UNIVERSITE DE NANTES

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1 UNIVERSITE DE NANTES FACULTE DE MEDECINE Année 2004 N137 THESE pour le DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Qualification en Imagerie Médicale par Thomas LEFRANCOIS Né le 17 mai 1972 à RENNES Présentée et soutenue publiquement le 25 octobre 2004 BILAN D EXTENSION ET EVALUATION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT DANS LES TUMEURS DE LA FAMILLE D EWING : PLACE DE L IMAGERIE A PROPOS DE 8 CAS Président et Directeur de Thèse: Monsieur le Professeur Benoît DUPAS Membres du jury: Monsieur le Professeur François GOUIN Monsieur le Professeur Marc MAHE Madame le Docteur Françoise MECHINAUD Madame le Docteur Marie-Pierre QUERE

2 A Monsieur le Professeur Benoît DUPAS, trouvez ici l expression de ma reconnaissance pour l expérience acquise dans votre service, elle me permettra d exercer mon métier avec confiance. Je vous remercie de m avoir confié ce travail, et de me faire l honneur de présider cette thèse. Veuillez trouver ici Monsieur le témoignage de mon profond respect. A Madame le Docteur Marie-Pierre QUERE, vous m avez donné le goût de la radiologie pédiatrique. Je vous remercie d accepter de juger ce travail, et vous exprime Madame ma gratitude et mon profond respect. A Madame le Docteur Françoise MECHINAUD, je n oublierai pas votre chaleureux accueil dans votre service, et l aide que vous et vos collaborateurs m avez apportée pour ce travail. Vous me faites l honneur de juger ce travail, recevez Madame l expression de ma gratitude et de mon profond respect. A Monsieur le Professeur François GOUIN, je vous remercie pour l intérêt que vous avez porté à ce travail et pour avoir accepté de le juger. Recevez ici Monsieur l expression de ma gratitude te de mon profond respect. A Monsieur le Professeur Marc MAHE, je vous remercie pour les conseils que vous m avez promulgués à propos de ce travail, et pour avoir accepté de le juger. Recevez ici Monsieur l expression de ma gratitude te de mon profond respect. 1

3 ABREVIATIONS AH : Activité Hypermétabolique Ax : Plan axial Biop. : Biopsie Fat-sat : Saturation de graisse Front : Plan frontal Gado : Gadolinium IRM : Imagerie par Résonance Magnétique nucléaire IV : avec injection intraveineuse PET scanner au 18 FDG : Tomographie par émission de positons au 18 Fluoro-2-Déoxy-D- Glucose couplée au scanner PNET : Tumeur Primitive Neuroéctodermique Sag : Plan sagittal SE: Sarcome d Ewing STIR : Short Time Inversion Recovery TDM : Tomodensitométrie Tc 99m : Technétium 99m VAI : Vincristine Actinomycine D Ifosfamide VAC : Vincristine Actinomycine D Cyclophosphamide VIDE : Vincristine Ifosfamide Doxorubicine Etoposide 2

4 Sommaire : INTRODUCTION... 5 I. Définition des tumeurs de la famille d Ewing... 7 II. Epidémiologie Fréquence et incidence Race Sexe ratio Age... 8 III. Localisations anatomiques... 8 IV. Facteurs de risques et facteurs étiologiques... 9 V. Présentation clinique et paraclinique Signes physiques Signes biologiques VI. L imagerie du diagnostic La radiographie standard La tomodensitométrie IRM VII. Anatomopathologie La biopsie L aspect macroscopique Aspect microscopique (1, 53, 58) Caractères immunohistochimiques Les caractères cytogénétiques(1, 48, 109) VIII. Les diagnostics différentiels Cliniquement Radiologiquement Histologiquement IX. La recherche de métastases X. Le traitement La chimiothérapie d induction VIDE Etablissement de groupes pronostiques (86) Le traitement de consolidation La chirurgie La radiothérapie XI. Les facteurs pronostiques de la maladie Eléments pronostiques au diagnostic Elément pronostique après initiation du traitement XII. Evaluation de la réponse tumorale en cours de traitement La réponse histologique Evaluation de la réponse en imagerie Evaluation clinique XIII. Evolution et suivi de la maladie après traitement La survie La récidive Les complications du traitement La surveillance après traitement

5 OBJECTIF DE L ETUDE PRESENTATION DES OBSERVATIONS MATERIEL ET METHODE Type d étude Critères d inclusion La population Les examens d imagerie Les résultats Commentaires et synthèse des résultats RESULTATS I. Bilan d extension initial L IRM initiale La TDM initiale La radiographie standard initiale La scintigraphie osseuse au Tc 99m initiale Le PET scanner au 18 FDG initial La radiographie thoracique initiale La TDM thoracique initiale II. Evaluation de la réponse au traitement néo-adjuvant Le suivi thérapeutique en IRM Le suivi thérapeutique en TDM Le suivi thérapeutique en scintigraphie osseuse Le suivi thérapeutique en PET scanner au 18 FDG Le suivi thérapeutique des localisations secondaires sur la radiographie thoracique Le suivi thérapeutique des localisations secondaires sur la TDM thoracique III. Commentaires et synthèse des résultats Le bilan d extension initial Evaluation de la réponse au traitement néo-adjuvant DISCUSSION I Le bilan d extension Les objectifs : Les moyens pour établir le bilan d extension II L évaluation de la réponse au traitement La réponse volumique Efficacité des différents examens d imagerie pour évaluer la réponse au traitement 137 III. Bilan local pré-chirurgical IV. Recommandations techniques en IRM V. Points forts de l étude et proposition de conduite à tenir CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE INDEX DES TABLEAUX

