Hépatites médicamenteuses

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1 Hépatites médicamenteuses Philippe Sogni DES 13-Oct

2 Hépatites médicamenteuses Hépatite Inflammation du foie médicamenteuse liée à la prise d un médicament M Enzyme (Cytochrome p 450) Enzyme (Cytochrome p 450) M M 1 M X Toxicité directe Hépatocyte haptène CD8+ Hépatite immuno-allergique 39

3 Hépatites médicamenteuses Classification biochimique Cytolytique Cholestatique Mixte fréquente rare fréquente ALAT > 2 N ou ALAT / PA > 5 PA > 2 N ou ALAT / PA < 2 2 < ALAT / PA < 5 N = limite supérieure de la normale DES 13-Oct

4 Hépatites cytolytiques (exemples) F : formes fulminantes décrites DES 13-Oct

5 Hépatites cholestatiques ou mixtes (exemples) DES 13-Oct

6 Hépatites médicamenteuse Incidence Habituellement pour les médicaments ayant l AMM, incidence rapportée entre 1/ et 1/ Enquête systématique d hépatites symptomatiques probablement médicamenteuses dans la population générale par des médecins formés (France : ) 8 / habitants / an x 16 fréquence rapportée centres de pharmacovigilance 8/10 patients vus en consultations ½ médecins généralistes Médicaments : anti-infectieux, psychotropes, hypo-lipémiant, AINS Larrey D. Sem Liv Dis 2002 DES 13-Oct-2007 Sgro et al. Hepatology

7 Etapes du diagnostic Enquête chronologique Enquête étiologique Investigations complémentaires 4 Evolution Interrogatoire répété Chronologie des traitements et délais de survenue Signes d hypersensibilité Antécédents d hépatite médicamenteuse avec même famille de médicaments Diagnostic différentiel clinique Arguments diagnostiques Eliminer les autres causes Amélioration rapide à l arrêt Sinon, remettre en cause le diagnostic et réaliser une PBH DES 13-Oct

8 Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (1) Anamnèse systématique et répétée Chronologie et posologie des différentes prises Récupérer les ordonnances Contacter les médecins Automédication? Phytothérapie? Substances illicites (ectasy, cocaïne)? DES 13-Oct

9 Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (2) Délai Suggestif Compatible Incompatible Depuis début de TTT 1 TTT 5 90 j Depuis début de TTT Depuis fin de TTT Atteinte cytolytique < 5 ou > 90 j < 15 j Depuis début de TTT TTT après début Depuis fin de TTT > 15 j TTT suivants 1 15 j > 15 j < 15 j - > 15 j 1 TTT 5 90 j Atteinte cholestatique < 5 ou > 90 j < 30 j TTT après début > 30 j TTT suivants 1 90 j > 90 j < 30 j - > 30 j DES 13-Oct Danan G. Gastroenterol Clin Biol 2003

10 Etapes du diagnostic 1-Interrogatoire et chronologie (3) Quelques pièges de la chronologie : Délai de survenue retardé (> 3mois) possible avec certains médicaments (AINS, analogues nucléosidiques) Hépatite possible après l arrêt du médicament (amoxicilline acide clavulanique, ectazy, iproniazide) Hépatites retardées possibles avec les molécules à élimination lente (amiodarone) Analyse difficile en cas de prise multiple (fréquence, nouvelle molécule) DES 13-Oct

11 Critères chronologiques (résumé) 1. Délai d'apparition de l'hépatite / début traitement : 5 jours - 3 mois 2. Régression de l'hépatite après arrêt du traitement 3. Récidive lors d'une réadministration involontaire 48

12 Etapes diagnostiques 2-Arguments positifs (1) Age > 50 ans Forte consommation de médicaments Prise d'un médicament hépatotoxique (bases de données) Signes d'hypersensibilité Fièvre, éruption, arthralgies Pseudo-lymphomes Hyperéosinophilie Anémie hémolytique auto-immune Thrombopénie auto-immune Danan G. Gastroenterol Clin Biol

13 Etapes du diagnostic 2-Arguments positifs (2) Certaines lésions histologiques stéatose microvésiculaire infiltrat éosinophile nécrose centrolobulaire Auto-anticorps Ac. anti-mitochondries de type 6 : iproniazide Ac. anti-microsomes de type LM : dihydralazine Ac. anti-disulfide isomérase : halothane Dosage médicamenteux Paracétamol Vitamine A DES 13-Oct

