Recommandations d un forum québécois sur la douleur neuropathique

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1 V ot r e d é v e l o p p e m e n t p ro f e s s i o n n e l c o n t i n u Sont représentés au conseil de rédaction de MedActuel DPC L Association des médecins de langue française du Canada La faculté de médecine de l Université Laval Conseil de rédaction et révision scientifique Le Collège québécois des médecins de famille Président du conseil Dr François Croteau Omnipraticien, hôpital Santa-Cabrini, Montréal ; Membre du Comité de formation médicale continue de l Association des médecins de langue française du Canada ; Directeur médical aux Éditions Santé Rogers Media. DPC et spécialités Algorithme de traitement de la douleur neuropathique Recommandations d un forum québécois sur la douleur neuropathique Par Aline Boulanger, Pierre Arsenault, Alain Béland, André Bélanger, Christian Cloutier, Dominique Dion, Pierre Dolbec, Angela Genge, David Lussier, Serge Marchand, Huu Tram Anh Nguyen, Robert Thiffault et Mark Ware Dre Johanne Blais Membre du Conseil de FMC de la faculté de médecine de l Université Laval ; Responsable du Comité de FMC du dépt. de médecine familiale de l Université Laval ; Professeur adjoint de clinique, CHUQ, hôpital Saint-François d Assise Dr Roger Ladouceur Responsable du Plan d autogestion de DPC, Collège des médecins du Québec; Professeur agrégé de clinique du dépt. de médecine familiale de l Université de Montréal; Médecin de famille, Hôpital de Verdun du CSSS du Sud- Ouest-Verdun Dre Francine Léger Médecin de famille ; Chargé d enseignement clinique au département de médecine familiale de l Université de Montréal ; Service de périnatalité du CHUM. Dre Diane Poirier Médecin, M.Sc. ; Chef du service des soins intensifs au CSSS Richelieu-Yamaska; Chargé d enseignement clinique à l Université de Montréal; Membre du comité de FPC de l AMLFC. Objectifs pédagogiques Connaître la physiopathologie et le diagnostic des douleurs neuropathiques. Préciser les indications et les précautions lors de l instauration des traitements pharmacologiques et non pharmacologiques des douleurs neuropathiques. Savoir prescrire et débuter les différents traitements pour les douleurs neuropathiques. Mots-clés Douleur neuropathique, algorithme de traitement.

2 Introduction La physiopathologie Tableau I : Exemples selon l étiologie de tableaux cliniques causant des douleurs neuropathiques Origine périphérique Mononeuropathies n Infectieuse (zona) n Tic (névralgie) du trijumeau n Compression nerveuse et inflammation (radiculopathie et syndrome du canal carpien) n Traumatique (section d un nerf, postopératoire) Polyneuropathies n Métabolique (diabète, hypothyroïdie et urémie) n Médicamenteuse (certains agents antinéoplasiques, isoniazide et certains agents anti-vih) n Toxique (alcool) n Infectieuse (VIH) n Déficience en vitamines n Héréditaire n Autres : vasculite, etc. Origine centrale n AVC (90 % des cas) n Sclérose en plaques n Section ou compression de la moelle (traumatique, tumorale, etc.) n Autres : épilepsie, syringomyélie, maladie de Parkinson, etc. Origine mixte (centrale et périphérique) n Syndrome de douleur régionale complexe n Membre fantôme n Syndrome de la queue de cheval Selon la définition proposée en 2007 par le forum sur la douleur neuropathique de l International Association for the Study of Pain, la douleur neuropathique est une douleur secondaire à un trouble ou à une maladie affectant le système somatosensoriel (Treede et coll.). Elle peut être d origine centrale, périphérique (mononeuropathie ou polyneuropathie) ou mixte (tableau I). Les symptômes varient grandement d un sujet à l autre. La douleur peut être spontanée, c està-dire qu elle se manifeste d elle-même, sans stimulus, ou évoquée, soit le plus souvent provoquée ou exacerbée par le toucher, le frottement ou le contact avec le froid ou le chaud (allodynie). La douleur spontanée est parfois continue (sensation de brûlure, d étau ou de compression), parfois intermittente (sensation de décharge électrique ou de coup de couteau). La douleur neuropathique peut également être accompagnée d hypoesthésies, de paresthésies (fourmillements, picotements et démangeaisons) et de signes cliniques témoignant d une atteinte neurologique. La neurophysiologie des douleurs neuropathiques La neuropathie périphérique Les afférences nociceptives primaires sont normalement activées par des stimuli potentiellement dommageables pour les tissus ainsi que par différents médiateurs neurochimiques de l inflammation. Cette activation est transmise au niveau spinal aux neurones de deuxième ordre qui transmettent le message nociceptif aux centres supérieurs. En présence de certaines affections, comme dans le cas des neuropathies périphériques, l activation nociceptive est persistante ou répétitive, ce qui induit une intensification progressive de la douleur, un phénomène de sommation temporelle. Sur le plan neurophysiologique, il s agit d un phénomène de wind-up qui correspond à l augmentation de l activité neuronale périphérique des fibres C lors d une stimulation soutenue ou répétée. Cette amplification de la réponse périphérique est normalement passagère, mais elle peut induire une sensibilisation spinale qui persiste même après la fin de la stimulation périphérique. Le traitement rapide de la douleur est donc impératif afin d éviter la sensibilisation centrale. La sensibilisation centrale La sensibilisation spinale se définit par une augmentation de l excitabilité et des décharges spontanées des neurones des cornes postérieures de la moelle, un élargissement des champs récepteurs et une augmentation des réponses provoquées par la stimulation des fibres de petit calibre, normalement responsables de la transmission de la douleur (hyperalgésie), et de grand calibre, normalement responsables de la transmission des sensations non douloureuses (allodynie). Sur le plan neurochimique, l activation nociceptive spinale dépend essentiellement de l activation postsynaptique des récepteurs AMPA par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du SNC. Toutefois, en présence d une sensibilisation spinale, les récepteurs NMDA seraient aussi activés par la libération soutenue de glutamate, et les récepteurs NK1, par la libération additionnelle de substance P. Ces mécanismes physiologiques et neurochimiques de sensibilisation spinale pourraient entraîner une modification de l organisation des circuits spinaux et contribuer au développement ainsi qu au maintien de la douleur chronique. Il est important de souligner qu une douleur persistante peut aussi engendrer des sensibilisations centrales supraspinales. Le dysfonctionnement des systèmes inhibiteurs Il ne fait plus aucun doute que la perception de la douleur dépend de l intégration de mécanismes endogènes excitateurs et inhibiteurs. L absence de douleur peut donc résulter d une absence de nociception ou de l activation des systèmes inhibiteurs. Il en va de même pour les douleurs neuropathiques. Ces dernières peuvent s expliquer par une hyperactivité centrale, comme dans le cas de la sensibilisation spinale, mais également par une absence ou un déficit des systèmes inhibiteurs endogènes qui ne filtrent plus les afférences et laissent place à l hyperalgésie et à l allodynie. Il est donc important de comprendre ces mécanismes excitateurs et inhibiteurs pour élaborer des stratégies thérapeutiques. Le rôle des différentes structures du tronc cérébral dans la modulation de la douleur à la suite de stimulations nociceptives est documenté depuis plusieurs années. Le concept du contrôle inhibiteur diffus nociceptif (CIDN) a été proposé à la fin des années 1970 (Le Bars et coll. 1979). Ce modèle s appuie sur une observation selon laquelle la stimulation nociceptive localisée peut induire une hypoalgésie généralisée du reste du corps (soit une analgésie par contre-irritation). Dans le modèle du CIDN, Le Bars et coll. ont émis l hypothèse voulant que la stimulation nociceptive, en plus de conduire l information nociceptive vers les centres supérieurs par la voie spinothalamique, envoie des afférences vers différents centres du tronc cérébral, dont la substance grise périaqueducale (SGPA) et les noyaux du raphé (NR). Ces centres transmettent à leur tour des efférences inhibitrices sérotoninergiques et noradrénergiques vers les interneurones enképhalinergiques des différents niveaux spinaux et produisent ainsi une inhibition diffuse.