6 INTRODUCTION Les tumeurs de la famille d Ewing de l enfant et de l adolescent sont un groupe d affections rares et encore par certains aspects méconnues. Dans ce groupe de tumeurs, le sarcome d Ewing prend place en seconde position derrière l ostéosarcome, représentant tous deux la majorité des tumeurs osseuses rencontrées avant l âge de 20 ans. Bénéficiant d une gestion globalement similaire, ces deux tumeurs ont vu leur pronostic totalement transformé durant les vingt dernières années grâce à l utilisation nouvelle de la chimiothérapie additionnée aux progrès des traitements classiques de chirurgie et de radiothérapie. La faible incidence de ces pathologies a rendu nécessaire l établissement d études prospectives et rétrospectives multicentriques à l échelon international. Ces enquêtes ont progressivement permis l établissement de facteurs pronostiques nécessaires à l élaboration de nouveaux schémas thérapeutiques. La prise en charge des tumeurs de la famille d Ewing, apparaît avant tout multidisciplinaire et nécessite la concertation des différents thérapeutes : oncologues, chirurgiens, anatomopathologistes et radiologues, chacun devant jouer un rôle bien défini dans l orientation thérapeutique. Notre étude s intègre dans cette démarche dans puisqu elle consiste à analyser de manière rétrospective un groupe de huit enfants et adolescents porteurs d une tumeur de la famille d Ewing, dans le cadre d un protocole de traitement prospectif européen, l Euro-Ewing 99. Afin d établir des groupes de risque, nécessaire à l élaboration des schémas thérapeutiques, ce protocole se base sur certains facteurs pronostiques déjà reconnus dans la littérature. Ainsi, la présence des métastases et le volume tumoral initial sont directement pris en compte. Cependant, peu d informations sont fournies sur la manière et sur l efficacité des techniques radiologiques employées pour l établissement de tels critères. La grande hétérogénéité de présentation de ces tumeurs rend difficile la constitution de protocoles d imagerie standardisés et peu d articles ont été réalisés sur ce sujet. Pourtant la réalisation du bilan d extension initial, ainsi que l évaluation de l efficacité des différents traitements mis en œuvres apparaissent comme les éléments essentiels pris en compte dans les décisions thérapeutiques, en particulier dans le choix du traitement local de la tumeur. 5

7 Dans un premier temps, notre étude s attachera à l analyse des dossiers radiologiques de chacun des patients concernant le bilan d extension et l évaluation radiologique en cours de chimiothérapie d induction. Dans un second temps, par l étude des données de la littérature confrontées à l analyse de nos dossiers, nous définirons les différents objectifs du bilan d extension initial d une tumeur de la famille d Ewing. Nous tenterons également de définir, d après les données de la littérature et les dossiers étudiés, des critères radiologiques prédictifs de la réponse histologique tumorale à la chimiothérapie d induction obtenue los du traitement local. Dans le cadre de ce travail, et afin d appréhender au mieux le sujet, une brève revue de la littérature actuelle concernant les tumeurs de la famille d Ewing nous parait indispensable. 6

8 I. Définition des tumeurs de la famille d Ewing Selon la classification de l OMS 2002, les tumeurs de la famille d Ewing regroupent un ensemble de tumeurs malignes à petites cellules rondes d origine embryonnaire neuroéctodermique. Elles se composent, du sarcome d Ewing (SE) de l os et des tissus mous, des tumeurs neuroéctodermiques osseuses primitives (PNET) et des tissus mous, des neuroépithéliomes, et de la tumeur d Askin de la paroi thoracique. Toutes ces tumeurs ont en commun un degré variable de différenciation neuroéctodermique, le SE représentant la forme la plus indifférenciée de ce groupe, le neuroépithéliome la forme la plus différenciée. Les PNET forment un groupe intermédiaire plus ou moins bien différencié. Les tumeurs de la famille d Ewing partagent de nombreux caractères immunohistochimiques et cytogénétiques, elles ont en commun la surexpression du gène MIC2 et présentent toutes la translocation (t11;22) (q24;q12) (1, 5, 48). Bien que n appartenant pas aux tumeurs d origine mésenchymateuse, le terme de sarcome reste toujours couramment employé dans la littérature, aussi par un souci de clarté nous emploierons indifféremment les termes de sarcome ou de tumeur d Ewing. II. Epidémiologie 1. Fréquence et incidence Le SE représente 10 à 15% de l ensemble des tumeurs osseuses malignes et 40 à 45% des tumeurs osseuses malignes primitives pédiatriques, 1% des tumeurs de l enfant (58). C est la deuxième tumeur osseuse de l enfant après l ostéosarcome (60). L incidence annuelle retrouvée dans une population caucasienne est approximativement de 3 nouveaux cas pour 1 million d individus d âge inférieur à 21 ans aux Etats-Unis (58). Sur les études européennes (Eurocare) on retrouve une incidence standardisée sur l âge de 2 pour 1 million d habitants dans une population caucasienne et de 3 par million d habitant chez les enfants de moins de 15 ans (60). En France chaque année environ 150 enfants sont pris en charge soit pour un ostéosarcome soit pour une tumeur de le famille d Ewing, avec un rapport ostéosarcome/se de 1,4/1 (60). 7

9 2. Race Le SE est rare chez les sujets de race noire et les Asiatiques (58, 60). Une compilation de plusieurs études Européennes, Américaines et Japonaise retrouve 96% de sujets de race blanche pour 1,8% de sujets de race noire et 2,2% pour les autres races (53). 3. Sexe ratio Il existe une prédominance masculine avec un sexe ratio de 1,5/1 (60), ce déséquilibre n étant pas retrouvé dans toutes les études (114). 4. Age Le SE s observe dans 90% des cas entre les âges de 5 à 30 ans avec un pic dans la deuxième décennie (5, 60). Selon l étude de Maygarden, sa survenue au-dessous de 5 ans n est pas exceptionnelle (72), on retrouve des atteintes chez les nourrissons et des formes congénitales sont décrites (5). III. Localisations anatomiques Tous les os du squelette peuvent être atteints. L atteinte des os plats est aussi fréquente que celle des os longs. Au niveau des os long, le segment inférieur apparaît plus souvent concerné que le segment supérieur, environ la moitié des cas (5). Pour les os longs, l atteinte fémorale est la plus fréquente suivi du tibia, de l humérus et de la fibula (58); la localisation est diaphysaire et/ou métaphysaire. La localisation épiphysaire est exceptionnelle, il s agit le plus souvent d un envahissement par une tumeur à point de départ métaphysaire (5, 88). De rares formes périostées sans envahissement de la cavité médullaire, affectant la diaphyse des os longs sont également décrites (88). L atteinte des os plats est dominée par les localisations pelviennes environ un quart des cas (5, 60), suivi des atteintes costales, scapulaires et de la voûte crânienne. Au niveau des os courts, on retiendra les atteintes vertébrales et sacrées non exceptionnelles, l atteinte des mains et des pieds. Les localisations extra-squelettiques (tumeur d Ewing des parties molles) sont rares, elles se rencontrent dans la plupart des tissus de l organisme. 8