14 Etapes diagnostiques 3-Eliminer une autre cause Absence d'alcoolisme Absence d'épidémiologie virale Absence d'hépatopathie antérieure Absence de cardiopathie, ECG Sérologies virales : VHA (IgM VHA), VHB (AgHBs, IgM antihbc), VHC (Ac antivhc +/- PCR-VHC), VHD (Ac antivhd si AgHBs + VHE (Ac antivhe), CMV (IgM anti-cmv ou AgCMV), EBV (anti-vca IgG et IgM), Herpès Echographie hépato-biliaire (pathologie tumorale, thrombose vasculaire, pathologie biliaire, hépatopathie chronique) 51

15 Etapes diagnostiques 4-Evaluer la gravité Signes de gravité : TP (facteur V); astérixis Terrain général (amaigrissement, intoxication alcoolique chronique, pathologie grave associée) Maladie hépatique sous-jacente Profil de l hépatite médicamenteuse Sexe féminin Âge Ictère Cytolytique Andrade et al. Gastroenterology 2005 DES 13-Oct-2007 Björnsson & Olsson Hepatology

16 Hépatites médicamenteuses Aiguës (biochimique) Chroniques (histologique) Cytolytique Cholestatique Mixte Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses Syndrome d Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique Adénome Hépatite auto-immune DES 13-Oct

17 Exemples (1) Stéato-hépatite Stéatose micro-vésiculaire Hépatites granulomateuses Syndrome d Obstruction Sinusoïdale Fibrose hépatique Adénome Hépatite auto-immune Amiodarone, tamoxifène NRTI, ac. valproïque, tétracycline Diltiazem, quinidine, sulfa Busulfan, cyclophosphamine, oxaliplatine Méthotrexate Oestro-progestatifs Nitrofurantoïne, minocycline DES 13-Oct

18 Médicaments responsables d une atteinte biliaire (exemples) DES 13-Oct

19 Conduite pratique HEPATOX (base de donnée accessible internet) Pharmaco-vigilance Bibliographie Navarro N Engl J Med 2006 Chang CY, Schiano DT. Aliment Pharmacol Ther 2007 Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 2004 Danan G. Gastroenterol Clin Biol 1999 DES 13-Oct

20 Exemples 1. Paracétamol 2. INH / Rifampycine 3. Statines DES 13-Oct

21 Hépatotoxicité du paracétamol Phénobarbital Rifampicine Alcoolisme chronique Jeûne Dénutrition induction induction déficit déficit Paracétamol conjugaison P450 2E1 P450 3A oxydation Métabolite réactif Glutathion conjugaison Métabolite conjugué non toxique Métabolite conjugué non toxique TOXICITE HEPATIQUE DES 13-Oct

22 Intoxication au paracétamol Risque à partir de 125 mg/kg Toxicité constante à partir de 150 mg/kg Possible toxicité aux doses thérapeutiques si : - traitement inducteur enzymatique associé - alcoolisme - dénutrition ++ - insuffisance rénale Toxicité rénale associée DES 13-Oct

23 150 mg/kg x 70 kg = 10,5 g

24 Intoxication au paracétamol Traitement par la N-Acétyl-Cystéine Précurseur du glutathion et de la cystéine : administration précoce < 15 heures après ingestion 300 mg/kg sur 20 heures Administration tardive : Possibles effets favorables? Possibles réactions anaphylactoïdes par voie IV DES 13-Oct

25 Intoxication au paracétamol Prise unique récente < 24 h (suicide) Paracétamolémie (normogramme de Prescott) Prise accidentelle échelonnée Dose totale DES 13-Oct

26 Normogramme de Prescott

27 Hépatotoxicité des antituberculeux 1. Ethambutol : exceptionnelle 2. Pyrazinamide : hépatite cytolytique parfois grave 3. Rifampicine : Inducteur enzymatique Toxicité exceptionnelle (augmentation de la bilirubine) 4. Izoniazide : hépatite cytolytique DES 13-Oct

28 Hépatotoxicité des antituberculeux Association izoniazide / rifampicine Izoniazide : toxique Effet toxique d un métabolite réactif Rifampicine : Inducteur enzymatique Diminution du délai de survenue de l hépatite (2 semaines) Augmentation des formes symptomatiques Autres facteurs : Alcoolisme, âge élevé, grossesse DES 13-Oct

29 Surveillance systématique au cours des traitements antituberculeux Dosage systématique des ALAT Avant traitement x 2 / semaine de S0 à S2 x 1 / semaine de S3 à S8 x 1 / mois de S8 jusqu à la fin du traitement Recommandations au patient Arrêt de l alcool Consultation rapide si asthénie, troubles digestifs ou ictère DES 13-Oct-2007 Durand et al. Gastroenterol Clin Biol

