Les incompatibilités physicochimiques

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1 Les incompatibilités physicochimiques S102PHARMA.06AL Docteur Anne Lacoste 22 février 2016

2 Définitions l incompatibilité physico-chimique consiste en une réaction, hors de l organisme, soit entre : - 2 principes actifs - 1 principe actif et 1 excipient - 1 principe actif et le contenant ou le milieu extérieur l interaction médicamenteuse consiste en l action, dans l organisme, simultanée de 2 médicaments l un par rapport à l autre. Elle entraîne une augmentation ou une diminution des effets thérapeutiques d au moins un de ces médicaments.

3 Exemples... Incompatibilité physico-chimique : l injection de Gardénal (phénobarbital) et de Pavulon (bromure de Pancuronium) entraîne la formation d un précipité. Interaction médicamenteuse : une femme sous contraceptif oral (Adépal ) qui prend du Gardénal.... aura peut être la joie 9 mois plus tard, d avoir un enfant

4 Incompatibilités physico-chimiques des médicaments injectables

5 Origine des incompatibilités 1- Lors de la préparation galénique des médicaments : Certaines matières premières d origine organique sont faiblement hydrosolubles. pour augmenter la solubilité, on utilise des additifs ou des transformations chimiques (exemple : salification) => la solution obtenue n étant pas neutre (mauvaise stabilité) - il faut ajuster le ph. pour stabiliser la solution, on ajoute : des conservateurs : parahydrobenzoate de méthyle (Nalone, Gentalline ) des réducteurs : disulfite de sodium (E223), éthanol (Largactil, Dilantin ) des complexants : EDTA (Nebcine, Gentalline ) des tampons : hydrogéno-carbonate, phosphate (Fungizone, Haldol )

6 Origine des incompatibilités... (Suite) «un principe actif doit être soluble et stable» 2- Les problèmes de stabilité du mélange. 21- si le principe actif est dilué dans plusieurs excipients et/ou dans des anesthésiques locaux : la concentration peut diminuer en dessous du seuil d efficacité exemple : le diazépam dilué dans une solution aqueuse - au 1/10ème, il donne un précipité blanc et ne peut être injecté - au 1/40ème, il redevient soluble => mais la solution est donc moins concentrée 22- si le principe actif est conditionné en dehors des solvants => le risque d incompatibilité est élevé. Le mélange peut provoquer : - des variations du ph, - l ionisation du principe actif

7 Les médicaments à risque Solvants Anesthésiques tampons conservateurs réducteurs non-aqueux locaux Trinitrine Pénicilline G Miconazol Chlorpromazine Amoxicilline Phénobarbital Miconazole Méthotrexate Dexaméthasone Tétracycline Diazépam Halopéridol Gentamycine Dopamine Phénytoïne Nalbuphine Nalbuphine Adrénaline Atropine sulfate Propanolol Naloxone Gentamycine Digitoxine Amphotéricine B Halopéridol Métoclopramide Cotrimoxazol miconazol Phénytoïne Procaïne Cotrimoxazole tétracycline

8 Les différentes incompatibilités A / Les incompatibilités visibles : la précipitation le changement de couleur le dégagement gazeux B / Les incompatibilités invisibles : l interaction entre contenant et contenu les réactions chimiques : hydrolyse oxydation photolyse

9 Les incompatibilités visibles A1 - La précipitation. la précipitation est un phénomène visible qui peut apparaître immédiatement ou tardivement. Le risque de précipitation augmente avec la concentration des solutions la modification du ph pour les bases ou les acides faibles entraîne la modification de la solubilité. exemples : le phénobarbital est soluble entre 8,5< ph< 10,5 - il précipite si le ph < 8,5 le propranolol est soluble à ph = 3 - il précipite si le ph > 4 formation de paires d ions lors d un mélange de 2 acides ou 2 bases exemples : un acide ( héparine, acide ascorbique ) avec une base (phénothiazine, alcaloïdes ) administration d électrolytes + médicament = formation de complexes exemples : phosphate + sels de calcium => précipité de phosphate de Ca phosphate + sels de magnésium => précipité de phosphate de Mg réaction de réduction entre médicament et matériel de perfusion. exemple : cisplatine + aluminium Cours => IFSI précipité noir

