L immunothérapie appliquée au traitement des cancers et des maladies infectieuses

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1 L immunothérapie appliquée au traitement des cancers et des maladies infectieuses Juillet 2

2 1 Gouvernement d entreprise Profil De gauche à droite : Patrick Squiban, François Valencony, Philippe Archinard, Rémi Gloeckler, Ghislaine Gilleron, Philippe Poncet, Laurence Bertaud, Jean-Yves Bonnefoy. Evolution boursière de Transgene 2 % 1 % 1 % % Eurolist Paris Base 1 au / 6, ( ) Transgene Indice Nouveau Marché 7,76 (26-7-) + 21,3 % + 21, % 2 % 1 % 1 % % NASDAQ Base 1 au / 2,7 $ ( ) Indice NASDAQ Biotech ADS Transgene 3, $ (26-7-) + 16,7 % + 7,1 % Société biopharmaceutique basée à Strasbourg, Transgene conçoit et développe des vaccins thérapeutiques et des produits d immunothérapie pour le traitement des cancers et des maladies infectieuses. Transgene poursuit activement le développement clinique de cinq produits dont trois sont actuellement en phase II. % D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J 2 % D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J 2 La plate-forme technologique de l entreprise comprend principalement des vecteurs adénoviraux et vaccinaux. Equipe de Direction Philippe Archinard Directeur Général Laurence Bertaud Directrice des Ressources Humaines Jean-Yves Bonnefoy Directeur de la Recherche Ghislaine Gilleron Secrétaire Général, Directeur des Affaires Juridiques et de la Propriété Intellectuelle Rémi Gloeckler Directeur des Opérations Pharmaceutiques Philippe Poncet Directeur Financier Patrick Squiban Directeur des Affaires Médicales et Réglementaires François Valencony Directeur du Corporate Development Conseil d Administration Dr. Christophe Mérieux Président du Conseil d Administration Administrateurs Philippe Archinard Michel Dubois (1) Représentant permanent de TSGH (Groupe Mérieux) * administrateur indépendant (1) membre du comité d audit (2) membre du comité des rémunérations Arnaud Fayet * (1) Benoît Habert * (1) (2) Dr. Michel Klein * (2) Dr. Margaret Liu Vice-Présidente Jacques-François Martin * (1) Alain Mérieux L action Transgene est cotée à Paris (Eurolist Paris) et à New York (Nasdaq). Contacts actionnaires et investisseurs Philippe Poncet Transgene S.A. Directeur Financier 11, rue de Molsheim Strasbourg Cedex, France Tél : + 33 () Fax : + 33 () communication@transgene.fr - internet :

3 Message du Président du Conseil d Administration et du Directeur Général Message du Président du Conseil d Administration et du Directeur Général, une année de confirmation des résultats cliniques 2 Philippe Archinard, Directeur Général Dr. Christophe Mérieux, Président 3 Comment se sont déroulés les dix-huit derniers mois pour Transgene? DR. CHRISTOPHE MÉRIEUX : En, nous avons poursuivi le développement clinique de nos vaccins thérapeutiques anti-cancer en phases II : les résultats de MVA-HPV-IL2 dans les lésions précancéreuses du col de l utérus, publiés fin, sont très encourageants pour la poursuite du développement. Nous avons terminé le recrutement des patients dans l étude sur le cancer du poumon avec MVA-Muc1-IL2. Là encore, les bons résultats obtenus en combinaison avec la chimiothérapie nous permettent de planifier le démarrage d une phase IIb complémentaire d environ 1 patients fin 2. Nous avons également réalisé des opérations de production significatives pour des tiers, validant ainsi nos compétences en bio-manufacturing. Accélérer nos développements cliniques en cancérologie et dans le domaine des maladies infectieuses Pourquoi Transgene a-t-il décidé de resserrer son portefeuille de produits et d indications début 2? DR. CHRISTOPHE MÉRIEUX : Notre objectif est d arriver le plus rapidement possible à faire la preuve de l efficacité de nos produits. Pour cela, il faut concentrer les ressources humaines et financières de notre organisation sur un nombre plus réduit de produits ou d indications. Ceci nous a amenés à faire des choix et à en privilégier certains après une analyse approfondie. Les produits et indications suspendus pourront être réactivés en fonction des opportunités de financement futures. Par ailleurs, nous avons décidé d ouvrir notre portefeuille de produits sur les maladies infectieuses. Nous avons en effet des technologies et des outils uniques pour percer dans ce domaine. Quels sont les axes de développement prioritaires retenus pour 2? PHILIPPE ARCHINARD : Nos priorités sont d accélérer nos développements cliniques en cancérologie et dans le domaine des maladies infectieuses, tout