10 IV. Facteurs de risques et facteurs étiologiques Aucun facteur de risque à ce jour n a pu être mis en évidence, aucun facteur environnemental n a été identifié, l exposition aux radiations ne semble pas augmenter l incidence (53), aucun facteur héréditaire n a été identifié (53, 60). V. Présentation clinique et paraclinique On soulignera l importance de ce chapitre dans la démarche diagnostique, les premiers symptômes qui amènent le patient à consulter étant trop souvent sous-estimés et provoquant d importants retards diagnostiques. 1. Signes physiques a. La douleur Il s agit du symptôme le plus fréquemment rapporté dans la littérature : 96% dans une série de la Mayo Clinic (53). Dans la série de Björn Widhe traitant des symptômes initiaux retrouvés dans l ostéosarcome et le SE la douleur est retrouvée chez 72% des patients comme le premier motif de consultation (110), elle n a pas de caractère spécifique (5). Habituellement décrite comme de caractère inflammatoire avec recrudescence nocturne, elle peut être aussi d allure mécanique liée à l effort et cédant au repos. La possibilité d un caractère intermittent et sa liaison à un traumatisme minime peuvent égarer le diagnostic. Les fractures pathologiques restent rares (110). Une boiterie chez l enfant doit aussi attirer l attention (110). b. La présence d une masse C est également un des principaux points d appel. Palpable ou même visible à l œil nu, elle est retrouvée chez 61% des patients (53). Premier motif de consultation pour 34% des patients dans la série de Bjôrn Widhe (110), et associée à la douleur dans 15% des cas. Elle est souvent de caractère inflammatoire et d évolution rapide pouvant orienter, à tort, vers une étiologie infectieuse (5, 110). c. La fièvre Une hyperthermie est décrite dans 10 à 30% des cas (5, 53, 110). Elle oriente souvent, à tort, le diagnostic vers une ostéomyélite en particulier chez les jeunes enfants. 9

11 d. L altération de l état général Survient en générale en association avec d autres signes. Ce sont, avec la fièvre, des éléments de mauvais pronostic. e. Syndromes de compressions divers Ils dépendent de la localisation initiale de la masse tumorale. On citera des signes de compression urinaire ou digestive d une tumeur pelvienne, des signes pleuro-pulmonaires d une localisation thoracique ou de compressions nerveuses lors d atteintes rachidiennes (5). 2. Signes biologiques Il n existe aucun marqueur biologique spécifique des tumeurs de la famille d Ewing ou des PNET. a. Le syndrome inflammatoire Environ 70% des patients présentent un syndrome inflammatoire avec élévation de la vitesse de sédimentation, de la Protéine C Réactive, voire une anémie inflammatoire (5). b. L hyperleucocytose Rare mais parfois rencontrée, elle peut orienter, à tort, vers une étiologie infectieuse (5). c. L élévation du taux des LDH sériques Certaines études en font un mauvais facteur pronostique, elle peut être utile au cours de l évaluation de l efficacité d une chimiothérapie ou pour dépister les récurrences après traitement (58). Elle a été corrélée au volume tumoral (40). VI. L imagerie du diagnostic L aspect en imagerie de la tumeur d Ewing n est pas univoque et les signes observés sont très polymorphes. Classiquement, le point de départ de la tumeur se situe dans la médullaire osseuse. L extension se fait vers la corticale et les plans sous-périostés, induisant une destruction corticale associée à une ostéogenèse réactionnelle et une réaction périostée. L envahissement des parties molles réalise alors une volumineuse masse tumorale refoulant les structures de voisinage (5). 10

12 1. La radiographie standard C est elle qui, en premier lieu, permet de suspecter le diagnostic de tumeur osseuse, elle est souvent réalisée de manière trop tardive devant des signes cliniques non univoques. Elle doit être répétée devant une clinique persistante avec une radiographie initiale considérée comme normale (environ 1/3 des cas) (110). Dans l approche du diagnostic histologique d une tumeur osseuse elle est, avec l examen tomodensitométrique, la technique la plus efficace. En effet, elle permet : d analyser de manière plus fiable d une part la présence d une matrice calcifiée ; d autre part d étudier plus précisement des réactions périostées, contrairement à l Imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire (IRM) (35). a. Modification structurale de l os L ostéolyse est le signe radiologique prédominant. Elle est le plus souvent de type multilacunaire à bords flous dite "mitée" (type II de Locwick) ou "ponctuée" avec aspect de fentes de perméation (type III de Locwick). On rencontre également des ostéolyses géographiques (type IC de Locwick) (5, 81). L ostéolyse intéresse l os médullaire mais également la corticale qui peut être totalement ou partiellement lysée du fait des limites flous avec l os sain, l envahissement tumoral est souvent sous estimé sur les clichés standard. Une ostéocondensation associée à l aspect lytique est possible par réaction de l os adjacent (81). Certaines formes condensantes pures sont décrites touchant en particulier les os plats (5, 53). b. La réaction périostée Elle traduit les phénomènes d ostéogenèse réactionnelle à l agression de la corticale. Elles sont fréquentes, de type classiquement multi-lamellaire réalisant au niveau des os longs l aspect en pelures d oignons dans 1/3 des cas. Elle peut également prendre un aspect spiculaire (aspect en feu d herbe) (5, 62, 81). L éperon de Codman, non spécifique, signifiant l élévation du périoste est aussi rencontré (53). 11