10 Les médicaments à ph extrême Médicaments acides ph < 7 Médicaments alcalins ph > 7 Amitriptylline (Hcl) 3,5-4,5 Thiopental (Na2CO3) Kanamycine (H2SO4) 5-6 Acetazolamide (NaOH) 9,2 Terbutaline (Hcl) 3-5 Phénobarbital (NaOH) 8,6 9 Vancomycine (Hcl) 2,8-4,5 Ac. Folique (NaOH) 8 11 Atropine (Hcl) 3 6,5 Furosémide (NaOH) 8,8 9,3 Adrénaline (Hcl) 3 4 Phénytoïne (NaOH) 12 Procaïne (Hcl) 3 5,5 Fluorouracile (NaOH) 10 Propranolol (Hcl) 3

11 Quelques exemples... Furosémide sodique (ph = 8 à 9,3) + précipité Dopamine chlorhydrate (ph = 3,5) Furosémide sodique (ph = 8 à 9,3) + précipité Midazolam chlorhydrate (ph = 3) Furosémide sodique (ph = 8 à 9,3) + le Furosémide est injecté : Dopamine chlorhydrate (ph = 3,5) - seul Norépinéphrine chlorhydrate (ph = 3-4,5) - sur une voie séparée. Midazolam chlorhydrate (ph = 3)

12 Les incompatibilités visibles A2 - avec changement de couleur il résulte de réactions chimiques modifiant la structure moléculaire Exemples : théophylline + méthylprednisone => jaune idarubicine + aciclovir A3 - avec dégagement gazeux doxorubicine + ganciclovir => pourpre => pourpre si on ajoute une solution de bicarbonate sur un médicament acide on observe un dégagement de gaz carbonique Exemple : chlorhydrate de Métoclopramide Interdiction d administrer le médicament en cas d incompatibilité visible

13 Les incompatibilités non visibles B1 - Interaction contenant / contenu adsorption d une partie du médicament par le matériel de perfusion - elle dépend de la surface et du temps de contact pour les médicaments à marge thérapeutique étroite : le phénomène est plus dangereux exemples : diazépam, warfarine, phénobarbital, TNT et les poches en PVC, il est préférable d utiliser des tubulures en polyéthylène ou en polypropylène. chloroquine est adsorbée par le verre certains composants du matériel de perfusion peuvent passer dans le mélange exemples : les poches ou tubulures en PVC peuvent libérer des phtalates : + au contact du Taxol, dérivés nitrés, insuline + au contact de l Amiodarone (interdit en France chez l enfant < 3 ans)

14 Les phtalates utilisation : comme plastifiant pour assouplir le PVC (DEHP, DBP, BBP) avantages : - tubulure plus souple - variété des formes possibles - stabilité chimique - possibilité de stérilisation - coût faible inconvénients : supposés cancérigènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction (classification en CMR 2) mode d action : ils peuvent migrer hors de la structure du PVC de façon variable selon : - les procédures de soins - le temps de contact - les médicaments utilisés (Amiodarone)

15 Les phtalates (suite) les patients les plus à risque : - prématurés - nouveau-nés hospitalisés en néonatalogie - enfants et adolescents pré-pubères, en soins intensifs, en hémodialyse ou en traitement de longue durée - femmes enceintes ou allaitantes - insuffisants rénaux actes médicaux estimés à haut risque : - Transfusion en néonatalogie - oxygénation extra corporelle (ECMO) - nutrition entérale et parentérale - hémodialyse - transplantation cardiaque et greffe artério-coronaire - transfusion de l adulte sous ECMO

16 La réglementation des phtalates directive européenne 2007/47/CE transposée en France le 21 mars 2010 : obligation d étiquetage pour les dispositifs médicaux contenants «des phtalates classés comme certainement ou probablement cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction» obligation pour les fabricants : - de justifier leur emploi (intérêt de leur présence) - d informer sur les risques résiduels - d indiquer les précautions appropriés - marquage sur le dispositif, sur l emballage et sur chaque unité norme Afnor symbole accompagné du nom du, ou des, phtalates : PHT DEHP