30 Traitements antituberculeux Conduite à tenir en cas d de l ALAT Augmentation de l ALAT ALAT < 3 x N Poursuite du traitement Surveillance rapprochée ALAT > 3 x N Arrêt immédiat du traitement Pas d ictère TP normal Ictère ou TP ALAT normale Poursuite du traitement Surveillance rapprochée ALAT normale Hospitalisation en milieu spécialisé Réintroduction sous surveillance étroite Pas de rifampicine ni pyrazinamide DES 13-Oct Mallat A. Gastroenterol Clin Biol 1999

31 Volume de prescription des statines USA ,5 millions France millions

32 Principales statines MOLECULE ATORVASTATINE FLUVASTATINE PRAVASTATINE ROSUVASTATINE SIMVASTATINE NOM COMMERCIAL TAHOR FRACTAL, LESCOL ELISOR, VASTEN CRESTOR LODALES, ZOCOR LOVASTATINE CERIVASTATINE MEVASTATINE PITAVASTATINE En développement

33 Elévation des ALAT < 3 x N

34 Incidence d une élévation persistante des ALAT < 3 x N DCI Fréquence (%) LOVASTATINE SIMVASTATINE 5-20 PRAVASTATINE 22 Gemfibrozyl FLUVASTATINE 55 ATORVASTATINE 13 ROSUVASTATINE <10 Chalasani et al. Gastroenterology 2004 Biour et al. Gastroenterol Clin Biol 2004

35 Elévation asymptomatique des transaminases > 3 x N à 2 reprises Effet de classe

36 Relation entre la posologie des statines et l incidence d une élévation persistante des ALAT > 3 x N Statines 10 mg (%) Statines 40 mg (%) Statines 80 mg (%) LOVASTATINE SIMVASTATINE PRAVASTATINE 1.4 FLUVASTATINE ATORVASTATINE ROSUVASTATINE Chalasani et al. Gastroenterology 2004 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004

37 Elévation des ALAT > 3 x N sous statines DCI SIMVASTATINE LOVASTATINE PRAVASTATINE FLUVASTATINE STATINES PLACEBO 312 / / ,14 % 1,05 % OR 1,26 [ IC95%: 0,99 1,62]; p = 0,07 De Denus et al. Pharmacotherapy 2004

38 Hépatotoxicité des statines (1) Hépatotoxicité symptomatique sous-estimée? Hépatites symptomatiques sous statines : 0,2 / Hépatites symptomatiques sous fibrates : 1 / Délai 2 semaines à 6 mois Mini : 2 j / maxi : 3 ans Type d atteinte Cytolytique habituellement (mixte) Cholestatique pour la Simvastatine Hépatites fulminantes exceptionnelles DES 13-Oct

39 Hépatotoxicité des statines (2) Pas de facteur de risque identifié Atteinte idiosyncrasique Survient à doses thérapeutiques Rares cas d allure immuno-allergique Toxicité croisée possible mais rare Pas de toxicité croisée avec les fibrates DES 13-Oct

40 Hépatotoxicité des statines (autre) Atorvastatine Lovastatine DCI Autres atteintes hépatiques (nombre) Hépatite chronique (4)*, hépatite autoimmune(5), cirrhose (1), Syndrome lupique Hépatite chronique Cirrhose (1) Stéatose (1) Ductopénie Hépatite granulomateuse (1) Cholangite chronique (1) Pravastatine Stéatose (1) Simvastatine Hépatite chronique (1), hépatite autoimmune (1), cirrhose (1) Rosuvastatine Hépatite auto-immune ( 1) * évolution dans 2/7 cas vers chronicité : Andrade et al. Hepatology 2006

41 Statines chez les patients avec une hépatopathie sous-jacente Cirrhose décompensée : NON NASH : OUI Hépatite chronique C : possible Transplantés hépatiques : OUI DES 13-Oct

42 Surveillance des patients sous statines Transaminases avant le début de traitement Transaminases à 6 semaines Transaminases tous les 3 mois pendant 2 ans Transaminases si augmentation de dose Arrêt de traitement si ALAT > 5 x N ou augmentation de la bilirubinémie DES 13-Oct-2007 Cadranel et al. FMC SNFGE

43 Conclusion Importance de l interrogatoire et de la chronologie Bases de données et pharmacovigilance Formes aiguës fréquentes Formes chroniques rares DES 13-Oct