en maîtrisant nos dépenses et, d'une manière générale, en valorisant mieux nos nombreux actifs. Concrètement, nous nous concentrerons sur les produits MVA-Muc1-IL2 dans le cancer du poumon, MVA HPV-IL2 pour le traitement des lésions précancéreuses du col de l utérus, Ad-IFN pour les lymphomes cutanés et enfin, MVA-HCV pour le traitement des patients chroniquement infectés par le virus de l hépatite C. Nous continuons également notre travail de pionniers dans le domaine de la thérapie génique avec Myodys pour le traitement de la myopathie de Duchenne. Au-delà, nous allons dynamiser nos activités de production pour des tiers afin de rentabiliser au mieux nos capacités de production de lots cliniques. Enfin, sur le plan de la communication, la société fera un effort tout particulier vis-à-vis de la communauté financière afin d'augmenter sa visibilité. Quelle est l approche de Transgene dans le traitement du cancer? DR. CHRISTOPHE MÉRIEUX : Notre approche est celle de la vaccination thérapeutique qui vise à induire une réponse immune à même de détruire les cellules cancéreuses ou les virus. Pour ce faire, nous utilisons des antigènes dûment choisis portés par des vecteurs viraux. Il faut noter que cette approche, outre son efficacité potentielle, est très bien tolérée par les patients. La société a développé au cours des années un savoir-faire remarquable dans ces technologies et nous sommes confiants que tous ces efforts seront, à terme, couronnés de succès. Quelle est la stratégie de Transgene en matière de partenariat? PHILIPPE ARCHINARD : Notre stratégie est d établir des partenariats avec des sociétés pharmaceutiques lorsque les preuves d efficacité de nos produits sont établies. C est le stade optimal de valorisation des projets pour une société telle que Transgene. Nous sommes aujourd hui proches de ce stade avec nos projets MVA-Muc1-IL2 et MVA-HPV-IL2. Quels étaient les objectifs du refinancement de juillet 2? PHILIPPE ARCHINARD : L augmentation de capital avait un double objectif. Le premier était de lever des fonds pour poursuivre le développement de nos produits, et le second de permettre aux investisseurs institutionnels de se replacer dans le capital de Transgene. L opération nous a permis de lever près de 3 millions d euros et pourrait apporter encore près de 2 M supplémentaires, en cas d exercice de la totalité des bons de souscription d actions. Notre consommation de trésorerie se montant à environ 2 M par an, ce refinancement devrait nous permettre d assurer la pérennité de Transgene jusqu en 28 et nous donne, d ici là, les moyens de consolider nos résultats cliniques et de nouer les partenariats avec l industrie pharmaceutique nécessaires aux phases ultimes de développement de nos produits. Après opération, le flottant a été porté à 6%, dont une majorité est détenue par des investisseurs institutionnels européens. Le Groupe Mérieux détient aujourd hui environ 3% du capital. Faits marquants Février et Juin : Résultats encourageants (phase II) du vaccin anti-cancer MVA-Muc1-IL2 (cancers du poumon et de la prostate) Juin : Accord de collaboration avec Merial Limited pour le développement de produits vétérinaires. Juillet : Production de lots cliniques de vaccins candidats contre le VIH dans le cadre d Eurovac (European Vaccine Effort against HIV/AIDS), consortium de 21 laboratoires, financé par l Union Européenne. Novembre : Résultats encourageants (phase II) du vaccin MVA-HPV-IL2 contre les dysplasies du col de l utérus causées par le virus du papillome humain (HPV). Décembre : Philippe Archinard nommé Directeur Général de Transgene 2 Février : Jean-Yves Bonnefoy nommé Directeur de la Recherche de Transgene Stratégie resserrée autour d un portefeuille resserré en oncologie et extension au domaine des maladies infectieuses (Hepatite C). Objectifs atteints (phase II) du vaccin anti-cancer MVA-Muc1-IL2 contre le cancer du poumon non à petites cellules, ce qui permet d envisager le démarrage fin 2 d une étude de phase IIb contrôlée, avec répartition aléatoire des patients, en combinaison avec la chimiothérapie standard. Mai : Présentation des résultats cliniques encourageants de MVA-Muc1-IL2 au congrès annuel de l'american Society of Clinical Oncology. Juillet : Augmentation de capital réalisée par le biais d une émission d actions à bons de souscription d action (ABSA). L opération, sursouscrite 2,2 fois, a permis de lever 3,9 millions d euros, qui permettent à la société d assurer sa trésorerie jusqu au début 27, ou 28 en cas d exercice de la totalité des BSA.