17 Les incompatibilités non visibles B2 - Les réactions chimiques : hydrolyse : décomposition chimique d un corps par fixation des ions H+ et OH- provenant de la dissociation de l eau exemples : atropine, diazépam, barbiturique... oxydation : réaction chimique caractérisée par la combinaison d une substance à de l oxygène, la substance perdant alors des électrons exemple : épinéphrine + disulfite de sodium (adjuvant antioxydant) L hydrolyse et l oxydation peuvent modifier le ph et la concentration du principe actif photolyse : décomposition du médicament lors de l exposition à la lumière la dégradation dépend de l intensité de la lumière et du temps d exposition à conserver à l abri de la lumière : amphotéricine B, Furosémide, Quinine à conserver et à administrer à l abri de la lumière : nifédipine, isoprénaline

18 Les incompatibilités non visibles photolyse : décomposition du médicament lors de l exposition à la lumière utilisation de seringue opaque ou de tubulures noires

19 Les moyens d administration la seringue le temps de contact entre les différents constituants est bref (si la seringue est préparée extemporanément ) les concentrations élevées favorisent les précipitations la perfusion temps de contact entre les différents constituants peut être long (24h) les poches sont situées en hauteur, dans une zone très éclairée et chaude exemple : => risque de photolyse Carmustine (Bicnu ) : le point de fusion est 32. Toute exposition à une température supérieure va liquéfier la Carmustine => ne pas l utiliser, s il y a présence de pellicule huileuse au fond du flacon

20 Les médicaments à risque Les médicaments qui sont déjà des mélanges exemple : Sang et ses dérivés, dextrans, solutions polyvitaminiques, d acide aminés Les médicaments biphasiques (émulsions ou suspensions lipidiques résultent d un équilibre instable entre les 2 phases) exemple : Propofol : est stabilisé sous forme d émulsion, si association avec de la Gentamicine, le mélange devient une solution bi phasique distincte => perte d efficacité Les médicaments stabilisés par des additifs : conservateurs, tampons Les médicaments dont le ph à valeur extrême Les formes sèches à dissoudre de façon extemporanément

21 Les règles pratiques d utilisation 1/ établir la liste des médicaments à risque au sein du service ( la liste n est pas exhaustive) 2/ vérifier si la solution à injecter est un mélange 3/ injecter un mélange uniquement si c est indispensable 4/ établir une étape supplémentaire de contrôle 5/ les médicaments à risque doivent être injectés seuls 6/ rinçage des cathéters entre chaque médicament 7/ choisir un solvant adéquat en fonction des propriétés des médicaments

22 Caractéristiques des véhicules solutions injectables nom ph Tonicité utilisation inconvénients incompatibilités Nacl 0,9% 4,5 à 7 - Isotonique - Iso-osmotique le plus utilisé apport sodé Amphotéricine B glucose 3,5 à 6,5-5% iso-osmotique - 10% isotonique % hypertonique diabétique Cisplatine : précipitation par absence de Cl phénytoïne : précipités B.lactamines inactives ringer 6 à 6,5 à éviter apport calcique phosphates et des carbonates précipités bicarbonates 7 à 8,5-1,4% : isotonique - 4,2-8,4% hypertonique à éviter apport sodé sels de calcium, précipités composés oxydables Instables

23 Exemple... Vous passez dans une perfusion de la phénytoïne. Pouvez vous la mélanger avec du G 5% ou avec du NaCl 0,9%?