13 c. L épaississement des parties molles L envahissement des parties molles peut être important même avec des signes osseux discrets. Il ne présente habituellement ni calcifications ni d ossification. Le syndrome de masse est visualisée sous la forme d une opacité ou indirectement par le déplacement des liserés graisseux (81). d. Caractères propres suivant la localisation (5) -Au niveau des os long : La forme diaphysaire centrale est la plus caractéristique réalisant une ostéolyse centro médullaire étendue en hauteur. Les formes métaphysaires s étendent vers la diaphyse respectant classiquement l épiphyse. La réaction périostée est plus fréquemment de forme pluri-lamellaire en pelures d oignon. -Au niveau des os plats : On rencontre des formes ostéolytiques mais également condensantes ou mixtes. Un aspect feuilleté des contours osseux ou des réactions périostées. La composante extra-osseuse est souvent au premier plan. -Au niveau des vertèbres La tumeur siège préférentiellement sur le corps vertébral. Aspect élargi, densifié du corps, avec contours irréguliers et feuilletés. Les tassements sont possibles. Les signes neurologiques compressifs se rencontrent fréquemment. On notera que les PNET à localisation osseuse présentent les mêmes caractéristiques radiologiques (81, 88). Certaines présentations radiologiques atypiques sont décrites dans l article de Saifuddin et al (88). 2. La tomodensitométrie Même si l IRM a largement démontré sa supériorité sur la tomodensitométrie (TDM) dans l étude des tumeurs osseuses, certains auteurs soulignent son intérêt dans la caractérisation de la tumeur en particulier concernant l étude de la destruction osseuse (5). Par rapport à la radiologie standard et à l IRM (5, 104) : 12

14 -Elle permet une étude plus fine de la matrice osseuse en précisant l aspect lytique ou sclérotique des lésions et en particulier l atteinte des corticales. -Elle permet une meilleure étude des réactions périostées. -Elle vérifie l absence de matrice calcifiée, utile pour une approche du diagnostic histologique. 3. IRM Pour la plupart des auteurs, l IRM est l examen cl dans le bilan d imagerie des tumeurs osseuses primitives et en particulier des tumeurs d Ewing. Bien qu elle ne permette pas d approcher un diagnostic histologique précis (8, 35, 96), elle apparaît primordiale dans l établissement du bilan d extension locorégional et pré-thérapeutique (97). La possibilité de visualiser la tumeur dans les trois plans de l espace et sa capacité à apprécier l extension de la composante intra et extra-médullaire guide le chirurgien tout d abord dans sa décision chirurgicale d exérèse, mais également lors de la réalisation de la biopsie. Les caractéristiques IRM des tumeurs d Ewing manquent de spécificité. La tumeur se comporte habituellement avec un hyposignal sur les séquences spin écho T1 et un hypersignal plus ou moins hétérogène sur les séquences T2. Quelques hypersignaux dus à des remaniements hémorragiques peuvent se rencontrer sur les séquences T1 (5). Dans une étude menée par Hanna et al. en 1994 (42) portant sur l étude du signal T2 et T1 des SE par rapport à d autres processus tumoraux ostéolytiques bénins, les auteurs retrouvent l aspect hypodense diffus en T1 de l invasion intra-médullaire comme critère distinctif. L étude des caractéristiques T2 met en évidence un aspect relativement homogène du signal proche de celui de la graisse dans la majorité des cas, avec une minorité de tumeurs hétérogènes en T2. Un hypersignal T2 plus marqué proche de l eau correspondant à des tumeurs plutôt nécrotiques. Dans cette étude, cette caractéristique homogène du signal en T2 associée à la présence d une masse tissulaire extra-médullaire apparaît comme un bon critère de discrimination avec les processus ostéolytiques bénins. La masse tumorale extramédullaire apparaît plutôt hétérogène également en hyposignal T1 et hypersignal T2. L extension tumorale au cortex est visible sous la forme d une élévation de signal cortical en T1 et T2. La réaction périostée est parfois visible sous la forme d un épaississement du périoste en hyposignal T1 hypersignal T2. Les composantes intra et extra-médullaires de la tumeur se rehaussent de manière plus ou moins hétérogène en fonction du degré de nécrose (5). 13

15 Il n existe aucun protocole établi et l examen est adapté à la localisation de la tumeur. Cependant l exploration IRM doit comprendre un certain nombre de séquences informatives et répondre à des critères techniques stricts (81, 87). Ceci fera l objet d une étude plus approfondie dans la discussion. VII. Anatomopathologie 1. La biopsie. Elle est le temps fondamental dans la démarche diagnostique, c est la biopsie qui permet le diagnostic de certitude qui va conditionner la suite du traitement médical et chirurgical. Elle peut être réalisée suivant différentes modalités (7). La biopsie chirurgicale à ciel ouvert cède de plus en plus la place à la biopsie au trocart, réalisée sous contrôle TDM ou échographique moins invasive. Quoi qu il en soit, le geste doit être rigoureux et obligatoirement réfléchi en concertation avec l équipe chirurgicale et le pathologiste ayant en charge le prélèvement. On retiendra quelques critères fondamentaux (7, 114) : Elle doit être réalisée obligatoirement après le bilan d imagerie IRM, car les remaniements oedémato-hémorragiques qu elle engendre sont susceptibles de le fausser. Elle doit être planifiée en fonction de l éventuelle résection envisagée. Si elle est chirurgicale, elle est au mieux réalisée par le chirurgien prenant en charge l intervention future. Dans les cas de biopsie sous contrôle radiologique, elle est au mieux réalisée par le radiologue en présence du chirurgien qui guidera le trajet biopsique. Elle traversera le moins de muscles possible et évitera de traverser des organes vitaux, le trajet de la biopsie devant être englobé et réséqué lors de la future voie d abord en cas de sarcome. Sont trajet se doit d être le plus direct possible pour éviter l ensemencement de tissus sains. Les prélèvements seront plutôt réalisés en périphérie de la tumeur et guidés par l imagerie afin de ponctionner les zones de tumeur les plus actives. La quantité de matériel nécessaire aux différentes techniques, ainsi qu à la prise en charge et le conditionnement des prélèvements doit être discutée avec le pathologiste. Une mauvaise réalisation technique peut être lourde de conséquences pour la chirurgie ou le pronostic ultérieur. 14

