MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES
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- Bernard Ricard
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1 Université de Monastir MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES Certificat Coordonné 1 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015
2 Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie
3 Objectifs DCI/ spécialités Structure et procédés de synthèse Propriétés physico-chimiques (Contrôle analytique) Relations structure-activité Activités pharmacologiques, Effets indésirables Paramètres pharmacocinétiques
4 Neurologie - Les médicaments anti-épileptiques - Les antiparkinsoniens - Les médicaments de la maladie d Alzheimer - Les antimigraineux - Les anesthésiques généraux et locaux Psychiatrie - Les anxiolytiques - Les hypnotiques - Les antipsychotiques - Les antidépresseurs - Les médicaments des psychoses maniaco-dépressives - Les psychostimulants
5 Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie
6 2000 ans avant Jésus-Christ Tablette de médecine babylonienne «British Museum à Londres»
7 Epilepsie Affection neurologique: crise, symptômes soudains Hyperactivité cérébrale paroxystique : convulsion Perte de conscience Hallucinations complexes Différentes formes: grand mal, petit mal, état de mal
8 Antiépileptiques anticonvulsivants 1 ère Génération 2 ème Génération 3 ème G
9 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
10 Mécanisme d action Epilepsie: altération de la balance entre stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal Antiépileptique: canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca augmentation de l inhibition de la neurotransmission par le GABA Diminution de la neurotransmission excitatrice «glutamate» Modes d action multiples avec un mécanisme prépondérant
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13 Effets indésirables communs SNC: somnolence, vertige, céphalées, insomnies, irritabilité Appareil digestif: nausées, vomissements, flatulences Effets spécifiques pour certaines molécules
14 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
15 Barbituriques 1864 Le jour de la sainte Barbara Acide barbiturique: Véronal Phénobarbital primidone
16 Barbiturique (BB) Phénobarbital EtONa HCl Malonate d'éthyle disubstitué Urée Phénobarbital Phenobarbital,Gardénal cp mg Tab C Inj 40 mg/ 2 ml Solution buvable
17 Primidone formamide Acide éthylphénylmalonique diamide Primidone Mysoline cp 250 mg Tab C
18 Propriétés physicochimiques des BB Acide barbiturique pka= 4,1 Acide +++ Acide faible 7 < pka< 8 Phénobarbital Primidone Solubilités S: sol alcaline S: sol alcaline pka 7,4 et 11,8 13 log P 1,37 0,91
19 Propriétés physicochimiques Barbiturique Lactime Lactame NaOH - - -
20 Contrôle Réaction de Parri Co (NO 3 ) 2, CaCl 2, NH 3 : complexe bleu violacé
21 Relation structure activité des BB 1. Caractère acide Équilibre lactame/ lactime Équilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC) Disubstitution en 5: acide faible favorable à l ionisation phénobarbital (50% ionisé à ph= 7,4)
22 RSA des BB 1 2. Lipophilie Log P (pouvoir hypnotique) Nombre total d atomes de carbone en C 5 : entre 6 et 10 Substituant en C5: cycle aromatique, chaine insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique augmenté Remplacement O en 2 par S: augmente la lipophilie, effet plus rapide et action brève: thiopental en anesthésiologie 5 2
23 Mode d action des BB Phénobarbital- Primidone Récepteur GABA A (site BDZ) Modifient la conductivité au Cl: augmentation du GABA dans l espace synaptique Les Rp GABA contrôlent l excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure qui leur sont couplés
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25 Pharmacocinétique Phénobarbital Primidone Abs % pka 7,4 et 11,8 13 Diffusion SNC SNC log P 1,37 0,91 LPP % 50 < 19 Fraction métabolisée % Inducteur enzymatique Syndrome dépendance Toxique si surdosage
26 Métabolisme Glucuronide et sulfate Phénobarbital PEMA Phénylétthylmalonamide Primidone Prodrogue mais présente At ée antiépileptique
27 Effets indésirables SNC: somnolence, vertiges, irritabilités, agressivité, ataxie Troubles osseux: inducteur enzymatique (diminution taux Vit D 3 ) rachitisme enfant Algodystrophie, rhumatisme Anémie mégaloblastique (déficiences acide folique, vitamine D, K) au long cours (NFS!)
