Progrès en hypertension Publié dans La Lettre du Cardiologue - Supplément au n décembre Bernard Chamontin*, Michel Beaufils**

Transcription

1 Publié dans La Lettre du Cardiologue - Supplément au n décembre 1999 Hypertension artérielle et ménopause Épidémiologie * Service de médecine interne et hypertension artérielle, hôpital Purpan, place du Docteur- Baylac, Toulouse Cedex 03. ** Service de médecine interne A, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, Paris. Bernard Chamontin*, Michel Beaufils** Chez la femme jeune, l hypertension artérielle (HTA) est observée sous estroprogestatifs et lors de la grossesse, mais il est bien plus fréquent de porter un diagnostic d HTA à l âge de la ménopause, au moment où un traitement hormonal substitutif est envisagé. La question est posée d individualiser l HTA de la ménopause et de prendre en compte les effets de la carence estrogénique à côté de l avancée en âge et d une éventuelle prise de poids. À partir de la ménopause, le risque cardiovasculaire de la femme s accroît significativement, et les cofacteurs de risque vasculaire associés à l HTA interviendront dans la prise en charge thérapeutique. L élévation de la pression artérielle (PA) avec l âge est bien établie, mais les courbes de PA de l homme et de la femme vont se croiser en fonction de l âge. L étude de Framingham montre que la PA est initialement plus basse chez la femme et qu elle devient plus élevée à partir de la ménopause (figure 1). L incidence de l HTA est différente chez l homme et chez la femme, plus élevée chez l homme jeune et chez la femme âgée (1) (figure 2). Ainsi, il est relativement insolite de mettre en évidence une HTA de haut degré manométrique chez la femme jeune, et, dans cette circonstance, l éventualité d une HTA secondaire révélée par une contraception estroprogestative est à considérer. À l inverse, l HTA est fréquente chez la femme après la ménopause, le niveau de PA devient plus élevé que chez l homme, mais, pour un même niveau de PA, le risque cardiovasculaire demeurera plus élevé chez le sexe masculin à tous les âges. L âge et l index de masse corporelle peuvent apparaître comme des facteurs confondants et, parallèlement, doivent être pris en compte l âge de la ménopause et l influence d un traitement hormonal substitutif. C est dire que, malgré de nombreuses publications sur le sujet, il paraît difficile de conclure de façon formelle sur le rôle propre de la ménopause dans la responsabilité de l HTA. Nous évoquerons trois de ces études pour illustrer le propos. L étude crossectionnelle de Casiglia (2), menée en deux périodes, 1978 et 1994, témoigne de l élévation du niveau de PA postménopausique comparée à la période préménopausique ; cette élévation était observée aussi bien chez les femmes déjà ménopausées en 1978 et revues en 1994 que chez celles qui étaient en période d activité génitale en 1978 et ménopausées en Après ajustement de l âge, il n existe pas de différence significative du niveau de PA faisant conclure aux effets de l avancée en âge pour expliquer la différence. L étude de Portaluppi (3) va dans le même sens, montrant une élévation du niveau de PA chez les femmes qui présentent une ménopause spontanée ou chirurgicale comparées aux femmes préménopausiques et périménopausiques, avec, parallèlement, un âge et un index de masse corporelle (IMC) plus élevés ; là encore, la différence de PA disparaît après ajustement à l âge et au poids. Ainsi, l élévation de PA après la ménopause apparaît dans ces études comme étant plus le fait de l augmentation de l IMC et de l avancée en âge que du déficit estrogénique en lui-même. L étude de Staessen (4), en revanche, effectuée de façon méthodologiquement satisfaisante, s inscrit en faveur de l influence de la ménopause. Elle montre que les pentes des droites de corrélation de PA en fonction de l âge (figure 3) sont différentes chez les femmes avant la ménopause, présentant une ménopause naturelle ou chirurgicale, au demeurant plus jeunes. Ainsi, la pente de la relation PAS/âge est sensiblement plus abrupte chez les patientes présentant une ménopause chirurgicale comparée à la ménopause spontanée et à la période préménopausique, suggérant d attribuer un rôle spécifique au déficit en estrogènes. Dans cette étude, la correction pour l âge et l IMC ne modifie pas le résultat, et le risque de développer une HTA est multiplié par 2,2 à la ménopause. On ne peut donc trancher de façon définitive entre les études suggérant une diffé- 72