24 Quelques indices......pour vous aider... : phénytoïne ph = 12 G 5% ph = 4 à 4,5 NaCl ph = 7 à 7,5

25 Réponse... La phénytoïne possède un ph basique extrême On ne doit pas la mélanger avec une substance possédant un ph trop acide En dessous d un ph < 11,5 la phénytoïne précipite On utilisera donc le NaCl

26 Conséquences des incompatibilités perte d efficacité du médicament - échec thérapeutique obstruction des cathéters - risque d embolie formation de dérivés toxiques dépôt de cristaux dans certains organes exemple : chez l enfant - dans les poumons avec la Ceftriaxone

27 Incompatibilités physico-chimiques des gouttes buvables

28 incompatibilités physico-chimiques des gouttes buvables Étude faite en 2002, à l hôpital Paul Guiraud de Villejuif, sur 578 cas. Méthode : analyse des ordonnances et décompte du nombre de spécialités buvables Nom commercial et posologie questionnaire infirmier sur : préparation des gouttes buvables, mélanges réalisés, délais entre préparation et administration, modalités de conservation des flacons et dispositifs utilisés constatation visuelle des incompatibilités physico-chimiques des médicaments

29 Résultats de l enquête L analyse des ordonnances montre que : les spécialités buvables représentent 30% des prescriptions 80% des spécialités buvables sont administrées 3 fois par jour. les classes les plus prescrites sont les : neuroleptiques, puis antiépileptiques, antibiotiques, antiémétiques un maximum constaté de 6 spécialités buvables sur une ordonnance

30 Résultats de l enquête L analyse des ordonnances montre que : les spécialités buvables représentent 30% des prescriptions 80% des spécialités buvables sont administrées 3 fois par jour. les classes les plus prescrites sont les : neuroleptiques, puis antiépileptiques, antibiotiques, antiémétiques un maximum constaté de 6 spécialités buvables sur une ordonnance Le questionnaire infirmier indique : : temps moyen de préparation : 15 à 30 mn - délai d administration : 15 mn à 1h modalités de préparation : 68% des infirmiers mélangent dans le même gobelet plastique au moins 3 spécialités, pour 2/3 des soignants, avec de l eau; et pour 1/3, avec un sirop de citron La quantité de liquide est de 10 à 15 ml. modification de l aspect : 81% des équipes ont déjà observé la formation de troubles et/ou précipités condition de stockage : date d ouverture du flacon est noté seulement dans 30% des cas. nettoyage des pipettes : rinçage à l eau une par une, mais stockées ensemble.

31 Résultats de l enquête suite Les incompatibilités observées ont été confirmées par des essais en laboratoire. La Dépakine et le Loxapac sont les 2 spécialités avec lesquelles apparaissent le plus fréquemment une modification de l aspect. Quelques exemples de troubles ou de précipités : Dépakine + Haldol et/ou Laroxyl Dépakine + Haldol et/ou Loxapac Lysanxia + Tercian Tercian + Théralène Loxapac + Heptamyl Dépakine + Risperdal + Rivotril...

32 Conclusion générale Il ne faut jamais administrer un mélange : trouble, ou qui a changé de couleur, ou qui forme un précipité. Ne pas mélanger les médicaments à risque, même en l absence de modification physique, Liste des incompatibilités dans le Vidal, sur le site Thériaque, auprès du pharmacien et du laboratoire MAIS elle n est pas exhaustive. il faut établir la liste des médicaments à risque les plus utilisés dans chaque service. Il n y a pas de liste internationale car la composition d un médicament varie en fonction du pays. Le problème est très complexe car : changement de traitement et de posologie fréquents encore beaucoup de paramètres inconnus renseignements difficile à obtenir (peu d études, de documents complets )

33 Exemples de QCM Parmi les propositions suivantes concernant les médicaments qui ne possèdent pas de risque d incompatibilité physico-chimique, indiquez la réponse exacte : a) le sang b) les formes sèches injectables à dissoudre de façon extemporanément c) les médicaments proches du ph neutre d) les acides aminés Parmi les propositions suivantes concernant les médicaments à risque d incompatibilité physico-chimique, indiquez les réponses exactes : a) le risque d incompatibilité physico-chimique existe uniquement pour les médicaments injectables b) Il peut exister une incompatibilité physico-chimique entre un médicament et la lumière c) le risque d incompatibilité physico-chimique est élevé avec des médicaments stabilisés par des additifs d) les prématurés ne font pas partie des populations à risque lors de l utilisation de tubulures en PVC pour une perfusion.