3 Chez l animal, la lésion du funiculus dorsolatéral, la principale voie efférente du système inhibiteur descendant, produit une hyperalgie. Ce phénomène suggère que le CIDN exerce une inhibition tonique du message nociceptif dans des conditions normales. Certaines affections cliniques impliqueraient un déficit des systèmes inhibiteurs qui se traduirait par des douleurs spontanées et une hyperalgésie généralisée. Par exemple, la présence d une faible concentration en sérotonine et (ou) en noradrénaline dans le liquide céphalorachidien de certains patients souffrant de douleurs chroniques soulève la possibilité d un déficit de ces mécanismes inhibiteurs. De récentes études appuient le rôle d un déficit des mécanismes endogènes de contrôle de la douleur en présence de certains troubles, comme la fibromyalgie, les céphalées de tension et le syndrome du côlon irritable, et dans quelques cas d ostéoarthrite. Les douleurs neuropathiques : mécanismes excitateurs et inhibiteurs Les douleurs neuropathiques peuvent ainsi provenir d une amplification des mécanismes excitateurs, mais aussi d un dysfonctionnement des mécanismes inhibiteurs toniques et phasiques. Le fait de bien comprendre les mécanismes excitateurs et inhibiteurs descendants permet de mieux cerner le rôle potentiel de certains médicaments visant à réduire l hyperactivité des mécanismes excitateurs, les anticonvulsivants par exemple, ou encore de stimuler les mécanismes inhibiteurs en utilisant des médicaments sérotoninergiques et noradrénergiques, notamment certains antidépresseurs. La prévalence et le diagnostic La prévalence Bien que nous ne disposions pas de données précises, la douleur neuropathique touche de nombreux Canadiens. En effet, les personnes atteintes du diabète, d une radiculopathie ou du syndrome du canal carpien, infectées par le VIH, présentant un zona ou ayant subi une chirurgie ou une chimiothérapie souffrent, dans des proportions allant de 8 % à 55 %, de douleur neuropathique. Le diagnostic Le diagnostic de la douleur neuropathique est essentiellement clinique. Il se fonde sur les antécédents du patient, les symptômes qu il décrit et son examen physique. Des outils de dépistage peuvent être utiles pour préciser le diagnostic. Interrogatoire du patient Question 1 : La douleur présente-t-elle une ou plusieurs des caractéristiques suivantes? 1. Brûlure 2. Sensation de froid douloureux 3. Décharges électriques Question 2 : La douleur est-elle associée dans la même région à un ou plusieurs des symptômes suivants? 4. Fourmillements 5. Picotements 6. Engourdissements 7. Démangeaisons Examen du patient Question 3 : La douleur est-elle localisée dans un territoire où l examen met en évidence : 8. Une hypoesthésie au tact? 9. Une hypoesthésie à la piqûre? Chez certains patients, une investigation radiologique et électrophysiologique peut être nécessaire. Les descripteurs verbaux de la douleur constituent le premier outil de dépistage. Parmi les échelles et les questionnaires d évaluation, le DN4 (la douleur neuropathique en quatre questions) peut être utile au diagnostic. Ces questions portent sur 10 éléments : 7 éléments auxquels le patient doit répondre par oui ou non et 3 liés à l examen physique. Chaque réponse positive ajoute un point. Un score de 4 points et plus sur 10 oriente vers un diagnostic de douleur neuropathique probable (sensibilité : 82,9 %; spécificité : 89,9 %). La méthodologie Tableau II : Le questionnaire DN4 Question 4 : La douleur est-elle provoquée ou augmentée par : 10. Le frottement? Oui = 1 point Non = 0 point Score du patient : /10 Tableau tiré de Bouhassira D et coll. Pain 2005; 114: Le présent algorithme de traitement est proposé par un forum spécial formé de la Dre Aline Boulanger (anesthésiologiste, présidente) et, par ordre alphabétique, des Drs Pierre Arsenault (omnipraticien), Alain Béland (anesthésiologiste), André Bélanger (omnipraticien), Christian Cloutier (neurochirurgien), Dominique Dion (omnipraticienne), Pierre Dolbec (anesthésiologiste), Angela Genge (neurologue), David Lussier (gériatre), Serge Marchand (neurophysiologiste), Huu Tram Anh Nguyen (anesthésiologiste) et Mark Ware (omnipraticien), de même que de M. Robert Thiffault (pharmacien). Le groupe s est réuni le lundi 26 novembre Chaque membre était chargé de présenter aux autres une revue de la documentation médicale sur le sujet ou la classe médicamenteuse qui lui avait été assigné, ses pratiques et ses recommandations à inclure à l algorithme. Au terme des présentations, le groupe a élaboré l algorithme officiel après avoir débattu jusqu à ce qu il y ait consensus. Bien que les recherches sur le sujet se soient multipliées ces dernières années, les études ayant comparé différents médicaments ou classes de médicaments entre eux ou évalué l efficacité des différentes associations de médicaments proposées sont encore très peu nombreuses. Plusieurs des recommandations émises dans le présent article sont par conséquent fondées sur l expérience clinique des auteurs et sur les recommandations des experts internationaux.