4 Portefeuille de produits et études cliniques Portefeuille de produits et études cliniques Des produits en développement dans trois domaines où les besoins de santé publique sont importants MVA-Muc1-IL2, un vaccin thérapeutique contre le cancer du poumon, en phase II Ce vaccin est un vecteur MVA (Modified virus Ankara, dérivé du virus de la vaccine de type Ankara, reconnu pour son immunogénicité et sa bonne tolérance) portant l antigène Muc1 exprimé de façon anormale dans les cellules cancéreuses de la majeure partie des patients atteints de cancer du sein, de la prostate, du poumon et de différents autres organes. Un essai clinique de phase II avec le vaccin MVA- Muc1-IL2, en combinaison avec une chimiothérapie, avec des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules à un stade avancé ou métastatique, initié au premier trimestre vient de s achever. Les objectifs de l essai ont été atteints, montrant un bénéfice clinique de la combinaison MVA-Muc1-IL2 avec la chimiothérapie chez 2 patients sur 3 patients évaluables (13 réponses partielles validées en relecture centralisée, 12 patients dont la maladie a été stabilisée pendant plus de 12 semaines). A ce jour, le temps médian avant évolution de la maladie dépasse six mois et la durée globale de survie est de treize mois. Plus de la moitié des patients sont encore en vie et certains d entre eux poursuivent le traitement. Un essai clinique de phase IIb contrôlée, avec répartition aléatoire des patients, en combinaison avec les chimiothérapies standard est en préparation pour un démarrage au quatrième trimestre 2. Ad-IFN, un produit d immunothérapie non spécifique contre le lymphome cutané, en phase I/II Ad-IFN associe un adénovirus et le gène de l interféron, une des cytokines majeures du système immunitaire. Une Transgene observe des résultats encourageants sur plusieurs produits étude clinique de phase I/II d Ad-IFN est en cours avec des patients atteints de lymphome cutané primaire (CTCL). Les lymphomes cutanés primaires recouvrent un éventail de maladies caractérisées par une prolifération maligne de lymphocytes au niveau de l épiderme. Ils se caractérisent par une grande diversité de manifestations cliniques, de pronostics et d options thérapeutiques. Au stade initial de la maladie, les chances de guérison sont bonnes bien que les traitements soient mal tolérés. En revanche, à un stade avancé, la maladie présente généralement des lésions tumorales graves et invalidantes, avec une issue fatale malgré l agressivité des traitements mis en œuvre. Les résultats intermédiaires de 16 patients évaluables sur les 26 patients inclus à ce jour dans l essai de phase I/II avec Ad-IFN, montrent 6 réponses complètes et 3 partielles, soit un taux global de réponses de 6%. Le statut de médicament orphelin a été accordé par l Agence Européenne des Médicaments (EMEA) pour Ad-IFN dans l indication du CTCL en juillet. La désignation de médicament orphelin a pour objectif de promouvoir le développement de médicaments destinés à des maladies rares ou fatales en leur accordant une exclusivité de commercialisation de dix ans après autorisation de mise sur le marché, ainsi que l assistance de l EMEA pour l établissement des protocoles cliniques pour le développement du produit. Une procédure d assistance au protocole est en cours auprès de l EMEA pour l étape suivante envisagée du développement de ce produit, la conduite d un essai de phase II/III contrôlée, à partir du 1 er trimestre 26. Portefeuille de produits (3 Juin 2) Produit Indication Oncologie Vaccin thérapeutique anti-cancereux MVA-Muc1-IL2 Immunothérapie Ad-IFN Cancers du poumon non à petites cellules Lymphome cutané primaire Maladies infectieuses Vaccins thérapeutiques anti-infectieux MVA-HPV-IL2 Néoplasie intra-épithéliale du col de l utérus (CIN 