2 Femmes Hommes Figure 1. Âge et pression artérielle : PAS. Données de Framingham (Kannel W.B., Gordon T., 1987) Hommes Femmes Figure 2. Âge et HTA : NHANES III (1) mmhg Avant ménopause Ménopause naturelle Ménopause chirurgicale 115 Différence des pentes : p < 0, Figure 3. Âge et PAS : droites de régression (3). Années 60 rence malgré l ajustement à l âge et à l IMC et celles rejetant le rôle spécifique de la ménopause. Physiopathologie Les modifications de l hémodynamique artérielle chez la femme ménopausée ont été étudiées par G. London (5). L âge et la taille sont en mesure de modifier la fonction artérielle en modifiant la propagation de l onde de pression et son amplification dans les artères centrales et périphériques. Ainsi, l index de PAS apparaît corrélé à la taille et, après ajustement à l âge, il est plus bas chez la femme. Comparé aux hom-mes de même âge, les femmes avant la ménopause ont une PAS plus basse au niveau des artères périphériques mais non au niveau central, mesurée au niveau carotidien par un tonomètre d aplanation. L étude de l onde de pression carotidienne montre que l augmentation de pression centrale (delta P/PP), liée à l onde de réflexion, est plus élevée chez la femme que chez l homme du même âge. Ainsi, le niveau de PAS centrale, identique chez l homme et chez la femme, est expliqué par une onde de réflexion précoce du fait d une taille plus petite, avec une distance plus courte des sites de réflexion. Parallèlement, l étude de la distensibilité par la vitesse de l onde du pouls (VOP) brachiale et fémorale suggère une distensibilité accrue chez la femme avant l âge de la ménopause ; les VOP sont plus basses chez la femme avant la ménopause et sont corrélées à l âge et à la PAS. La distensibilité artérielle apparaît donc accrue chez la femme avant la ménopause ; elle devient comparable à celle de l homme après la ménopause et ne permet plus de compenser le phénomène de l onde de réflexion précoce. Cette étude suggère l importance de la carence estrogénique dans l altération de la distensibilité artérielle des gros vaisseaux observée chez la femme, apportant un argument physiopathologique pour expliquer l augmentation de PA, notamment systolique, voire pulsée chez la femme après la ménopause. Parallèlement, la ménopause paraît caractérisée par l altération de la fonction endothéliale. L étude menée par Taddei et al. (6) suggère que la fonction endothéliale, évaluée par les modifications du débit sanguin de l avant-bras sous acétylcholine, est normale chez les femmes normotendues en période d activité génitale, l altération avec l âge n étant observée qu après la ménopause. Chez les femmes hypertendues avant la ménopause, il existe une altération de la fonction endothéliale, associée à l avancée en âge et moins prononcée que chez l homme. Mais, il n existe aucune différence entre les hommes et les femmes après la ménopause, suggérant un effet protecteur des estrogènes endogènes sur cette fonction endothéliale. Au demeurant, Sudhir (7) a montré que chez les femmes périménopausiques, le traitement substitutif estrogénique potentialise la libération basale de NO, mais paraît sans effet sur la libération stimulée par l acétylcholine. HTA et risque cardiovasculaire à la ménopause Les cofacteurs de risque cardiovasculaire associés à l HTA L étude de Framingham a montré que les femmes ménopausées ont un risque d infarctus du myocarde et d insuffisance 73