4 Figure 1 : Algorithme de traitement de la douleur neuropathique Algorithme de traitement de la douleur neuropathique La figure 1 présente l algorithme de traitement de la douleur neuropathique tel qu il a été établi après consensus par le forum québécois spécial. Des médicaments de première, deuxième, troisième et quatrième lignes y sont proposés. Une fois le diagnostic établi, il est habituellement recommandé de prescrire un agent de première ligne en monothérapie. Lorsque la douleur est intense, les opioïdes ou le tramadol à courte durée d action peuvent être associés aux médicaments de première ligne pour permettre de mieux soulager le patient en attendant que la titration des agents de première ligne soit complétée. Si toutefois la douleur est moins intense, les opioïdes ou le tramadol peuvent être utilisés en deuxième ligne en monothérapie ou en association. En général, l agent de première ligne est prescrit à petite dose, que l on augmente graduellement en fonction de la réaction et des effets indésirables. Si le premier agent choisi se révèle inefficace à des doses thérapeutiques ou est mal toléré par le patient, il convient de le substituer par un autre agent de première ligne d une autre classe. Si ces médicaments n apportent qu un soulagement partiel, il est justifié de les associer à un deuxième agent proposé en première ligne et dont le site d action est différent. Si l ajout du nouvel agent ne procure pas de soulagement, il convient de le sevrer et de poursuivre le traitement à l aide des agents de deuxième, de troisième, puis de quatrième ligne. La figure 1 et les tableaux III, IV et V présentent respectivement l algorithme de traitement suggéré, les indications et contre-indications, les coûts, les précautions, les effets indésirables, la posologie et la liste des médicaments non couverts par le régime d assurance maladie du Québec (RAMQ). Lorsque le traitement parvient à soulager la douleur du patient de façon satisfaisante, il est recommandé de le poursuivre pendant au moins six mois avant de tenter de sevrer graduellement un agent à la fois. Souvent, le patient lui-même indique à son médecin lorsqu il est prêt pour le sevrage. Celui-ci se poursuit tant que le patient ne ressent pas de douleur. Si le retrait d un agent fait ressurgir la douleur, il convient de le prescrire de nouveau à la dose minimale efficace et de tenter de sevrer un autre agent. Lorsque les doses (Suite à la page 7) 1 re ligne Gabapentinoïdes Prégabaline Gabapentine Antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques α Amines tertiaires : Amitriptyline Clomipramine Imipramine Amines secondaires : Nortriptyline Désipramine Tétracyclique : Maprolitine Anesthésique local Lidocaïne topique à 10 % β Utiliser les courtes actions en 1 re ligne en association avec les autres agents de 1 re ligne en présence des situations suivantes : n soulagement rapide pendant la titration des agents de 1 re ligne (jusqu à la posologie efficace); n épisodes d exacerbation grave de la douleur; n douleur neuropathique aiguë; n douleur neuropathique liée au cancer. 2 e ligne IRSN χ Venlafaxine Duloxétine Cannabinoïdes Dronabinol Nabilone THC/CBD par voie buccale 3 e ligne Opioïdes ou tramadol ISRS Citalopram Paroxétine Autre antidépresseur Bupropion Autres anticonvulsivants Topiramate Carbamazépine Lévétiracétam Lamotrigine 4 e ligne Méthadone Kétamine Mexilétine Baclofène Clonidine Clonazépam À déconseiller : Mépéridine Phénytoïne Utiliser en 2 e ligne en monothérapie ou en association (lorsqu une utilisation à long terme est envisagée, favoriser l administration d agents à longue durée d action). α Indiqués en première ligne chez les patients âgés de moins de 60 ans. Chez les patients âgés de 60 ans et plus, éviter les amines tertiaires de la classe des tricycliques en raison de leurs effets anticholinergiques. La nortriptyline et la désipramine peuvent leur être prescrites avec précaution, à faible dose. β Indiquée en cas de douleur périphérique et d allodynie. Ne pas appliquer sur une surface excédant 300 cm 2 (soit l équivalent d une demi-feuille) en raison des dangers liés à l absorption systémique. La lidocaïne peut être utilisée en association avec toutes les classes de médicaments. Toutefois, les associations les plus fréquemment citées dans la documentation médicale sont lidocaïne et anticonvulsivants, et lidocaïne et antidépresseurs. χ Il n y a pas d avantage à prescrire les IRSN si les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques administrés à des doses optimales se sont révélés inefficaces. Toutefois, les IRSN sont indiqués en première intention en présence d une dépression majeure, d une intolérance aux antidépresseurs tricycliques et tétracycliques, ou d une contre-indication à l usage de ces derniers. Cas particuliers n Insuffisance rénale : éviter ou ajuster la posologie à la baisse des médicaments dont l élimination est principalement rénale (p. ex., gabapentinoïdes, IRSN, tramadol, lévétiracétam, topiramate) ou dont les métabolites actifs sont excrétés par les reins (p. ex., morphine). n Obésité/diabète : le topiramate peut se révéler un agent intéressant grâce à une perte de poids potentielle.