16 2. L aspect macroscopique Les tumeurs de la famille d Ewing présentent une consistance graveleuse, friable de couleur marron gris aux limites imprécises. Il peut exister des remaniements hémorragiques et/ou nécrotiques (1, 5). On retrouve un envahissement diffus de la cavité médullaire avec présence d une masse des tissus mous résultant de l extension à travers le cortex. Certaines tumeurs d origine extra-osseuse peuvent envahir secondairement l os adjacent (53). Un liquide jaunâtre ressemblant à du pus est parfois rencontré. La tumeur peut envahir les viscères adjacents et des métastases ganglionnaires sont rencontrées dans 7 à 20% des cas (62). 3. Aspect microscopique (1, 53, 58) Les tumeurs d Ewing sont caractérisées par une prolifération monomorphe de petites cellules rondes à noyaux hyperchromatiques. Le rapport nucléo-cytoplasmique est élevé. Une accumulation de glycogène intracytoplasmique lui confère une réaction positive à la coloration Periodic Acid Shiff (PAS). Le stroma inter-cellulaire est peu abondant. Il peut exister des pseudo-rosettes de Homer Wright, les plages de nécrose sont fréquentes. L activité mitotique est variable, en général élevée. Un deuxième contingent cellulaire de petites cellules noires est décrit correspondant à l aspect dégénératif des premières. Différents aspects architecturaux sont décrits : Aspect diffus ou cohésif (nappes de cellules cohésives) Aspect lobulaire (massif de cellules séparées par des septa fibro-vasculaires) Aspect alvéolaire Aspect en filigrane ou échiquier (cordons ou travées cellulaires) Des aspects histologiques atypiques sont décrits en particulier des variants à grandes cellules à cytoplasme acidophile et à noyau plus large et pléïomorphe (5 à 15% des SE). La différenciation avec les autres tumeurs à petites cellules rondes n est pas toujours évidente. 4. Caractères immunohistochimiques L étude immunohistochimique apparaît très utile pour orienter le diagnostic vers une tumeur de la famille d Ewing et pour éliminer d autres tumeurs peu différenciées à petites cellules rondes. Les tumeurs de la famille d Ewing (SE et PNET) surexpriment de manière non spécifique la glycoprotéine transmembranaire CD99 produit du gène MIC 2 dans 87 à 100% des cas. Cette 15

17 caractéristique fait partie des outils diagnostiques utiles. L anticorps HBA-71 reconnaissant la protéine CD99 est très souvent présent. Les cellules expriment également la Vimentine, la Neurone Specific Enolase (NSE). La protéine PS100, la Synaptophysine, les Cytokératines et d autres marqueurs neuraux. 5. Les caractères cytogénétiques(1, 48, 109) L étude en biologie moléculaire par Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT- PCR) et/ou par hybridation in situ par fluorescence sur noyaux interphasiques (FISH), est une étape essentielle du diagnostic. Le SE et les PNET ont en commun dans environ 95% des cas une translocation du chromosome 22 au niveau du gène EWS. La translocation la plus fréquemment rencontrée t(11;22) se réalise avec le chromosome 11 au niveau du gène FLI 1, proto-oncogène impliqué dans la genèse des tumeurs de la famille d Ewing. Ce réarrangement donnant lieu à la formation d un transcrit de fusion EWS-FLI 1. La deuxième translocation la plus fréquente : t(21;22) a lieu avec le chromosome 22 au niveau du gène ERG, un autre proto-oncogène impliqué dans les tumeurs d Ewing, aboutissant au transcrit de fusion EWS-ERG. L expression des gènes FLI1 ou ERG se retrouve sous la dépendance du promoteur EWS, provoquant des dysrégulations dans les mécanismes de croissance ou d apoptose cellulaire. Il existe différents types de réarrangements pour une même translocation entre les gènes EWS et FLI1, on décrit un type 1 de fusion entre l exon 7 de EWS et l exon 6 de FLI1 paraissant lié à un pronostic plus défavorable (85). VIII. Les diagnostics différentiels Le problème des diagnostics différentiels se pose à chaque étape du diagnostic clinique, radiologique et histologique. Certaines présentations atypiques peuvent ainsi retarder le diagnostic de plusieurs mois. 1. Cliniquement Dans l étude de Widhe et al. (110) concernant les symptômes initiaux de la maladie. Les auteurs retrouvent lors de la première visite médicale une suspicion de tumeur osseuse dans uniquement 19% des cas. De multiples diagnostics comme les tendinites (21%), les sciatiques 16

18 (11%), les coxites (9%) et l ostéomyélite (6%) les fractures (2%) sont les plus fréquemment évoqués. Le délai moyen de diagnostic de SE étant de 34 semaines. 2. Radiologiquement L ostéomyélite reste un diagnostic difficile chez le jeune enfant présentant un syndrome fébrile (5). L évolution plus aigue, la réaction périostée moins intense, l atteinte épiphysaire par franchissement du cartilage de conjugaison, peuvent aider au diagnostic. L ostéosarcome ostéogénique, tumeur osseuse primitive la plus fréquente chez l enfant présente un aspect radiologique très proche de celui des sarcomes d Ewing et seule l histologie permet de réellement les différencier. La localisation préférentiellement métaphysaire, Les ostéoformations avec un caractère mixte ostéolytique et condensant associées à une réaction périostée plutôt spiculaire sont peu spécifiques. Le neuroblastome et ses métastases osseuses ont une présentation clinico radiologique proche de celle des tumeurs d Ewing. Leur caractère en générale multiple et symétrique touchant les os longs, est une aide diagnostic. Le dosage des dérivés urinaires des catécholamines et la scintigraphie au MIBG sont réalisés en cas de doute. Les localisations osseuses de leucémie et de lymphome non hodgkinien où la présence de signes viscéraux, biologiques et hématologiques sont évocatrices. Le granulome éosinophile chez l enfant, particulièrement dans sa localisation diaphysaire et dans ses formes agressives. L extension aux parties molles étant en général réduite. Le lymphome malin primitif osseux chez l adulte. 3. Histologiquement Le diagnostic différentiel et celui des tumeurs à petites cellules rondes. Chez l enfant on retiendra : les localisations secondaires du neuroblastome, le rhabdomyosarcome, l histiocytose, les ostéosarcomes à petites cellules. Chez l adulte : le lymphome, le myélome multiple, les métastases de cancer pulmonaire à petites cellules (53, 58). 17

