Dyslipidémie en greffe d'organes Istvan Mucsi

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1 Dyslipidémie en greffe d'organes Istvan Mucsi Centre universitaire de santé McGill, Montréal, Québec, Canada

2 Objectifs 1) Connaître les causes de dyslipidémie après greffe d organes 2) Décrire le traitement conventionnel chez le patient greffé présentant une dyslipidémie 3) Décrire les modifications du traitement immunosuppresseur chez le patient greffé présentant une dyslipidémie

3 55 ans vieux mâle, 2 ans après transplantation rénale pour la maladie rénale en phase terminale secondaire à la néphropathie à IgA. Pas d'antécédents de rejet. Immunosuppression actuelle : tacrolimus 6 mg/jour, trough tacrolimus level 4-5; mycophenolate mofetil 2 g/jour (trough level au-dessus de 1.6); prednisone 5 mg/jour. Il exerce 3-4 fois par semaine, reçu des conseils diététiques, sans changement dans les lipides. Serum creatinine 140, pression arterielle /80 Hgmm en moyenne (à la fois à la maison et au bureau). Le profil lipidique: LDL-cholesterol 2.9, triglycerides 2,1. Que suggéreriez-vous à faire: A. ne rien faire, continuer le traitement en cours B. démarrer une statine C. arrêter la prednisone D. démarrer une fibrate

4 GFR ml/min/1,73 m2 Le cycle de l'irt transplantation dialyse

5 La mortalité cardiovasculaire chez les receveurs de greffe de rein la population générale Les receveurs de greffe rénale Age (en années) Djamali, A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1: Copyright 2006 American Society of Nephrology

6 le traitment des maladies cardio-vasculaires après transplantation rénale Shirali, A. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: Copyright 2008 American Society of Nephrology

7 Épidémiologie et étiologie

8 Quelle est la proportion de greffés du rein a le contrôle sous-optimal du taux de cholestérol LDL? A. 10% B. 20% C. 30% D. 50% ou plusieurs

9 Épidémiologie de la dyslipidémie chez les receveurs d'organes solides 93% après une greffe de coeur 52% après une greffe du poumon 66% après une greffe de foie 60% après une greffe de rein Postgrad Med Apr;120(1):43-9.

10 La majorité des receveurs de greffe ont équivalent de la fonction rénale à l'étape 3 CKD ou pour le pire (Royaume-Uni de données) Patients (%) egfr > 60 egfr egfr egfr < patients adultes atteints d'un greffon rénal fonctionnel à la fin de l'année 2005 UK Renal Registry Report Chapter 1.

11 Current Diabetes Reports 2009, 9:

12 Immuno-suppression and atherogenesis Effets métaboliques de communes des agents immuno-suppresseurs CSA TAC SRL MMF AZA Steroid dyslipidémie Hypertension NODAT + + (+) Shirali, A. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:

13 Impact de la dyslipidémie

14 Taux de cholestérol comme un facteur prédictif indépendant de mortalité Le risque relatif de décès Mortalité après un an Age = 20 Age = 40 Age = 50 Age = Cholesterol mmol/l N = 676 RTRs vivant avec des greffes de fonctionnement à 1 an après la transplantation Roodnat J. Transplantation 2000;69:1704

15 risque relatif de cardiopathie ischémique chez les patients plus d'un an après la transplantation rénale

16 de faibles niveaux de HDL-C est un des facteurs de risque indépendants pour les événements indésirables chez les receveurs de transplantation rénale Transplant International: 23 (2010)

17 Traitement hypolipidémiant

18 Stratégies de réduction des lipides chez les patients transplantés statins fibrates résines qui se lient d'acide biliaire inhibiteurs de l'absorption du cholestérol nicotinic acid??? Aura les receveurs de greffe les mêmes avantages cardiovasculaires de traitement hypolipidémiant comme sujets non-transplantés?

19 Stratification du risque cardiovasculaire à faible risque risque intermédiaire risque élevé Current Hypertension Reviews, 2011, 7,

20 CMAJ, October 18, 2011, 183(15)

21 Statins Les statines diminuent la synthèse du cholestérol et d'augmenter l'expression des récepteurs des LDL qui améliore la clairance du LDL-c Fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par différents enzymes du cytochrome P450 que les autres La cyclosporine augmente les niveaux sanguins de toutes les statines les statines peuvent également avoir des effets immunosuppresseurs (inhiber la fonction naturelle des cellules NK et l'inhibition de complexe majeur d'histocompatibilité de classe II médiation activation des lymphocytes T) et effets anti-fibrotiques toutes les statines sauf l'atorvastatine et la fluvastatine exiger des réductions de dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale Surveiller la fonction hépatique, CK - les patients peuvent avoir besoin de réduire la dose, congé thérapeutique en cas d'effets secondaires

22 Inhibiteurs de l'absorption du cholestérol: ezetimibe Monothérapie avec l'ézétimibe réduit le LDL-c d'environ 18%; Si l'ézétimibe est combiné avec des statines, il peut en outre réduire le LDL-c de 25% L'ézétimibe n'est pas approuvé pour utilisation chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Il n'y a aucune donnée n'est disponible quant à son utilisation chez des sujets transplantés hépatiques à ce moment. chez les sujets avec de transplantation d'autres organes solides l'ajout d'ézétimibe à une statine, ou de substitution des statines chez sujets intolérants, est une option sûre et efficace La cyclosporine peut induire une augmentation de 2 à 12 fois les niveaux de l`ézétimibe

23 ALERT: Assessment of Lescol in Renal Transplantation Une étude randomisé, en double aveugle, contre placebo contrôlée, multicentrique; 2102 Tx patients Fluvastatin (40 mg/d - 80 mg/d) ou placebo Outcome: la mortalité cardiaque, infarctus aigu du myocarde, intervention coronarienne