2-3) MVA-HCV Hépatite C Maladies génétiques Myodys Myopathie de Duchenne/Becker* *Nouvelle phase I en cours de préparation avec un nouveau mode d administration MVA-HPV-IL2, un vaccin thérapeutique anti-infectieux contre les lésions causées par l infection par le virus du papillome humain (Human Papilloma Virus - HPV), en phase II L infection par le HPV est mise en cause dans la totalité des cancers du col de l utérus, qui est diagnostiqué chez environ 8 femmes chaque année aux Etats-Unis et en Europe et est responsable de près de 3 décès par an. L utilisation d un vaccin thérapeutique à un stade précoce de la maladie causée par l infection pourrait être bénéfique Préclinique Phase I Phase II Phase III dans les pathologies précancéreuses, de l infection silencieuse persistante aux lésions précancéreuses du col (CIN 2-3). Un premier essai de phase II chez des patientes atteintes de L utilisation d un vaccin thérapeutique à un stade précoce pourrait être bénéfique dans les pathologies précancéreuses du col de l utérus

5 Portefeuille de produits et études cliniques Recherche Innovation : la science au service des thérapies de demain 6 7 néoplasies intra épithéliales (CIN 2-3) a montré des données prometteuses en termes de réponses cliniques et histologiques, d élimination du virus HPV et un net effet-dose. Sur la base de ces résultats, un nouvel essai de phase II est en cours chez le même type de population de patientes (CIN 2-3), avec la plus forte dose de vaccin et dans l objectif d étendre la période d observation post vaccinale (six mois au lieu de six semaines). Le recrutement est en cours et les résultats préliminaires sont attendus pour le deuxième semestre 2. MVA-HCV, un vaccin thérapeutique contre l hépatite C, au stade pré-clinique L hépatite C, inflammation du foie provoquée par un virus spécifique (HCV), est la maladie infectieuse chronique transmise par le sang la plus répandue dans les pays développés. Elle affecte environ 12 millions de personnes en Europe et aux Etats-Unis, 17 millions de personnes à travers le monde. Le traitement courant présente d importants effets secondaires et environ la moitié des personnes infectées par le type d HCV le plus courant ne répondent pas à ce traitement. Le candidat vaccin thérapeutique anti-infectieux dirigé contre l hépatite C de Transgene utilise le vecteur MVA exprimant des protéines non structurales du virus HCV. Ce vaccin est actuellement en études pré-cliniques et devrait entrer en phase clinique au 1 er trimestre 26, chez des patients n ayant reçu aucun traitement ou non répondeurs. Myodys, une thérapie génique contre la Myopathie de Duchenne, en phase I La Myopathie de Duchenne est la maladie héréditaire des L hépatite C affecte environ 12 millions de personnes en Europe et aux Etats-Unis, et 17 millions à travers le monde muscles du squelette la plus fréquente, affectant une naissance sur 3 garçons. Elle est due à un défaut dans le plus grand gène humain connu, codant pour la dystrophine, une protéine indispensable au fonctionnement des fibres musculaires. L absence de dystrophine conduit à la paralysie musculaire et à une mort prématurée. Différents organes sont affectés, y compris le coeur, le diaphragme et la masse musculaire, rendant compliquée la délivrance du gène thérapeutique dans une telle variété de tissus. Transgene et l Association Française contre les Myopathies collaborent depuis de nombreuses années à un programme de recherche d une thérapie génique contre cette maladie. Les travaux ont conduit à la réalisation d un premier essai de phase I avec un vecteur plasmidique portant la totalité du gène de la dystrophine. Les résultats de l essai, outre la bonne tolérance au plasmide, ont montré pour la première fois qu il était possible d obtenir une expression locale de la dystrophine chez