility of staphylococci to meropenem is inferred from the methicillin susceptibility. (4) Meropenem breakpoints in Neisseria meningitidis relates to meningitis only. (5) Non-species related breakpoints have been determined mainly from PK/PD data and are independent of the MIC distributions of specific species. They are for use for species not mentioned in the table and footnotes. -- = Susceptibility testing not recommended as the species is a poor target for therapy with the medicinal product. 25

26 Exemple de tableau de spectre : méropénème The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections. As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable. The following table of pathogens listed is derived from clinical experience and therapeutic guidelines. 1. Commonly susceptible species Gram-positive aerobes Enterococcus faecalis$, Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible), Staphylococcus species (methicillin-susceptible) including Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group B), Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Group A). Gram-negative aerobes Citrobacter freudii,citrobacter koseri,enterobacter aerogenes,enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis,proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella Species; Serratia marcescens, Shigella species. Gram-positive anaerobes Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species (including P. micros,p anaerobius, P. magnus. Gram-negative anaerobes Bacteroides fragilis,, Bacteroides fragilis group, Prevotella bivia, Prevotella disiens. 2. Species for which acquired resistance may be a problem Gram-positive aerobes Enterococcus faecium $ Gram-negative aerobes Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. 3 Inherently resistant organismsgram-negative aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Other micro-organisms Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci ;Coxiella burnetii ;Mycoplasma pneumoniae 26

27 Le point commun Les concentrations critiques Microbiologie de routine Antibiogramme Agence européenne du Médicament (EMEA) Spectre d activité EUCAST (CA-SFM) EUCAST 27

28 Définition des concentrations critiques pour un antibiotique CA-SFM - EUCAST Critères pharmacodynamiques / pharmacocinétiques Posologie standard / forte posologie Répartition des populations sauvages Concentrations critiques par espèce +/- Expérience clinique relation CMI /guérison clinique succès microbiologique 28

29 Paramètres PK/PD prédictifs d efficacité clinique C max Cmax / CMI Aminoglycosides Fluoroquinolones Concentration t 1/2 ASC / CMI CMI Tétracyclines Glycopeptides Fluoroquinolones Azithromycine T > CMI Temps β-lactamines Clindamycine Erythromycine Linézolide 29

30 Pharmacodynamie β-lactamines Antibiotiques temps-dépendants Paramètre de choix T > CMI entre 2 injections Carbapénèmes > 40%, Pénicillines > 50% Céphalosporines > 50-60% Perfusion continue > administration intermittente Fortes doses 30

31 Imipénème T > CMI supérieur à 40% ft >MIC imipenem 1000 mg x 3 iv 95% percentile 99% percentile Mean MIC mg/l 31

32 Distribution des CMI de l imipénème vis-à-vis de P. aeruginosa Nb de souches ,06 0, c C P.aeruginosa 4/8 CMI (mg/l) 32

33 Pseudomonas aeruginosa et imipénème (EUCAST) Concentrations et diamètres critiques Imipénème S 4 mg/l R > 8 mg/l S 22 mm R < 17 mm 33

34 Simulation pharmacodynamique en fonction des doses β-lactamines et P. aeruginosa Antibiotique dose succès pharmacodynamique % Pip + tazo 3g X 4 / j 70 3g X 6 / j 85 Ceftazidime 1g X 3 / j 84 2g X 3 / j 89 Céfépime 1g X 2 / j 82 2g X 3 / j 93 Imipénème 1g X 3 / j 89 Méropénème 1g X 3 / j 91 Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

35 Au final un seul juge de paix L expérience clinique succès ou échec 35

36 Mortalité (%) à 30 jours des bactériémies à P. aeruginosa en fonction des CMI de la pipéracilline + tazobactam (PTZ) % ou 64 mg/l 16 mg/l ou moins Traitement par pipéracilline + tazobactam Autre traitement CMI PTZ en mg/l Supporte les concentrations critiques CA-SFM et EUCAST : S 16 mg/l et R > 16mg/L Tam VH et al Clin Infect Dis 2008; 46:

37 Evolution des traitements par C3G en fonction des CMI dans les bactériémies à K. pneumoniae nb de patients CMI Echec Décès 8 6/6 2/6 4 2/3 0/3 2 1/3 0/3 1 3/11 2/11 Supporte les concentrations critiques S 1 et R > 2 pour céfotaxime et ceftriaxone Paterson DL J Clin Microbiol 2001;39:

38 Pharmacodynamie fluoroquinolones Antibiotiques concentration dépendants Paramètres C / CMI 10 ASC/CMI 30 pour S. pneumoniae 125 pour les BG- Ciprofloxacine % succès pharmacodynamique Pseudomonas aeruginosa 400 mg X 2 / j mg X 3 / j 59 Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:

39 ASC/CMI de la lévofloxacine fauc/mic Levofloxacin levofloxacin mg mg X 1 x oral 1 oral 95% percentile 99% percentile mean , , ASC/CMI MIC mg/l 30 pour S. pneumoniae 125 pour les bacilles à Gram négatif 39

40 Pharmacodynamie lévofloxacine et S. pneumoniae Ratio ASC/CMI 24h réponse microbiologique 33,7 64% >33,7 100% Ambrose et al. Antimicrobial Agents Chemother 2001:

41 Distribution des CMI de la lévofloxacine vis-à-vis de souches sauvages % S. aureus 1/2 P.aeruginosa 1/2 E. coli 1/2 S. pneumoniae 2/ ,015 0,06 0, CMI (mg/l) c=1 C=2 41

42 Neisseria gonorrhoeae Traitement en dose unique par ciprofloxacine en fonction des CMI ,03 0,06 0,12-0,5 > 0,5 % de succès clinique CMI ciprofloxacine Supporte les concentrations critiques EUCAST : S 0,03 et R > 0,06 mg/l 42

43 Pharmacodynamie aminosides antibiotiques concentration dépendants paramètres C / CMI 8-10 à cibler 8 80% de succès 12 >90% succès dose unique quotidienne Moore RD et al.j Infect Dis

44 Distribution des CMI des souches sauvages et concentrations critiques EUCAST : exemple de l amikacine Distribution des CMI Amikacine des souches de type sauvage (EUCAST 2009) Bactérie n S < : R > : CMI 50 CMI 90 CMI modale Acintobacter baumanii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Staphylococcus aureus * 16* * Eucast 44