3 coronarienne accru par rapport aux femmes non ménopausées (RR = 2,7). Le profil métabolique associé à l élévation de PA chez la femme ménopausée est volontiers celui de l insulinorésistance, avec un possible surpoids de type androïde, une élévation des triglycérides et des VLDL, un HDL bas, une intolérance aux hydrates de carbone (8). Parallèlement à la baisse du HDL-cholestérol, une augmentation du LDL est observée, notamment des LDL petites et denses (9). On sait que, dans cette circonstance d insulinorésistance, une augmentation de l inhibiteur de l activation du plasminogène de type I (PAI I) prédicteur des thromboses artérielles et veineuses est volontiers observée. Le bénéfice du traitement hormonal substitutif Bénéfice clinique (événements cardiovasculaires) Le bénéfice cardiovasculaire du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause est avancé. Les études postérieures à 1980 sont en faveur d un bénéfice. Ainsi, dans l étude de Bush (10), chez les femmes traitées de 40 à 69 ans, suivies sur 8 ans, le risque relatif de maladie cardiovasculaire est de 0,34 Colditz (11) a rapporté des données sur la ménopause chirurgicale, dont le risque cardiovasculaire est estimé supérieur : le traitement de la ménopause dans cette circonstance diminue le risque de 20 % en cas de ménopause spontanée et de 30 % en cas de ménopause chirurgicale. L étude cas/témoins de Psaty menée en 1994 suggère que l usage des estrogènes, seuls ou associés aux progestatifs, s accompagne d un risque réduit d infarctus du myocarde. Le bénéfice est moins clair pour les accidents vasculaires cérébraux (AVC). L étude de cohorte de Finucane (12) montre une fréquence d AVC plus grande chez les non-utilisatrices avec un risque relatif de 0,69, mais des biais sont évoqués dans cette étude. L étude de Pedersen (13) ne montre pas d effet bénéfique. Les méthodologies sont parfois différentes : tantôt elles concernent des estrogènes et des progestatifs différents (plus souvent les estrogènes équins), tantôt elles étudient des patientes utilisatrices, non utilisatrices, n ayant jamais utilisé de traitement substitutif ou l ayant utilisé antérieurement. C est dire la difficulté d interprétation et la possibilité de facteurs confondants avec des profils de risque différents des femmes incluses. Comme le rappelle Barrett-Connor, il n est pas établi que l estrogène améliore la survie des femmes présentant une insuffisance coronarienne (8). L étude HERS, récemment publiée (14), a étudié le bénéfice éventuel de l association estrogènes équins et médroxyprogestérone versus placebo chez femmes coronariennes âgées de moins de 80 ans, avec un suivi de quatre ans. Aucun bénéfice n apparaît dans cette étude de prévention secondaire avec une même incidence d infarctus du myocarde et de décès dans les deux groupes, en dépit d un bénéfice sur le HDL et le LDLcholestérol. De surcroît, les complications thromboemboliques paraissent plus fréquentes sous traitement hormonal. Bénéfice métabolique Les estrogènes sont en mesure de diminuer le cholestérol total et le LDL-cholestérol, et d augmenter le HDL-cholestérol et les triglycérides. Il existe des différences selon la nature des estrogènes et la voie d administration (8). Pour le traitement hormonal substitutif de la ménopause, seuls sont à considérer les dérivés équins, largement étudiés aux États-Unis, et les sels d estradiol. Les modifications du bilan lipidique sous estrogènes oraux (équins ou bêta-estradiol) sont rapides dès la troisième semaine et reflètent l action hépatique directe des stéroïdes. Par voie transdermique, 24 semaines sont nécessaires pour observer les effets de l estradiol. En ce qui concerne les progestatifs, des réserves sont à faire sur les 19-norstéroïdes, mais les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone et de la 19-norprogestérone n ont a priori pas d action délétère sur le bilan lipidique. En ce qui concerne le métabolisme glucidique, l estradiol transdermique améliore la réponse pancréatique à une charge en sucre. Par comparaison avec un traitement oral, les niveaux de glycémie et d insulinémie sous traitement substitutif transdermique ne sont pas modifiés. L estradiol 17ß percutané pourrait avoir un effet favorable, mais les progestatifs à effet androgénique sont à proscrire. Aucune étude n a évalué les effets du traitement substitutif chez la femme à risque, en particulier avec surpoids androïde. Les effets sur l hémostase (antithrombine III, facteur XII, facteur VII) observés avec l éthinylestradiol sont nettement moins marqués avec les estrogènes équins et sont absents sous traitement par l estradiol 17ß oral ; il n existe pas de modifications décrites avec l estradiol percutané. Enfin le traitement hormonal substitutif serait en mesure de réduire le niveau du PAI I évoqué plus haut. 74