5 Tableau III : Les médicaments contre la douleur neuropathique Médicaments Première ligne Gabapentinoïdes Prégabaline Gabapentine Indications officielles Douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique ou aux névralgies postherpétiques et douleur neuropathique d origine centrale chez l adulte Traitement adjuvant de l épilepsie Précautions Ajuster la dose en présence d insuffisance rénale Prudence si insuffisance cardiaque de classe III ou IV Contre-indications* Effets indésirables Étourdissements, somnolence, œdème périphérique, confusion, bouche sèche, vision trouble, ataxie, céphalée, nausées, gain pondéral, myoclonies, dystonie, astérixis Interactions médicamenteuses Aucune connue Les solutions antacides nuisent à l absorption de la gabapentine Coût** $$-$$$ Antidépresseurs tricycliques (ADT) ou tétracycliques Amitriptyline Clomipramine Imipramine Nortriptyline Désipramine Maprolitine Dépression Troubles cardiaques, effets centraux, glaucome, risque suicidaire, vision brouillée, rétention urinaire, bouche sèche Possibilité de syndrome sérotoninergique si associés à certains autres antidépresseurs ou au tramadol Bloc de branche gauche, bifasciculaire, intervalle QT prolongé, maladie ischémique modérée ou grave (la prise concomitante d antiarythmiques de classe I élève le risque de décès), insuffisance cardiaque, infarctus récent, glaucome à angle étroit Centraux : fatigue, sédation, baisse de la vigilance, confusion, anxiété Périphériques : vision trouble, constipation, dysurie, tremblements, gain pondéral, hypotension, dysfonctionnement sexuel n Interactions médicamenteuses nombreuses, antiarythmiques de classe Ia, flumazénil, IMAO, pimozide n L association avec le bupropion diminue le seuil de convulsion. n Le risque d hypotension orthostatique augmente si on associe les ADT avec la clonidine $-$$ Crème topique Lidocaïne à 10 % Peau lésée, inflammatoire; entraîne une pénétration cutanée accrue Risque de toxicité aux anesthésiques locaux si utilisée sur une grande surface $-$$$ Opiacés Oxycodone Morphine Hydromorphone Fentanyl Codéine Soulagement de la douleur Antécédents de toxicomanie, MPOC, apnées du sommeil, risque suicidaire, insuffisance rénale (principalement pour la morphine) Nausées, vomissements, somnolence, étourdissements, constipation, diaphorèse, prurit, myoclonies, dépression respiratoire, hyperalgésie aux opioïdes, hypogonadisme La codéine et l oxycodone sont métabolisés en partie par le CYP405 2D6 Le fentanyl est métabolisé par le CYP450 3A4 Autres : $-$$$ Analgésique opiacé Tramadol Analgésique Ajuster la dose en présence d insuffisance rénale Possibilité de syndrome sérotoninergique et de convulsions si associé à certains antidépresseurs Il faut tenir compte de la dose totale d acétaminophène chez les patients qui en consomment et à qui on prescrit du Tramacet (tramadol et acétaminophène) Contre-indiqué en association avec un IMAO Les formulations à libération lente sont contre-indiquées chez les patients souffrant d une grave insuffisance rénale Pour les formulations à courte durée d action, ne pas dépasser 2 comprimés aux 12 h si a ClCr < 30 ml/min Étourdissement, nausées, vomissements, constipation, somnolence Le tramadol est métabolisé en partie par le CYP450 2D6 Demi-vie moindre en association avec un inducteur du CYP 3A4 $$$ (Suite du tableau à la page suivante) * Tous les médicaments sont contre-indiqués en présence de signes d hypersensibilité au principe actif ou à tout autre ingrédient ou en cas de grossesse et d allaitement. Toutefois, les antidépresseurs tricycliques semblent être plus sûrs que les autres options chez la femme enceinte. ** Coût d une posologie moyenne selon liste de février 2008 de la RAMQ ou le coût d acquisition du pharmacien communautaire (ne comprenant pas les honoraires du pharmacien). $ = moins de 50 $ par mois; $$ : entre 50 et 100 $ par mois; $$$ : plus de 100 $ par mois

6 Tableau III : Les médicaments contre la douleur neuropathique (suite) Médicaments Deuxième ligne IRSN Venlafaxine Indications officielles Dépression, anxiété généralisée, anxiété sociale, trouble panique Précautions Ajustement des doses requis en présence d insuffisance rénale Contre-indications* Contre-indiquée en association avec un IMAO Effets indésirables Céphalée, nausées, sédation, sudation, dysfonctionnement sexuel, hypertension artérielle, convulsions Interactions médicamenteuses n Interactions médicamenteuses nombreuses : phénothiazines, triptans, antiarythmiques de classe Ia, dropéridol, flécaïnide, pimozide, sibutramine, sotalol, stimulants/ anorexigènes Coût** $$-$$$ Duloxétine Trouble dépressif majeur, douleur associée à une neuropathie diabétique périphérique Une élévation de la concentration des enzymes hépatiques a été rapportée. Ajustement des doses requis en présence d insuffisance rénale Contre-indiquée chez les patients atteints d une maladie du foie provoquant une insuffisance hépatique et chez les patients dont la consommation d alcool est substantielle. Contre-indiquée en association avec un IMAO Nausées, étourdissements, céphalée, constipation, fatigue, somnolence $$-$$$ Cannabinoïdes Dronabinol Nabilone THC/CBD par voie buccale Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et anorexie (sida) Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie Traitement de la douleur chez les patients atteints de sclérose en plaques et de cancer Hypotension, effets sur le SNC, antécédents psychiatriques Note : les tests urinaires sont positifs pour le cannabis chez les patients consommant le dronabinol et le THC/ CBD par voie buccale Allergie à la marijuana, antécédents de trouble psychotique Baisse de la concentration, hypotension, bouche sèche, étourdissements Irritation buccale Potentialisent les effets sédatifs des autres dépresseurs du SNC $$$ Troisième ligne ISRS Citalopram Paroxétine Autres antidépresseurs Bupropion Citalopram et paroxétine : dépression, trouble obsessionnelcompulsif, trouble panique, phobie sociale, anxiété généralisée, état de stress posttraumatique Bupropion : dépression, cessation tabagique La paroxétine doit être utilisée de façon prudente chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux Bupropion : troubles convulsifs, trouble de l alimentation, sevrage de l alcool ou de sédatifs Étourdissements, somnolence, effets anticholinergiques, nausées, céphalée n Citalopram, paroxétine et bupropion : IMAO au cours des 14 jours précédents n Citalopram et paroxétine : pimozide n Paroxétine et bupropion : thioridazine n L association du bupropion avec les antidépresseurs tricycliques abaisse le seuil de convulsion $$ $$ $ Autres anticonvulsivants Carbamazépine Topiramate Lévétiracétam Lamotrigine Épilepsie, névralgie du trijumeau, traitement de la manie aiguë, prévention des troubles bipolaires Épilepsie, migraine Traitement adjuvant de l épilepsie Épilepsie Lamotrigine : allergies, effets centraux, réaction cutanée, y compris le syndrome de Stevens- Johnson Carbamazépine : hépatite, syndrome de Stevens-Johnson, suppression de la moelle osseuse Exercer une surveillance clinique étroite et faire des épreuves de laboratoire tout au long du traitement Carbamazépine : maladie hépatique, antécédents de porphyrie intermittente aiguë, troubles sanguins graves, antécédents d insuffisance de la moelle osseuse Nausées, fatigue, somnolence n Prise d un IMAO au cours des 14 jours précédents ou des 14 prochains jours (effet de classe) n Carbamazépine : IMAO Associée à de nombreuses autres interactions médicamenteuses. Avant de prescrire un autre médicament, il est suggéré de vérifier dans un ouvrage de référence ou de consulter un pharmacien n Lamotrigine : carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, acide valproïque $ $$$ $$$ $$$ (Suite du tableau à la page suivante)