des patients atteints de Myopathie de Duchenne/Becker par l administration d un plasmide contenant le gène de la dystrophine humaine sans déceler de réaction immunitaire dans les conditions de l essai. Les travaux se poursuivent avec la mise au point d un nouveau protocole d administration, une nouvelle version du plasmide et un nouvel essai de phase I. Les produits développés par Transgene sont basés sur des approches technologiques innovantes consistant à stimuler le système immunitaire des patients pour les soigner du cancer ou des infections virales. Au moyen d un transporteur appelé vecteur, les antigènes tumoraux ou infectieux d intérêt sont amenés dans des cellules cibles qui vont alors produire ces protéines, à des niveaux importants qualitativement et quantitativement, de façon régulière ou prolongée. Transgene utilise deux types de vecteurs mis au point par ses chercheurs : (1) adénoviraux, dérivés de l adénovirus, un virus commun des voies oro-pharyngées ; (2) poxvirus, dérivés du virus de la vaccine base du vaccin antivariolique. Le système immunitaire va alors réagir contre ces antigènes en produisant des anticorps et des cellules tueuses spécifiques des cellules cancéreuses ou infectées portant les mêmes antigènes. Les équipes de recherche travaillent à l'identification de nouveaux produits potentiels, selon trois axes majeurs : identification et sélection de nouvelles molécules biologiques visant à contrer les mécanismes qui permettent aux tumeurs d échapper au système immunitaire ; amélioration continue des deux familles de vecteurs viraux ; ouverture de la plateforme technologique à d autres approches au-delà des vecteurs viraux. La recherche apporte également une contribution constante aux développements cliniques, à travers ses expertises en biologie moléculaire, culture cellulaire, biochimie, histologie, intégrées dans les équipes de projets de chaque produit en développement. Schéma simplifié du transfert de gène A B C 1 3 Insertion d un gène dans un vecteur Contact vecteur/cellule Entrée et transport du gène dans le noyau cellulaire Transcription de l ARNm à partir du gène Traduction de l ARNm en protéine thérapeutique Expression à l intérieur de la cellule cible (ex: Dystrophine dans les cellules musculaires pour la myopathie de Duchenne) Expression à la surface de la cible (ex: antigène vaccinal) Expression à l extérieur de la cellule cible (ex: cytokine anti-cancéreuse) 2 A 6 C B

6 Stratégie et perspectives De nouvelles orientations stratégiques et opérationnelles Dépenses de Recherche & Développement 9,8 2, 2,3 19,1 Consommation de trésorerie Trésorerie disponible (Millions d euros) (Millions d euros) (Millions d euros) 1,2 3,6 2,3 1,7 19,6 3,9 17,3, 8 2 3/6 2 3/6 2 31/7 9 La stratégie de Transgene est de développer des produits d immunothérapie pour le traitement du cancer et des maladies infectieuses jusqu aux phases cliniques précoces. Ensuite, les essais cliniques de phase III, la fabrication et la commercialisation seront réalisés soit indépendamment, soit en collaboration avec des sociétés pharmaceutiques ou de biotechnologie sélectionnées. Transgene a présenté ses nouveaux objectifs stratégiques en février 2, qui visent à la fois à consacrer les ressources de la société à un portefeuille resserré, tout en l ouvrant au domaine des maladies infectieuses, pour lequel elle dispose d ores et déjà d un important savoir-faire technologique. Le portefeuille des développements cliniques se concentrera, dans l immédiat, sur les trois principaux produits, le vaccin anticancéreux MVA-Muc1-IL2, actuellement en phase II en cancer du poumon, le vaccin thérapeutique contre l infection par le virus du papillome humain, MVA-HPV-IL2, en phase II en CIN2-3, et le produit d immunothérapie anticancéreux, Ad-IFN en phase I/II en lymphome