4 Conduite thérapeutique Le traitement hormonal substitutif et la pression artérielle À côté du bénéfice cardiovasculaire global du THS suggéré par les études de cohorte, le retentissement tensionnel de ce traitement soulève des interrogations. La question posée par la pratique clinique est celle du bien-fondé de cette prescription chez la femme hypertendue. Malheureusement, nous ne disposons pas d étude prospective contrôlée randomisée menée chez la femme hypertendue permettant d apporter une réponse à haut niveau de preuve. Les études menées chez les femmes ménopausées en bonne santé, normotendues, ne présentant pas de contre-indication au traitement hormonal suggèrent une absence de modification de pression artérielle. Dans l expérience de Barrett- Connor (15), les femmes ménopausées recevant un traitement substitutif par estrogènes équins et médroxyprogestérone ont un niveau de PA plus bas que celles n utilisant pas ou n ayant jamais utilisé de traitement substitutif. Le bénéfice éventuel est à confirmer, ne concernant ici que des femmes à faible risque cardiovasculaire et à faible risque d hypertension artérielle. Cependant, dans l étude de Nabulsi (16), aucun effet significatif n est observé. En revanche, le bénéfice métabolique est manifeste avec une majoration du HDL, une baisse du LDL, une réduction de la glycémie et de l insulinémie. Dans l étude PEPI (17) menée chez 875 femmes en bonne santé randomisées pour le traitement substitutif (estrogènes équins seuls, estrogènes équins et médroxyprogestérone associés ou consécutivement administrés ou estrogènes équins et progestérone micronisée), il n existe pas de différence de PAS, mais la PAD tend à diminuer, sauf dans le groupe recevant la médroxyprogestérone en continu. Un effet favorable du THS est également observé sur les lipoprotéines. À l échelon d une population, on peut donc conclure à l absence d effet néfaste du THS sur le niveau de PA et au bénéfice attendu sur les cofacteurs de risque dans le cadre d une prévention primaire cardiovasculaire, mais les données manquent chez l hypertendue. Il reste cependant à évoquer l éventualité d une susceptibilité individuelle et la possibilité de modification du niveau de PA à l échelon individuel. Brisac (18) précise dans sa synthèse des articles mentionnant les données individuelles que la PA peut ne pas être modifiée pour l ensemble des femmes incluses dans ces études mais apparaître plus élevée au niveau individuel. Ainsi une augmentation de la PA est observée dans environ 30 % des cas chez les femmes normotendues (19) comme chez les femmes hypertendues (20) sous THS, mais ces études ne sont pas randomisées. Dans l état actuel, il n existe pas d élément prédictif du comportement tensionnel et, eu égard aux données générales et en l absence de haut niveau de preuve, le THS peut être proposé chez la femme hypertendue sous surveillance en escomptant l absence d effet sur la PA et un effet métabolique favorable. La plupart des études sont nord-américaines et font référence aux estrogènes équins et à la médroxyprogestérone. Les options sont différentes en France, avec le choix de l estradiol oral ou percutané (à l origine d une moindre élévation de l angiotensinogène) associé à un progestatif au profil métabolique plus favorable comme la promégestone ou la progestérone naturelle ; le bénéfice clinique de ce choix, en termes de prévention cardiovasculaire, reste à établir. Le traitement antihypertenseur La décision de traiter l HTA de la ménopause fera référence aux récentes recommandations de l ANAES. Aucune référence n est faite au sexe dans la décision de traiter, et le poids des cofacteurs de risque est déterminant avant 60 ans. C est tout particulièrement à la ménopause qu un bénéfice