24 The ALERT trial: effet de la fluvastatine sur la mort cardiaque ou infarctus du myocarde non fatal Proportion des patients (%) La mort cardiaque ou infarctus du myocarde définitive p = placebo fluvastatin Temps depuis la randomisation (années) N = 2,102 RTRs patients recevant soit la fluvastatine ou un placebo; suivi 5-6 ans Holdaas H. Lancet 2003;361:2024

25 SHARP: structure de randomisation Randomised (9438) Simva/Eze (4193) Simvastatin (1054) Placebo (4191) Not re-randomised (168) Simv/Eze (4650) Randomised (886) Médian de suivi de 4,9 ans Perdu de suivi de la mortalité 1.5% Placebo (4620)

26 Principal résultat SHARP: Principaux résultats Les grands événements athérosclérotiques (décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral non hémorragique, ou de toute revascularisation) Subsidiary outcomes Événements vasculaires majeurs (décès d'origine coronarienne, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral tout, ou tout revascularisation) Composants de grands événements athérosclérotiques Principal résultat rénale Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe)

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28 Comparaison de SHARP avec d'autres études: décès d'origine vasculaire Events (% pa) Trial Allocated LDL-C reduction Allocated control Risk ratio (RR) per mmol/l LDL-C reduction p LDL-C reduction better Control better 4D 151 (8.52) 167 (9.36) ALERT 66 (1.23) 73 (1.36) AURORA 324 (6.87) 324 (6.86) SHARP 361 (1.82) 388 (1.97) 2 χ 3 = 0.9 (p = 0.82) Subtotal: 4 renal trials 902 (2.85) 952 (3.01) 0.94 ( ) other trials 3679 (1.05) 4230 (1.21) 0.85 ( ) < All trials 4581 (1.20) 5182 (1.36) 0.86 ( ) < Difference between renal and non-renal trials: χ 1 = 3.8 (p = 0.05) 99% or 95% CI

29 Que dois-cible LDL Soyez? es receveurs de greffe doit être traitée comme risque CV élevé Des études suggèrent que des doses plus élevées de statine mieux que le traitement moins intensif Certains ont suggéré LDL de 1,81 mm (70 mg%) pour les patients à haut risque Aucune étude n'a encore montré une réduction significative de la mortalité en fonction du niveau cible spécifique Alors que la réduction relative du risque peut être la même, le bénéfice absolu est moins à l'ldl inférieur Pour un risque élevé (les diabétiques, maladie coronarienne), envisager de cible de LDL très bas

30 Si les triglycérides être traités de receveurs d'une transplantation? Il ya moins de données disponibles sur le bénéfice que pour le LDL dans la population générale, pas de données chez les receveurs de greffe Les fibrates augmentent le risque de rhabdomyolyse si elle est utilisée avec une statine Certains experts suggèrent que pour traiter si > 10mM (885 mg%) (prévention de la pancréatite) Les directives actuelles recommandent de traiter si > mM (3-500 mg%) La niacine (prolongée par intérim) peut être le meilleur choix, mais elle est mal tolérée par tous en raison de rinçage

31 Toutes les déclarations sont vraies, exepté : A. Le risque porté par le taux de cholestérol total élevé est similaire chez les greffés que dans la population générale. B. le taux de cholestérol HDL bas est un facteur de risque cardiovasculaire chez les transplantés rénaux indépendants du cholestérol total. C. le traitement par les statines réduit la mortalité toutes causes chez les receveurs de greffe de rein. D. le traitement par les statines réduit les événements cardiovasculaires chez les transplantés rénaux.

32 Protocoles immunosuppresseurs et les dyslipidémies

33 Minimiser l'utilisation de glucocorticoïdes Des doses plus faibles administrées tôt après la greffe Le retrait complet, qui peut soit être effectuée au début après la transplantation (environ trois à six mois post-opératoires) ou à une date ultérieure (après un an) Évitement complet, qui le plus souvent a été utilisé avec un régime immunosuppresseur à base inhibiteur de la calcineurine et traitement d'induction avec d'anticorps polyclonaux

34 (Transplantation 2010;89: 1 14)

35 (Transplantation 2010;89: 1 14)

36 (Transplantation 2011;91: )

37 Conclusions

38 Toutes les déclarations sont vraies, exepté : A. des stratégies de minimisation stéroïdes (stéroïdes retrait, d'évitement des stéroïdes) permettra d'améliorer le profil lipidique après la transplantation d'organe solide. B. L'utilisation de belatacept améliore le profil lipidique par rapport à inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe de rein C. Améliorer le taux de cholestérol LDL a été éprouvée pour améliorer la mortalité toutes causes. D. L'utilisation de la rapamycine est associé à la dyslipidémie plus prononcée par rapport aux inhibiteurs de la calcineurine.

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42 55 ans vieux mâle, 2 ans après transplantation rénale pour la maladie rénale en phase terminale secondaire à la néphropathie à IgA. Pas d'antécédents de rejet. Immunosuppression actuelle : tacrolimus 6 mg/jour, trough tacrolimus level 4-5; mycophenolate mofetil 2 g/jour (trough level au-dessus de 1.6); prednisone 5 mg/jour. Il exerce 3-4 fois par semaine, reçu des conseils diététiques, sans changement dans les lipides. Serum creatinine 140, pression arterielle /80 Hgmm en moyenne (à la fois à la maison et au bureau). Le profil lipidique: LDL-cholesterol 2.9, triglycerides 2,1. Que suggéreriez-vous à faire: A. ne rien faire, continuer le traitement en cours B. démarrer une statine C. arrêter la prednisone D. démarrer une fibrate