19 IX. La recherche de métastases Le taux important de rechutes à distance observé avant l avènement de la chimiothérapie (80%), fait évoquer l hypothèse que la plupart des patients atteints d une tumeur de la famille d Ewing présentent une dissémination métastatique microscopique au moment du diagnostic (53). Dans la série d Horowitz et al. (53), environ 23% des patients présentent une maladie métastatique évidente au moment du diagnostic (31% pour les PNET et 15% pour les autres tumeurs de la famille d Ewing). Les principaux sites métastatiques sont : les poumons pour 38%, l os pour 31% et la moelle osseuse pour 11%. Les autres localisations sont plus rares : ganglionnaires 7%, hépatiques très rares (60). La présence de métastases apparaît comme un facteur pronostique primordial, et conditionne l établissement des schémas thérapeutiques. La tumeur d Ewing métastatique d emblée rechute dans plus de 70% des cas (5). La recherche de métastases pleuro-pulmonaires fait appel à la TDM thoracique. La recherche de métastases osseuses à distance est du domaine de la scintigraphie osseuse. Ces examens seront abordés lors de la discussion. La recherche d une localisation médullaire s effectue à l aide de deux biopsies médullaires, associées à 10 myélogrammes réalisés en dehors du site tumoral primitif. 20 à 30% des patients avec une maladie en apparence localisée présenteraient des micrométastases dans la moelle osseuse, détectables par technique de Polymerase Chain Reaction (85). X. Le traitement Depuis une vingtaine d années, le traitement des tumeurs de la famille d Ewing a réalisé des progrès considérables. L avènement de la chimiothérapie, le perfectionnement des techniques de radiothérapie et de chirurgie ont permis une amélioration considérable du pronostic de la maladie avec une survie d environ 2/3 des malades non métastatiques au diagnostic (109). De multiples études multicentriques internationales prospectives et rétrospectives (IESS, EICESS, CESS ) ont abouti à l élaboration progressive de protocoles de traitement adaptés en fonction des facteurs pronostiques de la maladie. 18

20 Globalement le traitement d une tumeur d Ewing comprend une approche systémique par la chimiothérapie, suivie d un contrôle local de la maladie, domaine de la chirurgie et de la radiothérapie. Le protocole d étude européen Euro-Ewing 99 élaboré à partir des résultats de ces grandes études est actuellement celui qui prend le mieux en compte cette notion de traitement adaptés aux facteurs pronostiques de la maladie (85). Cette étude porte sur toutes les tumeurs à cellules rondes de la famille des PNET quelque soit leur différenciation et leur caractère osseux ou extra osseux. 1. La chimiothérapie d induction VIDE Tous les malades présentant une tumeur d Ewing reçoivent une première lignée de polychimiothérapie dite d induction de type VIDE associant : La Vincristine L Ifosfamide La Doxorubicine (adriamycine) L Etoposide (VP16) Cette première polychimiothérapie vise à détruire d éventuelles micrométastases, à réduire le volume tumoral et le risque de dissémination lors du geste chirurgical. L étude évalue l efficacité et la tolérance de cette polychimiothérapie. Au décours de la 4ème cure, la décision sur les modalités du traitement local doit être prise, définissant les patients opérables et les patients non opérables. Quoi qu il en soit, chaque patient au terme de la chimiothérapie d induction bénéficiera d une analyse histologique de la tumeur afin de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles. Cette analyse permettra de discriminer les bons répondeurs à la chimiothérapie qui présentent moins de 10% de cellules tumorales résiduelles, des mauvais répondeurs avec plus de 10%. A cette étape du traitement l étude individualise trois groupes pronostiques permettant de randomiser les malades dans différents schémas thérapeutiques. 19

21 2. Etablissement de groupes pronostiques (86) L Euro-Ewing 99 individualise trois groupes de risques Le premier groupe : de bon pronostic Patients ayant une tumeur localisée et une nécrose tumorale supérieure à 90% (bons répondeurs). Patients dont la réponse histologique n est pas évaluable (opérés d emblée, irradiation préopératoire) mais dont le volume tumoral initial est inférieur à 200 ml. Le deuxième groupe : de mauvais pronostic Patients présentant des métastases pulmonaires au diagnostic. Patients avec tumeur localisée présentant une mauvaise réponse histologique (nécrose tumorale inférieur à 90%). Patients dont la réponse histologique n est pas évaluable (opérés d emblé, radiothérapie préopératoire) mais dont le volume tumoral initial est supérieur à 200 ml. Le troisième groupe : de très mauvais pronostic Patients présentant des métastases extra-pulmonaires au diagnostic. 3. Le traitement de consolidation La randomisation dans les différents schémas thérapeutiques est effectuée en fonction des 3 groupes pronostiques. Le groupe de bon pronostic reçoit 8 cures de chimiothérapie conventionnelle d entretien visant à comparer l efficacité et la toxicité du Cyclophosphamide versus Ifosfamide en association avec la Vincristine et l Actinomycine; Vincristine Actinomycine D Cyclophosphamide (VAC) versus Vincristine Actinomycine D Ifosfamide (VAI). Le groupe de mauvais pronostic, après une chimiothérapie d attente comprenant de la Vincristine, de l Actinomycine et de l Ifosfamide (VAI), reçoit après randomisation soit 7 cures de chimiothérapie conventionnelle de type VAI, soit une chimiothérapie à haute dose associant Busulphan et Melphalan suivie d une greffe de moelle. Ceci dans le but de tester le gain en terme de survie, de toxicité et de coût apportée par une chimiothérapie à haute dose versus une chimiothérapie conventionnelle. Dans tous les cas, les mauvais répondeurs reçoivent une irradiation locorégionale. Les patients présentant des métastases pulmonaires au diagnostic et traités par VAI bénéficient d une irradiation pulmonaire bilatérale. 20