7 (Suite de la page 4) minimales efficaces sont atteintes, ce traitement est maintenu pendant un an avant de tenter de nouvelles diminutions des doses. Il est primordial de discuter avec le patient de ses attentes face au soulagement de sa douleur et de lui mentionner que l on vise habituellement un soulagement de 30 % environ. Lorsque le clinicien a tenté de soulager la douleur de son patient avec un succès mitigé, et ce, malgré une utilisation optimale des agents de première et de seconde intention, il peut le diriger vers une clinique de la douleur ou demander conseil auprès d experts dans le domaine de la douleur. Les effets de la douleur neuropathique sur les comorbidités L insomnie, la dépression et l anxiété sont les principales comorbidités de la douleur, et il est essentiel que le clinicien interroge le patient à ce sujet puisque la présence d une ou de plusieurs de ces comorbidités peut influencer le choix du traitement. Par exemple, les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) traitent à la fois la douleur et la dépression majeure et peuvent être privilégiés chez les patients présentant ce profil. Les antidépresseurs tricycliques, les cannabinoïdes et les gabapentinoïdes représentent un excellent choix chez les sujets ayant du mal à dormir. Enfin, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (Suite à la page 8) Tableau III : Les médicaments contre la douleur neuropathique (suite) Médicaments Quatrième ligne Opioïde et bloqueur NMDA Méthadone Indications officielle Abus de drogues, analgésique Précautions Les équivalences équianalgésiques ne sont pas linéaires avec les autres opioïdes, elles varient en fonction de la posologie utilisée Contre-indications* Effets indésirables Voir opioïdes Somnolence, hallucinations Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses possibles avec plusieurs agents, principalement ceux métabolisés par le CYP450 3A4 Coût** $-$$ Bloqueurs R-NMDA Kétamine Anesthésique pour les interventions diagnostiques et chirurgicales Effets centraux dissociatifs Patients ayant des antécédents cardiovasculaires Potentialise l action de certains bloqueurs neuromusculaires $$-$$$ Action GABAergique Clonazépam Baclofène Troubles convulsifs Spasticité causée par la sclérose en plaques ou une maladie médullaire Lors du sevrage, la dose doit être diminuée progressivement à raison de 5-10 mg par semaine Glaucome à angle fermé aigu, maladie hépatique importante, myasthénie grave, trouble respiratoire grave Somnolence, dépendance Somnolence, étourdissements, faiblesse, céphalée, constipation, vertige, ataxie, hypotension Potentialisent les effets des autres dépresseurs du SNC $ $ Agonistes alphaadrénergiques et anti-arythmiques Clonidine Tizanidine Mexilétine Hypertension artérielle Spasticité Arythmies Une évaluation du risque d hypotension orthostatique est suggérée au moment de la prescription de la clonidine La fonction hépatique peut être atteinte par la prise de tizanidine. Des bilans sanguins doivent être faits à 1, 3 et 6 mois Un ECG, et éventuellement une consultation en cardiologie, est suggéré avant de débuter la mexilétine Patient souffrant de bradycardie grave secondaire à un dysfonctionnement sinusal ou à un bloc AV Hypotension orthostatique Mexilétine : arythmies IMAO, mirtazapine, tizanidine Fluvoxamine, cyclofloxacine Clozapine, flécaïnide, pimozide, tizanidine, antidépresseurs tricycliques $ $-$$ $$-$$$ * Tous les médicaments sont contre-indiqués en présence de signes d hypersensibilité au principe actif ou à tout autre ingrédient ou en cas de grossesse et d allaitement. Toutefois, les antidépresseurs tricycliques semblent être plus sûrs que les autres options chez la femme enceinte. ** Coût d une posologie moyenne selon liste de février 2008 de la RAMQ ou le coût d acquisition du pharmacien communautaire (ne comprenant pas les honoraires du pharmacien). $ = moins de 50 $ par mois; $$ : entre 50 et 100 $ par mois; $$$ : plus de 100 $ par mois

8 (Suite de la page 7) (ISRS) et les gabapentinoïdes peuvent atténuer l anxiété en même temps que soulager la douleur. Les médicaments contre la douleur neuropathique L arsenal pharmacologique employé pour soulager la douleur neuropathique est composé de nombreuses classes médicamenteuses, chacune possédant ses caractéristiques particulières. Le tableau III présente les indications, les précautions, les contre-indications, les effets indésirables, les interactions médicamenteuses et les coûts des agents. Dans le tableau IV, nous retrouvons en détail les médicaments proposés par notre forum sur la douleur neuropathique, la dose de départ, la titration, la dose efficace habituelle, la dose maximale et le délai recommandé avant de juger de l efficacité thérapeutique. La polypharmacie Le terme polypharmacie désigne la prise de trois médicaments et plus pour une indication donnée. Dans la plupart des cas, il est préférable d associer plusieurs agents plutôt que de n en administrer qu un seul à des doses élevées (accentuant ainsi les effets indésirables). L association permet d agir sur plusieurs mécanismes physiologiques à la fois, ce qui potentialise les effets des médicaments ou entraîne parfois des effets synergiques, tout en diminuant l incidence des effets indésirables. Il convient de privilégier les médicaments à longue durée d action, auxquels sont associés des agents à courte durée d action. Toutefois, la polypharmacie n a pas que des avantages. En effet, elle peut nuire à l observance du patient à son traitement. De plus, en cas d effets indésirables, il est parfois difficile d en déterminer la source. Le plus grand défi de la polypharmacie réside sans aucun doute dans les choix d association. Il convient de choisir des associations reconnues pour leur effet bénéfique ou de combiner des médicaments n ayant aucune interaction pharmacocinétique ni pharmacodynamique connue. Les agents choisis doivent posséder des modes d action différents, mais non opposés. Les personnes âgées Le vieillissement est associé à des changements pharmacologiques pouvant modifier les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des analgésiques. Le plus important de ces changements est la diminution de la fonction rénale, qui entraîne un risque d accumulation des médicaments éliminés par cette voie; il faut donc utiliser ces médicaments avec précaution chez les patients âgés. Le volume de distribution est également modifié en raison d une augmentation du volume de graisse corporelle total et d une diminution du volume d eau corporelle total. Pour cette raison, la concentration sérique des médicaments liposolubles est moindre, alors que celle des médicaments hydrosolubles est accrue. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables des médicaments. Il est donc préférable de diminuer la dose de départ des analgésiques et de les titrer plus lentement. Pour les patients très âgés, atteints de plusieurs comorbidités ou prenant une polypharmacie, il est recommandé de débuter avec la plus petite dose possible. Il faut également être attentif aux interactions médicamenteuses, qui sont fréquentes puisque nombre de ces patients prennent plusieurs médicaments à la fois. En effet, ces interactions peuvent influer sur les concentrations sériques des analgésiques (interaction pharmacocinétique) ou accentuer les effets indésirables (interaction pharmacodynamique). Plus spécifiquement, on devrait éviter les antidépresseurs tricycliques ou les utiliser avec précaution chez les patients âgés, qui sont plus sensibles aux effets anticholinergiques et à la toxicité cardiaque. En outre, ces médicaments augmentent le risque d état confusionnel aigu, de chute et de fracture de la hanche. Lorsqu un tricyclique est prescrit à un patient âgé, il est préférable d utiliser une amine secondaire (nortriptyline ou désipramine) plutôt que tertiaire (amitriptyline). Les situations particulières : la névralgie du trijumeau, le syndrome de douleur régionale complexe et la compression nerveuse d origine cancéreuse Il est préférable d associer plusieurs agents plutôt que de n en administrer qu un seul à des doses élevées (accentuant ainsi les effets indésirables). Certaines situations commandent des traitements bien précis, parce que reconnus pour leur efficacité dans ces indications. Ainsi, la carbamazépine demeure le premier choix pour soulager la névralgie du trijumeau. Santé Canada a d ailleurs approuvé cette indication. Tel que défini par l International Association for the Study of Pain (IASP Merskey H et Bogduk N), le syndrome de douleur régionale complexe est composé de diverses affections douloureuses survenant à la suite d une blessure. Il touche principalement les régions distales et s accompagne de phénomènes qui excèdent le traumatisme initial, tant par leur durée que par leur intensité. Ce syndrome s accompagne souvent de douleurs, d une atteinte fonctionnelle, d un œdème, d un changement de coloration et de température de la peau ainsi que de sudation. Le syndrome de douleur régionale complexe de type I est synonyme de dystrophie sympathique réflexe, d algodystrophie ou d atrophie de Sudeck. Ceux de type II peuvent aussi s appeler causalgies. Les patients atteints de ce syndrome devraient être dirigés vers des centres spécialisés. Une compression de la moelle épinière causée par une tumeur maligne constitue une urgence médicale. Le patient doit être mis sous stéroïdes par voie intraveineuse et faire l objet d une investigation dans les plus brefs délais de façon à pouvoir subir une radiothérapie et (ou) une chirurgie de décompression d urgence, selon le cas. Les approches non pharmacologiques et non effractives Les approches non pharmacologiques et non effractives donnent de bons résultats et ne devraient pas être négligées, mais plutôt associées au traitement médicamenteux : physiothérapie/ergothérapie, psychothérapie, acupuncture et hypnose. Les techniques effractives : la neuromodulation Lorsque le traitement médical échoue, il est possible d avoir recours à diverses techniques thérapeutiques dites effractives. Les infiltrations de stéroïdes peuvent se révéler efficaces lorsque la douleur s associe en partie à une composante inflammatoire (p. ex., une hernie discale comprimant une racine lombaire, ou encore un tunnel carpien). Les interventions chirurgicales de destruction nerveuse sont rarement recommandées. Toutefois, la neuromodulation et l implantation d une pompe intrathécale semblent être plus avantageuses sur le plan clinique. Les mécanismes exacts de la neuromodulation par la stimulation des cordons postérieurs demeurent inconnus : effet sur le portillon et les neurotransmetteurs de la corne postérieure ou activation de longs faisceaux ascendants. L European Federation of Neurological Societies (EFNS) a publié en 2007 une revue des articles (Suite à la page 11)

9 Tableau IV : Guide de prescription et de titration des agents recommandés Médicaments Dose de départ Titration Dose quotidienne efficace habituelle Dose maximale Délai habituellement recommandé pour juger de l efficacité thérapeutique Première ligne Gabapentinoïdes Prégabaline Gabapentine mg hs, bid ou tid ad 150 mg par jour mg hs ou mg tid Augmentation hebdomadaire graduelle selon la tolérance et la dose de départ choisie ( mg par semaine) Augmentation par tranche de mg tid toutes les 1 à 4 semaines mg par jour fractionnés en 2 ou 3 prises mg (en 3 prises ou plus si la dose est élevée) 600 mg en 2 ou 3 prises 3600 mg en 3 ou 4 prises 3-4 semaines 3-8 semaines Antidépresseurs tricycliques (ADT) ou tétracycliques Amitriptyline Clomipramine Imipramine Nortriptyline Désipramine Maprolitine 10 mg hs Augmenter de 10 mg tous les 3 à 7 jours selon la tolérance À 30 mg hs, passer aux comprimés de 25 mg jusqu à 75 mg À 75 mg, passer aux comprimés de 50 mg jusqu à 150 mg mg hs 150 mg, administrer la nortriptyline et la désipramine tid pour éviter l insomnie 3-8 semaines Crème topique Lidocaïne à 10 % Application locale 3 ou 4 fois par jour Non nécessaire Surface de 300 cm 2 (l équivalent d une demi-feuille de papier) Immédiat Opiacés Oxycodone Morphine Hydromorphone Fentanyl Morphine : 2,5-10 mg q 4 h ou prn* (doses équianalgésiques pour les autres agents) Morphine : après 1 ou 2 semaines de prise régulière, convertir la dose quotidienne totale en un opiacé à longue durée d action et poursuivre l opiacé à courte durée d action au besoin 200 mg Morphine : aucune dose maximale si titration prudente Attention à la possibilité d hyperalgésie avec des doses élevées d opioïdes 2-4 semaines Analgésique opiacé Tramadol Action rapide : il est préférable de titrer d abord avec le tramadol à action rapide; dose de départ : 1 comprimé die, augmenter ad 4 comprimés par jour sur 10 jours Libération lente : après avoir atteint l équivalent de 4 comprimés par jour, on peut passer au tramadol à longue action Titration sur 10 jours ad 4 comprimés par jour, puis envisager tramadol à longue action 400 mg par jour; chez les patients âgés de plus de 75 ans : 300 mg par jour 2-4 semaines (Suite du tableau à la page suivante) Chez les patients très âgés ayant plusieurs comorbidités ou suivant une polythérapie, il est préférable de débuter avec la plus faible dose disponible et de titrer plus lentement, afin d éviter la survenue d effets indésirables. * Chez les personnes âgées, il est préférable de débuter les opioïdes au besoin, puis de les administrer toutes les quatre heures uniquement s ils sont bien tolérés.