cutané. Un nouveau programme, portant sur un vaccin thérapeutique contre le virus de l hépatite C entrera en phase I/II d essais cliniques d ici un an. Quant au produit Myodys de traitement de la myopathie de Duchenne, son développement sera poursuivi dans le cadre du partenariat avec l Association Française contre les Myopathies, qui en assure le financement. Les autres produits, Ad-IL2, en phase I dans le mélanome, et MVA-FCU1, en phase pré-clinique, ainsi que MVA-Muc1-IL2 dans les indications de cancers de la prostate et du rein, sont mis en suspens et leurs développements seront poursuivis en fonction des opportunités de financements futures. Les programmes de recherche amont intégreront les thématiques relatives aux maladies infectieuses ainsi qu un élargissement de la plateforme technologique au-delà des vecteurs viraux. Enfin, la société compte mieux valoriser à l avenir son expertise et ses équipements en matière de développement et de fabrication, notamment à travers la multiplication d accords et de partenariats de production pour des tiers. En 2, les objectifs opérationnels de la Société sont : d obtenir des autorités réglementaires (européennes et américaines) l autorisation de mener une phase clinique pivotale avec Ad-IFN, en lymphome cutané ; de mener dans l année les préparatifs pour la phase IIb de MVA-Muc1-IL2 dans le cancer du poumon, pour un démarrage fin 2 ; de mener à son terme la phase II en cours avec MVA- HPV-IL2 dans le CIN2-3 ; d établir un partenariat pour poursuivre le développement des vaccins anti-cancer ; de continuer à alimenter son portefeuille de produits en sélectionnant les approches les plus prometteuses issues de la recherche. Au plan financier, l augmentation de capital réalisée en juillet a permis à la société de lever les capitaux nécessaires à la pérennité et au développement de son activité. Effectifs : 169 personnes % 12 % 26 % 17 % 1 % Consommation de trésorerie annuelle () (Millions d euros) ,9 Trésorerie au / Produits d exploitation Recherche appliquée Développement clinique et réglementaire Opérations pharmaceutiques Fonctions supports à la R&D Fonctions administratives + 2,8 +,2 +, Crédit d impôt recherche remboursé Produits financiers Structure de l actionnariat au1/7/2-22,6 Dépenses d exploitation hors amortissement Variation du BFR 2,8 % 1, %,7 % Remboursement de dettes TSGH (Groupe Mérieux) Association Française contre les Myopathies Autres -,7 -, 1,7 Trésorerie au /

7 Résultats financiers Compte de résultat consolidé Normes américaines (en milliers d euros) 1 er semestre 2 Produits d exploitation Frais de Recherche et Développement (9 82) (2 11) (2 27) (19 19) Frais généraux et administratifs (2 23) ( 173) ( 27) (3 616) Coûts de restructuration 9 6 Résultat d exploitation (9 89) (21 67) (21 936) (2 13) Résultat financier Autres Résultat avant impôt (9 76) (21 181) (2 87) (18 1) 1 Impôt - crédit d impôt recherche Résultat net 33 (9 11) 696 (2 8) (2 87) (39) (18 ) Résultat net par action Nombre moyen d actions en circulation (,9) 1 76 (2,) 1 76 (2,8) 1 76 (1,8) 1 76 Bilan simplifié consolidé Normes américaines (en milliers d euros) ACTIF Disponibilités et valeurs mobilières de placement Autres actifs circulants Total de l actif circulant Immobilisations corporelles nettes Immobilisations incorporelles nettes Autres actifs à plus d un an Total de l actif PASSIF Total du passif à moins d un an Avance conditionnée AFM Autres passifs à plus d un an Total des capitaux propres Total du passif Passage aux normes IFRS 3 juin Transgene a établi des comptes en normes internationales. Pour plus d'information, consulter le Document de Référence, disponible sur le site Internet de la société, ou envoyé sur simple demande. Conseil et rédaction : IMAGE 7 (Tél.: ) - Conception graphique et réalisation : IKONEO (Tél.: )