du traitement antihypertenseur est à attendre chez la femme. Aucun antihypertenseur n a fait la preuve d une supériorité dans cette circonstance. Les éventuels arguments physiopathologiques, au regard d un bénéfice des médications ayant fait preuve d une amélioration de la distensibilité artérielle comme les IEC, sont purement spéculatifs bien que séduisants, et on connaît le niveau de preuve apporté par les bêtabloquants et les diurétiques. Une option personnelle pourrait être d évoquer l intérêt des associations fixes bêtabloquant-diurétique ou IEC-diurétique à faibles doses, prochainement commercialisées pour le traitement de première intention de l hypertension artérielle. Conclusion Au regard des données épidémiologiques, de la relation pression artérielle-âge chez la femme, des modifications de l hémodynamique artérielle et de l influence du traitement hormonal substitutif, l HTA de la ménopause doit être individualisée. L augmentation du risque cardiovasculaire à la ménopause justifie une démarche de prévention cardiovasculaire globale et spécifique. Références bibliographiques 1. Burt VL, Culter JA, Higgins M et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to Hypertension 1995 ; 25 : Casiglia E, d Este D, Ginocchio G et al. Lack of influence of menopause on blood pressure and cardiovascular risk profile : a 16-75

5 year longitudinal study concerning a cohort of 568 women. Hypertension 1996 ; 14 : Portaluppi F, Pansini F, Manfredini R, Mollica G. Relative influence of menopausal status, age, and body mass index on blood pressure. Hypertension 1997 ; 29 : Staessen JA, Bulpitt CJ, Fagard R et al. The influence of menopause on blood pressure. Hypertension in postmenopausal women. In : Springer-Verlag Ed. 1994, London GM, Guerin AP, Pannier B et al. Influence of sex on arterial hypodynamics and blood pressure. Role of body height. Hypertension 1995 ; 26 : Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L et al. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women. Hypertension 1996 ; 28 : Sudhir K, Jennings GL, Funder JW, Komesaroff PA. Estrogen enhances basal nitric oxide release in the forearm vasculature in perimenopausal women. Hypertension 1996 ; 28 : Barrett-Connor E. Hormone replacement therapy. Br Med J 1998 ; 317 : Campos H, Mc Namara JR, Wilson PW et al. Differences in low density lipoprotein subfractions and apolipoproteins in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : Bush TL, Barret-Connor E, Cowan LD et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women : results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study. Circulation 1987 ; 75 : Colditz GA, Willet WC, Stampfer MJ et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1987 ; 316 : Finucane FF, Madans JH, Bush TL et al. Decreased risk of stroke among postmenopausal hormone users. Results from a national cohort. Arch Intern Med 1993 ; 153 : Pedersen AT, Lidegaard O, Kreiner S, Ottesen B. Hormone replacement therapy and risk of non-fatal stroke. Lancet 1997 ; 350 : Hulley S, Grady D, Bush T et al. For the HERS research group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998 ; 280 : Barrett-Connor E. Estrogen and estrogenprogestogen replacement therapy and cardiovascular diseases. Am J Med 1993 ; 95 (5A) : 40S-43S. 16. Nabulsi AA, Folsom AR, White A et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. The Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. N Engl J Med 1993 ; 328 : The Writing Group for the PEPI Trial. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995 ; 273 : Brisac AM. HTA et ménopause. Encycl Med Chir 1998 ; L-10, Akkad A, Halligan AW, Abrams K, Al- Azzawi F. Differing responses in blood pressure over 24 hours in normotensive women receiving oral or transdermal estrogen replacement therapy. Obstet Gynecol 1997 ; 89 : Lip GY, Beevers M, Churchill D, Beevers DG. Hormone replacement therapy and blood pressure in hypertensive women. J Hum Hypertens 1994 ; 8 : DaTeBe Les Courriers & Correspondances CDTM Professions Santé Infirmier Infirmière Internet : contact@edimark.fr 62-64, rue Jean-Jaurès, Puteaux Tél. : Fax :