10 Tableau IV : Guide de prescription et de titration des agents recommandés (suite) Médicaments Dose de départ Titration Dose quotidienne efficace habituelle Dose maximale Délai habituellement recommandé pour juger de l efficacité thérapeutique Deuxième ligne IRSN Venlafaxine 37,5 mg 75 mg toutes les 1-4 semaines 150 mg die 225 mg 4-6 semaines Duloxétine 30 mg Augmenter à 60 mg par jour en 1 à 2 semaines 60 mg bid 120 mg 4 semaines Cannabinoïdes Dronabinol 2,5 mg bid 2,5 mg à la fois toutes les 1-4 semaines 20 mg 2 semaines Nabilone 0,5-1 mg hs ou bid 0,5-1 mg hs ou bid toutes les 1-4 semaines 1-2 mg hs 6 mg 2 semaines THC/CBD par voie buccale 1 vaporisation aux 4-6 h prn jusqu à 4 vaporisations par jour Augmenter progressivement le nombre de vaporisations selon la tolérance du patient 8-12 vaporisations fractionnées aux 4-6 h 12 vaporisations par jour 2 semaines Troisième ligne ISRS Citalopram 10 mg 10 mg toutes les 1-4 semaines mg en une dose 60 mg 4-6 semaines Paroxétine 10 mg 10 mg toutes les 1-4 semaines mg en une dose 50 mg Autre antidépresseur Bupropion 100 mg 100 mg toutes les 1-4 semaines mg fractionnés en 1-2 doses. Aucune dose unique ne doit dépasser 150 mg. Les doses supérieures à 150 mg doivent être divisées et administrées bid 300 mg Autres anticonvulsivants Carbamazépine 50 mg mg par semaine mg fractionnés en 2-4 doses 1200 mg 4 semaines Topiramate 15 mg mg par semaine mg fractionnés en 2 doses 400 mg Lévétiracétam Oxcarbazépine Lamotrigine 250 mg bid 150 mg bid 25 mg bid 500 mg die toutes les 1-4 semaines 300 mg die toutes les 1-4 semaines Très lente pour éviter les réactions cutanées graves : 50 mg die toutes les 2-4 semaines mg fractionnés en 2 doses mg fractionnés en 2 doses mg fractionnés en 2 doses 3000 mg 2400 mg 500 mg Acide valproïque mg/kg/jour 5-10 mg/kg/jour mg fractionnés en 3 doses 1800 mg/jour (60 mg/kg/jour) (Suite du tableau à la page suivante) Chez les patients très âgés ayant plusieurs comorbidités ou suivant une polythérapie, il est préférable de débuter avec la plus faible dose disponible et de titrer plus lentement, afin d éviter la survenue d effets indésirables. * Chez les personnes âgées, il est préférable de débuter les opioïdes au besoin, puis de les administrer toutes les quatre heures uniquement s ils sont bien tolérés. 10

11 Tableau IV : Guide de prescription et de titration des agents recommandés (suite) Médicaments Dose de départ Titration Dose quotidienne efficace habituelle Dose maximale Délai habituellement recommandé pour juger de l efficacité thérapeutique QUATRIÈME ligne Opioïde et bloqueur NMDA Méthadone 2-3 mg q 6-12 h prn Ajuster une fois par semaine jusqu au soulagement de la douleur 4-6 semaines Bloqueur NMDA Kétamine Par voie orale : 10 mg tid ou qid avec du jus Par voie intraveineuse (urgence) : premier bolus de 10 ou 20 mg, perfusion à 3 mg/heure Par voie orale : doubler la posologie après 2 à 7 jours ad 450 mg par jour Par voie orale : mg par jour; posologie moyenne : 200 mg par jour, fractionnés en 3-4 doses Par voie orale : 450 mg par jour, fractionnés en 3-4 doses Formulation per os : rapide, en quelques jours selon la rapidité de la titration En perfusion : en quelques heures Action GABAergique Clonazépam 0,5 mg die ou bid 0,5 mg die ou bid toutes les 1-4 semaines 2-6 mg fractionnés en 2-4 doses 6 mg 4-6 semaines Baclofène 5 mg tid 5 mg tid tous les 3-7 jours mg fractionnés en 3-4 doses 80 mg Agonistes alphaadrénergiques Clonidine 0,05 mg die ou bid 0,1 mg toutes les 2-4 semaines 0,1-0,2 mg fractionnés en 2 doses 0,6 mg 4-6 semaines Tizanidine 2 mg 2-4 mg toutes les 1-2 semaines Ad 36 mg fractionnés en 3-4 doses 36 mg Chez les patients très âgés ayant plusieurs comorbidités ou suivant une polythérapie, il est préférable de débuter avec la plus faible dose disponible et de titrer plus lentement, afin d éviter la survenue d effets indésirables. * Chez les personnes âgées, il est préférable de débuter les opioïdes au besoin, puis de les administrer toutes les quatre heures uniquement s ils sont bien tolérés. n Crème de lidocaïne 10 % n Dronabinol n Duloxétine n Kétamine n Oxcarbazépine n THC/CBD par voie buccale (Sativex) n Tizanidine Tableau V Liste des médicaments contre la douleur neuropathique non couverts par la RAMQ n Tramadol (toutes les formulations) (Suite de la page 8) les plus récents, complets et fondés sur les preuves. Cette revue attribue à la neurostimulation une efficacité de niveau B, soit une efficacité probable, pour les cas de lombosciatalgie réfractaire (FBSS) et de syndrome de douleur régionale complexe (CRPS) de type 1. Elle lui reconnaît une efficacité de niveau D, c est-à-dire fondée sur des études descriptives et non comparatives, pour soulager la douleur causée par un CRPS de type 2, une neuropathie traumatique, diabétique ou post-herpétique, une plexopathie, une amputation (membre fantôme et moignon) et une lésion spinale partielle. N oublions pas qu une absence de preuve ne signifie pas nécessairement une absence d efficacité. Il est bien entendu difficile d effectuer des études comparatives contre placebo sur des traitements chirurgicaux! Si la neurostimulation spinale échoue, il est possible de placer l électrode au niveau du cerveau (dans la région épidurale motrice corticale ou le thalamus) ou d implanter une pompe intrathécale. La pompe intrathécale peut faire preuve d une efficacité significative dans les cas de douleurs réfractaires (surtout neuropathiques) et de spasticité. Cette pharmacothérapie ciblée permet de diviser par 100 les doses nécessaires à l obtention d un soulagement. Les effets indésirables systémiques sont ainsi considérablement atténués. Les troubles endocriniens rapportés avec l usage à long terme des opiacés par voie systémique ne sont malheureusement pas atténués par l administration intrathécale. Comme toute intervention chirurgicale, ces techniques peuvent entraîner des complications, qui sont pour la plupart périopératoires, mais rarement significatives et permanentes. Conclusion Le forum québécois sur la douleur neuropathique espère que les présentes recommandations aideront les cliniciens à soulager efficacement la douleur neuropathique de leurs patients. Les membres du forum se sont engagés à se réunir tous les trois à cinq ans, selon les progrès accomplis dans le domaine de la douleur neuropathique, pour revoir son algorithme à la lumière des nouvelles données probantes. n 11