28 Interactions Médicamenteuses Spécifiques: Cytotoxique: CI!!! Risque convulsion (diminution abs phénobarbital) Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ± inefficacité) Contre indication Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone I. respiratoire Porphyrie
29 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
30 Hydantoïne et dérivés Hydantoïne
31 Hydantoïne et dérivés Structures Dérivée des barbituriques Phénobarbital Phénytoïne Fosphénytoine sodique Ethosuximide
32 Physico-chimie/ pharmacocinétique Phénytoïne Éthosuximide pka 8,3 9,5 Log P 2,26 0,55 LPP % 95 <10 % métabolisation T ½ (h) 10 > 40
33 Synthèse phénytoïne (Diphénylhydantoïne) KCN 2 H 2 O/ EtOH Benzaldéhyde Benzoïne oxydation KOH Synthèse de Biltz Benzile EtOH Transposition Ac. benzylique Urée Pyridine Phénytoïne Dilantin inj 250 mg Tab C Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO 3
34 Synthèse de la benzoïne
35 Phénytoïne Inducteur enzymatique, métabolisme saturable (cinétique non linéaire, toxicité si augmentation de dose) Mode d Action Bloque les canaux sodiques potentiel dépendants Effets indésirables Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes), nécessite une bonne hygiène buccale IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité fatale Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée
36 Ethosuximide 1951: succimide, Pharmacomodulation oxazolidinediones (triméthadione/ toxique) Zarontin sirop 250 mg LII/ Tab C Ethosuximide Triméthadione Action : bloque canaux Ca 2+ Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie, agranulocytose: surveillance hématologique
37 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
38 Urées et Carbamates
39 Urées et Carbamates Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++ Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C Carbamazépine Oxcarbazépine Trileptal cp 150, 300mg Tab C Taloxa cp 400, 600 mg Tab A Felbamate
40 Synthèse carbamazépine Dibenzoazépine (MeCO) 2 O NBS Collidine KOH EtOH KOCN iminodistilbène Carbamazépine Tégrétol LP cp 200, 400 mg, Tab C NBS: N- bromosuccinimide
41 Propriétés physico-chimiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate pka Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 Carbamazépine: polymorphisme!! Solubilité différente!
42 Propriétés pharmacocinétiques Carbamazépine Oxcarbazépine Felbamate Log P 2,45-2,72 1,66 0,78 LPP Absorption 100 % Métabolisation hépatique: 50% felbamate, 98% carbamazépine et oxacarbazépine
43 Métabolisme Métabolisme: (Molécule lipophile) OH puis sera conjuguée Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre métabolisme) Oxcarbazépine: n est pas inducteur CYP 3A4 (n induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19, pas de métabolite époxyde (neuro et hépatotoxique)
44 Métabolisme oxydation époxyde carbamazépine CYP 3A3/4 CBZ- E actif - toxique hydrolase CBZ- D inactif minoritaire réduction Glucuronyl conjugaison oxcarbazépine actif
45 Métabolisme Felbamate Atropaldéhyde: aldéhyde insaturé électrophile Détoxification : glutathion estérase Felbamate OX atropaldéhyde
46 Carbamazépine, oxcarbazépine Bloquent canaux sodiques Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques: leucopénie, toxicité hépatique Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde, mieux toléré Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention hydrique: hyponatrémie Surveillance NFS, Fct hépatique
47 Felbamate Felbamate: hépatotoxcité sévère (atropaldéhyde), anémie aplastique (patients ayant LED) Risque élevé d anémie!!!, d hépatotoxicité (limitant son usage au titre de dernier recours - épilepsies réfractaires) Surveillance NFS, Fct hépatique
48 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
49 Benzodiazépines
50 1 1,4-Benzodiazépines 4 Diazépam Valium inj 10 mg, Tab A Clonazépam Rivotril inj 1 mg, cp 2 mg Tab A 1 1,5-Benzodiazépines 5 Clobazam Urbanyl cp 10 mg, Tab A
51 Potentialisation du GABA
52 Diazépam IV: dépression respiratoire, hypotension BZD: dépendance physique et psychique à long terme CI: myasthénie
53 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
54 Acide valproïque Acide valproïque Dépakine cp mg, inj 100mg/ml S buv 200 mg/ml Tab C
55 Valproate de Na - + Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble Solvant pour préparer des principes actifs insolubles Pas d induction enzymatique! mais inhibiteur pka 4,8 LogP 2,6 LPP 90 % BD 100 %
56 Voie d accès EtONa H + C 3 H 7 Br malonate diéthyle 2,2dipropylmalonate diéthyle AVP
57 Métabolisme CYP450 4-ène-AVP AVP Déshydrogénation Hépatotoxique!! Polythérapie anticonvulsivante <2 ans Association inducteur enzymatique, risque majoré d hépatotoxicité 2,4 -diène-avp
58 Bloque les canaux sodiques potentiels dépendants, calciques Augmente taux GABA (inhibition probable de la dégradation??) CI: association mefloquine, augmente son métabolisme, propre effet convulsivant du mefloquine
59 Effets indésirables Valproate Fréquents Perte temporaire de cheveux Tremblements (à dose élevée) Prise de poids Parfois Troubles hépatiques graves (1ères semaines), nécessitant des contrôles Troubles de l'hémostase, nécessite des contrôles Tératogène!