22 Le groupe de très mauvais pronostic après une cure de chimiothérapie conventionnelle d attente type VAI, ce groupe entre dans le cadre d études pilotes et chaque groupe coopératif national est encouragé à évaluer des thérapeutiques innovantes (chimiothérapie à haute dose séquentielle, essais de phases 1 et 2). Les tumeurs non opérables sont randomisées suivant le volume tumoral initial supérieur ou inférieur à 200 ml. 4. La chirurgie Lorsque celle-ci est réalisable, la résection chirurgicale complète toujours la chimiothérapie d induction. Elle augmenterait les chances de contrôle local de la maladie en comparaison à la radiothérapie seule. Cependant, le fait que les petites lésions soient préférentiellement traitées par chirurgie introduit probablement un biais dans cette constatation (85). La chirurgie au terme de la première lignée de chimiothérapie permet d évaluer la réponse histologique conditionnant le mode de traitement de consolidation. Ces principes repose sur la notion de résection carcinologique(9, 22) : La classification proposée par Enneking dans les années 80 est à la base de cette notion. Elle comprend trois stades, classant les lésions en fonction de leur grade de malignité. Elle est basée sur des critères cliniques, radiologiques, et histologiques. -Stade 1 : lésions de bas grade de malignité sans métastase. -Stade 2 : lésion de haut grade de malignité sans métastase -Stade 3 : lésion avec métastases régionales ou à distance quelque soit le grade de malignité. A cette notion de grade de malignité, Enneking ajoute la notion de compartiment anatomique ; osseux, articulaire ; loge musculaire ; aponévrose. Ainsi sont définies des tumeurs intracompartimentales classées A (tumeurs osseuses sans effraction corticale) ou extracompartimentales classées B (tumeur avec effraction corticale à périoste rompu). Ce classement permet à Enneking de définir un pronostic et de proposer une classification pour les résections des tumeurs osseuses malignes. Résections non carcinologiques -intra-lésionnelle (subtotale, intra-focale, intra-tumorale, contaminée) -marginale où le niveau de résection passe au moins à un endroit de la pseudocapsule où peuvent siéger des îlots de résidus tumoraux. Résections carcinologiques 21

23 -large, résection en bloc où le plan de section siège dans les tissus sains mais passant dans le compartiment d origine de la tumeur. -radicale, la résection monobloc concernant l ensemble du compartiment dans lequel s est développée la tumeur. Pour Enneking l excision large est indiquée pour les tumeurs de type IA et IB. Pour les tumeurs de type IIA l exérèse radicale est préconisée, l alternative pouvant être une résection large associée à une thérapie adjuvante. Les types IIB sont traités par résection radicale. Le traitement des types III passe par le contrôle de la maladie métastatique. La classification compartimentale d Ennekin n étant pas toujours adaptable aux conditions d exérèse, d autres classifications on été proposées incluant la notion de marges à respecter lors de l exérèse du foyer carcinologique. La chirurgie a pour but d être la plus conservatrice possible en respectant les règles carcinologiques. On distingue globalement trois types de chirurgies dépendant de la localisation, du terrain, et de l extension métastatique éventuelle (12) : La résection isolée :s appliquant aux zones qu il n est pas possible de reconstruire du fait de la localisation tumorale ou de l extension et dans certaines localisations où la reconstruction lourde n a pas fait la preuve de sa supériorité par rapport à l exérèse isolée. La résection reconstruction : la résection carcinologique primant toujours sur la reconstruction. Ces techniques font appel à l utilisation d allogreffes osseuses, de substituts osseux ou de prothèses orthopédiques. L amputation : aujourd hui de plus en plus rare et souvent réservée aux tumeurs distales, elle prend en compte l extension tumorale et les possibilités d appareillage. Elle concerne surtout les récidives locales suite à une exérèse incomplète (86). Quoiqu il en soit l exérèse chirurgicale concernera toujours le trajet de la biopsie initiale. La résection en marge saine est considérée comme un facteur pronostique majeur chez les sujets non métastatiques (112), elle doit être réalisée chaque fois que la résection marginale ou radicale est faisable (91). Traditionnellement, une résection chirurgicale complète devrait prendre en compte les marges initiales de la tumeur au diagnostic, cependant l excellente réponse en volume des tumeurs de la famille d Ewing permet des marges de résection basées sur le résidu tumoral après chimiothérapie néo-adjuvante. Ceci est basé sur l hypothèse empirique que le volume tumoral se réduit sans laisser d îlots tumoraux viable en périphérie (53). 22

24 L évolution de cette chirurgie peut être émaillée de complications postopératoires de type infectieuses, orthopédiques comme les descellements de prothèse ou des problèmes d inégalité de membres par atteinte des cartilages de conjugaison. Il s agit d actes chirurgicaux lourds nécessitant une prise en charge de rééducation et de kinésithérapie intensive en postopératoire. La chirurgie des métastases garde des indications limitées : réponse radiologique incomplète de métastases pulmonaires à la chimiothérapie d induction, métastase osseuse unique 5. La radiothérapie Dans les premières grandes études multicentriques, le taux de récurrence chez les malades traités par radiothérapie exclusive avoisinait les 30 à 35%, contrairement aux malades traités par chirurgie seule associée ou non à la radiothérapie où le taux de survie apparaissait inférieur à 10% (85). Des taux de contrôle local par radiothérapie supérieurs à 90% sont décrits particulièrement dans le traitement des petites tumeurs des extrémités distales, les taux étant nettement inférieurs dans les localisations axiales et pour les volumes tumoraux importants (58). Cependant les études rétrospectives visant à comparer l efficacité de la radiothérapie versus chirurgie dans le contrôle local de la maladie restent d interprétation délicate, la radiothérapie exclusive étant la plupart du temps réservée à des tumeurs inextirpables, de pronostic sombre (41). L amélioration du contrôle local de la maladie est attribuée d une part à l amélioration des techniques chirurgicales, dont les indications se sont élargies du fait de la réduction de volume de la tumeur sous l effet des traitements cytoréducteurs, d autre part à l amélioration de la planification des techniques de radiothérapie. a. Les principes de la radiothérapie Les doses délivrées varient de 40 à 60 gray suivant qu il s agit d une radiothérapie pré ou postopératoire ou exclusive, mais également en fonction de l âge, de la qualité de l exérèse chirurgicale et de la réponse histologique. Le fractionnement peut être conventionnel de 1,8 à 2 gray par fraction en 5 séances hebdomadaires, ou hyperfractionné lorsqu il a lieu en même temps que la chimiothérapie (53). Les champs d irradiation adaptés sont établis à partir du volume initial déterminé par les examens d imagerie initiaux avec une marge de sécurité, variable en fonction des 23