12 Bibliographie Le Bars D, Dickenson AH, Besson JM. Diffuse noxious inhibitory controls (DNIC). 1. Effects on dorsal horn convergent neurones in the rat. Pain 1979; 6: Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. 2nd eds IASP Task force on taxonomy. IASP Press, Seattle, Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Neuropathic pain. Redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2007 ( Pour en savoir davantage Physiopathologie Marchand S. Physiopathologie de la douleur. Dans : Pathologie médicale de l appareil locomoteur. Bergeron Y, Fortin L, Leclaire R (éd.), Montréal, Edisem Maloine, 2008, p Prévalence Morley-Forster P. Prevalence of neuropathic pain and the need for treatment. Pain Res Manage 2006; 11(Suppl. A): 5A-10A. Évaluation Bouhassira D et coll. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005; 114: Autres guides de pratique Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, Jensen TS, Kalso EA, Loeser JD, Miaskowski C, Nurmikko TJ, Portenoy RK, Rice AS, Stacey BR, Treede RD,Turk DC, Wallace MS. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007; 132(3): Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CP, Sessle BJ, Coderre T, Morley-Forster PK, Stinson J, Boulanger A, Peng P, Finley GA, Taenzer P, Squire P, Dion D, Cholkan A, Gilani A, Gordon A, Henry J, Jovey R, Lynch M, Mailis-Gagnon A, Panju A, Rollman GB, Velly A; Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007; 12(1): Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13(11): Gilron I, Watson CPN, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ 2006; 175: Coanalgésiques Antidépresseurs Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 17 octobre 2007; (4): CD Anticonvulsivants Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 20 juillet 2005; (3): CD Cannabinoïdes Beaulieu P, Ware M. Reassessment of the role of cannabinoids in the management of pain. Curr Opin Anaesthesiol 2007; 20: Kétamine Hocking G, Cousins MJ. Ketamine in Chronic Pain Management: An Evidence-Based Review. Anesth Analg 2003; 97: Lidocaïne Khaliq W, Alam S, Puri N. 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Eur J Neurol 2007; 14(9): Sites Web d intérêt American Pain Society : Association québécoise de la douleur chronique : International Association for the Study of Pain : Société canadienne de la douleur : Société québécoise de la douleur : Divulgation des conflits d intérêts Aline Boulanger : consultante/conférencière invitée Bayer Canada Inc., Biovail Pharmaceuticals Canada Inc., GlaxoSmithKline Inc., Janssen-Ortho Inc., Labopharm Inc., Laboratoires Paladin Inc., McNeil Canada Inc., Merck Frosst Canada ltée, PainCeptor Pharma, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Sanofiaventis Canada Inc., Shire BioChem Inc., Valeant Canada Inc., Wyeth Canada Pierre Arsenault : conférencier invité Janssen- Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc.; chercheur (essais de phase IV) AstraZeneca Canada Inc., Janssen-Ortho Inc., Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Sanofi-aventis Canada Inc., Wyeth Canada Alain Béland : consultant/conférencier invité Biovail Pharmaceuticals Canada Inc., Janssen- Ortho Inc., McNeil Canada Inc., Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc. André Bélanger : consultant/conférencier Allergan Canada Inc., Biovail Pharmaceuticals Canada Inc., Bristol-Myers Squibb Canada Inc., Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Novartis Pharma Canada Inc., Novo Nordisk Canada Inc., Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Sanofi-aventis Canada Inc., Valeant Canada Inc. Christian Cloutier : consultant Bayer Canada Inc., Biovail Pharmaceuticals Canada Inc., Janssen-Ortho Inc., Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Valeant Pharma Inc. Dominique Dion : consultante Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc. Pierre Dolbec : consultant/conférencier GlaxoSmithKline Inc., Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc. Angela Genge : consultante Pfizer Canada Inc. David Lussier : consultant/conférencier invité Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc. Serge Marchand : subvention/conférencier/ consultant AstraZeneca Canada Inc., Bayer Canada Inc., Edwards Foundation, Instituts de recherche en santé du Canada, Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Valeant Pharma Inc. Huu Tram Anh Nguyen : consultante/ conférencière invitée Janssen-Ortho Inc., Merck Frosst Canada ltée, Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc., Valeant Canada Inc. Mark Ware : subvention/conférencier/ consultant AstraZeneca Canada Inc., Bayer Canada Inc., Cannasat Therapeutics Inc., GW Pharma ltée, Solvay Pharma Inc., Valeant Pharma Inc.; subvention salariale Edwards Foundation, Fonds de la recherche en santé du Québec; subvention Hecht Foundation, Instituts de recherche en santé du Canada Robert Thiffault : consultant/conférencier Janssen-Ortho Inc., Pfizer Canada Inc., Purdue Pharma Inc.; conférencier Sandoz Canada Inc., Valeant Canada Inc. 12