60 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
61 Analogues du GABA GABA
62 GABA Analogues du GABA Vigabatrine Sabril cp 500 mg, Tab A Gabapentine Neurontin cp 100, 300 mg Tab A Lyrica cp 25, 50, 75 mg Tab A Pregabaline
63 Vigabatrine: premier analogue du GABA Mélange racémique Isomère dextrogyre S: activité et toxicité Augmente activité GABA (inhibition irréversible de la GABA- transaminase) GABA
64 Gabapentine: analogue alkylé du GABA Lipophilie augmentée: accès SNC Douleur neurogène +++ Bloque canaux sodique, potentialise GABA GABA
65 Prégabaline: recherche sur dvés alkylés du GABA, haute lipophilie (faciliter l accès SNC) Plus puissante / gabapentine (épileptie, douleur neurogène) Bloque canaux calcique, renforce GABA GABA
66 Physico-chimie/ pharmacocinétique Vigabatrine Gabapentine Prégabaline pka 4,4/ 10,6 3,7/ 10,6 4,2/ 11,3 logp 0,1 1,19 1,11 LPP % Fraction métabolisée % <5 0 0 BD % > BP Non Oui (accumulation fœtus) BP: barrière placentaire Oui
67 Effets indésirables et précaution Vigabatrine: rétrécissement du champ visuel (examens ophtalmologiques réguliers) Gabapentine: leucopénie, HTA, incontinence urinaire (ne doit pas être prescrite <12 ans) Prégabaline: bien tolérée, prise de poids (diabétique/ adaptation ttt antidiabétique)
68 Antiépileptiques anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate)
69 Action sur les neurones glutamatergiques
70 Cp mg Tab A Cp mg Tab A Cp mg Tab A
71 Lamotrigine Diamino-triazine, LogP: 2,6 Dosage : HClO 4 dans l acide acétique (potentiométrie) Lamotrigine
72 Synthèse lamotrigine Mg, Et 2 O CO 2 2,3-dichloro-1-iodobenzène SOCl 2 reflux CuCN aminoguanidine DMSO Cyanure de benzoyle KOH CH 3 OH tautomère Lamotrigine
73 Physico-chimie/ pharmacocinétique Lamotrigine pka 5,5 Log P 2,66 BD 98 % LPP 56 % T ½ (h) Monothérapie: 25 Avec inducteur: 12 Avec inhibiteur: 60
74 Lamotrigine Non inducteur et non inhibiteur Métaboliste (Glucuronide)fortement augmenté au 3 ème trimestre de la grossesse: risque d épilepsie Mode action Bloque canaux calciques et sodiques, Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de potentiels répétés (libération excessive)
75 Précaution lamotrigine Rashs: incidence élevée (particulièrement les enfants) Mise en place progressive de la posologie Interaction médicamenteuse avec les inducteurs métaboliques (fraction métabolisée de lamotrigine: 95 %) Ttt simultanés avec contraceptifs oraux déconseillé
76 Lévétiracétam
77 Topiramate, Lévétiracétam Topiramate pka 9,22 15,7 Log P 5,16 0,6 LPP % 15 < 10 Lévétiracétam Topiramate: inhibiteur CYP2C19, inducteur CYP3A4 Lévétiracétam: métabolisé par les estérase indépendant du CYP 450, pas d interactions médicamenteuses, peu d effets indésirables Médicaments faiblement métabolisés
78 Mécanisme d action Topiramate Mécanisme d action multiple favorisant son efficacité dans les cas réfractaires Renforce Rp GABA Atg Rp Glutamate Blocage canaux cationiques: Na, Ca Lévétiracétam Canaux Ca?, protéine vésiculaire
79 Choix des antiépileptiques Situations d urgence
80 Choix des antiépileptiques Privilégier la monothérapie Si échec association avec les nouveaux dérivés