25 localisations, d au moins 2 cm. Le champ d irradiation doit comprendre l ensemble de la lésion osseuse initiale. La présence de skips métastases, ou d une extension intra-médullaire étendue, doit conduire à l irradiation de l os dans sa totalité. En cas d atteinte épiphysaire la préservation de l épiphyse controlatérale est nécessaire. Les orifices de drainage et le trajet de la biopsie doivent être pris en compte dans le champ d irradiation. En fonction des différents sites, certaines règles à respecter sont définies par le protocole. Tous les malades bénéficieront d une simulation, avec réalisation de caches personnalisés visant à limiter l irradiation des organes ou parties molles adjacentes définis par les examens d imagerie initiaux. Certaines interventions chirurgicales afin de préserver les organes de voisinage sont également possibles, comme la transplantation ovarienne. b. La radiothérapie préopératoire Bien que les tumeurs de la famille d Ewing présentent une grande radiosensibilité, les indications de radiothérapie restent exceptionnelles. Dans le protocole Euro-Ewing 99, elle concerne un petit nombre de patients pour lesquels l exérèse après chimiothérapie seule risquerait d être incomplète ou dans les cas d une réponse insuffisante à la chimiothérapie définie par une régression de la tumeur des parties molles inférieure à 50% à l issue des 2 premières cures de VIDE. Elle est administrée en même temps que les 5ème et 6ème cures, rarement avant. En fonction de son efficacité en terme de réponse histologique et du volume tumoral initial, les malades seront ou ne seront pas randomisés dans l étude portant sur les modalités de la chimiothérapie de consolidation. Dans la méta-analyse de Shuck et al portant sur 1058 patients porteurs d une tumeur d Ewing, les auteurs ne retrouvent pas de différence significative dans le contrôle locale chez les patients traités ou non par radiothérapie préopératoire dans le cadre d une résection carcinologique. Cependant les résultats similaires obtenus entre les patients irradiés en postopératoire, du fait d une résection intra-lésionnelle, et les patients uniquement irradiés font apparaître l utilité d une radiothérapie préopératoire dans les cas prévisibles de résection incomplète (91). c. La radiothérapie postopératoire Dans le protocole Euro-Ewing 99 elle garde les indications suivantes : Exérèse chirurgicale incomplète Exérèse chirurgicale complète mais mauvais répondeur histologique 24

26 Tumeurs costales avec épanchement pleural et tumeurs vertébrales. Discutée en cas de bonne réponse histologique avec présence de cellules résiduelles sur la pièce d exérèse. L intervalle idéal entre la chirurgie et la radiothérapie n est pas complètement établie (58). Dans le protocole Euro-Ewing 99, la chimiothérapie est délivrée après cicatrisation et en fonction de la chimiothérapie de consolidation randomisée. La méta-analyse de Shuck et al. aboutit à la conclusion de l efficacité de la radiothérapie postopératoire dans le cas des mauvais répondeurs histologiques même en cas de résection carcinologique et dans les cas de résection marginale ou intra lésionnelle en dépit de la réponse histologique (91). d. La radiothérapie exclusive Son indication reste limitée aux rares patients inopérables, 15% dans la dernière étude de la Société Française d Oncologie Pédiatrique (SFOP). Elle est ciblée sur le volume tumoral initial avec des marges variables suivant les localisations. Le moment où elle est délivrée est conditionné par le type de chimiothérapie de consolidation randomisé (chimiothérapie conventionnelle ou chimiothérapie lourde de type Busulphan Melphalan). e. La radiothérapie pulmonaire Elle est indiquée chez les patients présentant une dissémination métastatique pulmonaire ou pleurale au diagnostic et traité par une chimiothérapie d entretien conventionnelle, et ceci même si la rémission pulmonaire complète a été obtenue après chimiothérapie d induction. Elle concernera les deux poumons, les doses allant de 15 à 18 gray en fonction de l âge. XI. Les facteurs pronostiques de la maladie. De nombreux facteurs pronostiques sont décrits dans la littérature, leurs valeurs n étant évidemment pas équivalentes. L identification de ces facteurs pronostiques est indispensable à l élaboration des schémas thérapeutiques. 1. Eléments pronostiques au diagnostic La présence de métastases au diagnostic est un des facteurs pronostiques majeurs. Dans l étude de Cotterill et al portant sur 975 patients les auteurs retrouvent un taux de 25

27 survie sans rechute à 5 ans de 22% chez les sujets métastatiques versus 55% chez les non métastatiques. Avec une survie supérieure pour les atteintes pulmonaires en comparaison avec les localisations osseuses (3, 16). La localisation tumorale, avec un pronostic plus sombre pour les localisations axiales comparées aux localisations des membres, les tumeurs pelviennes ayant un pronostic plus défavorable lié à la présence de métastases plus fréquentes du fait de la découverte souvent plus tardive et de la nécessité de thérapeutiques plus lourdes (16, 53). Dans l étude de Ahrens et al les auteurs notent un mauvais pronostic pour les localisations distales par rapport aux localisations proximales (3). Le volume tumoral initial est reconnu comme facteur pronostique pour les tumeurs d Ewing notamment celles traitées par irradiation. Un volume tumoral supérieur à 200 ml serait corrélé avec un plus mauvais pronostic (3, 73, 76, 82). Le volume de 100 ml était le volume seuil dans l étude de Cotteril et al. (16) et d Ahrens et al. (3). L âge au diagnostic : dans plusieurs études les patient âgés de moins de 15 ans semblent avoir un meilleur pronostic que leurs aînés, ils présentent un taux de récurrence inférieur (16, 82). Les LDH sériques : le taux élevé des LDH serait de mauvais pronostic, les LDH étant corrélés au volume tumoral (16, 53). Certains signes cliniques et biologiques initiaux : la fièvre, l altération de l état général, le syndrome inflammatoire, l anémie sont des éléments de mauvais pronostic (109). Le sexe féminin serait un élément de meilleur pronostic (109). Le transcrit de fusion EWS/FLI1 de type 1 serait de meilleur pronostic, comparé aux autres réarrangements chromosomiques (109). 2. Elément pronostique après initiation du traitement Le facteur pronostique le plus important dans la prise en charge d une tumeur d Ewing est la réponse histologique à la chimiothérapie néo-adjuvante. La qualité de la réponse histologique est utilisée pour identifier les patients à haut risque de récidive, et permet l adaptation des traitements postopératoires de consolidation (82). Les bons répondeurs à la chimiothérapie sont définis protocolairement par un pourcentage de cellules résiduelles inférieur à 10% après la 6ème cure de VIDE dans le protocole Euro- Ewing