81 Interactions médicamenteuses des Antiépileptiques inhibiteurs (2C19) Felbamate Topiramate Valproate de Na anti-épileptiques CYP 450 Antiépileptiques inducteurs (3A4) Felbamate Topiramate Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine
82 Antiépileptiques et grossesse Impossibilité d interrompre les traitements antiépileptiques Caractère tératogène (lié aux troubles métaboliques, déficience en folates etc ) donc, complément en vitamines et acide folique Phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine : malformations faciales et cardiovasculaires! Efficacité diminuée des contraceptifs hormonaux (inducteur enzymatiques)
83 Les médicaments Antiparkinsoniens Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015
84 Introduction 1817 : Parkinson décrit la «paralysie agitante» Etiologie inconnue (facteurs environnementaux génétique ) Maladie dégénérative affectant sélectivement la substance noire et la projection nigrostriatale qui régule la motricité automatique.
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86 Physiopathologie
87 Système nigro-striale: Faisceau ascendant nigro-strié DA Faisceau descendant cholinergique Une voie striato-nigrique GABAergique Equilibre entre l action inhibitrice de la dopamine et l action activatrice de l'acch est rompu en faveur de AcCh.
88 AcCH Dopamine
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91 Les réactivateurs de la neurotransmission dopaminergique du SNC
92 Réactivation de la voie dopaminergique nigrostriatale : traitement spécifique de la maladie de Parkinson. Trois possibilités la lévodopa ou L-dopa les agonistes synthétiques de la dopamine, les inhibiteurs du métabolisme de la dopamine.
93 I-La dopathérapie La dopamine ne traverse pas la BHE Administrer la lévodopa : précurseur de la dopamine. S L-Dopa Dihydroxyphénylalanine Dopamine
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96 Principe La lévodopa traverse la BHE. Problème : décarboxylation massive (95%) essentiellement dans Foie. Solution : co-administration d inhibiteurs de la décarboxylase, qui ne traversent pas la BHE ; la biodisponibilité de la lévodopa est fortement augmentée.
97 Synthèse de la lévodopa Hydantoïne 1) H 2 / Pd Vanilline 2) HBr résolution L-dopa
98 Inhibiteur de la décarboxylase S Carbidopa Bensérazide Carbidopa + lévodopa MODOPAR Bensérazide + lévodopa SINEMET
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100 Synthèse du carbidopa HNaSO3, KCN (3,4-dimethoxyphenyl)acétone NH2NH2 1) HCl, H2O 2) HBr Séparation S R + bisulfite de sodium, KCN: intermédiaire cyanhydrine Action hydrazine: hydrazinonitrile. Hydrolyse F nitrile et éther: racémate R et S carbidopa
101 Synthèse du benzérazide (±) séryl hydrazide 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde 1) H2, Pd/ C 2) HCl HCl Condensation Réduction de l hydrazone en hydrazide
102 Contrôles du lévodopa Identification: Infra-rouge Essai : pouvoir rotatoire, UV (max 280nm), Recherches impuretés par CCM, HPLC, ph (4,5-7). Pureté optique: HPLC chirale Dosage : HCLO 4 dans un mélange HCOOH et CH 3 COOH dans le dioxane
103 Pharmacocinétique L-Dopa Absorption : Rapidement absorbé, pic plasmatique min. T 1/2 : 1h, augmente si + avec la carbidopa (4h) + IDDC: réduction de la posologie pour un effet thérapeutique équivalent et moins d EI. Administration à distance des repas La prise simultanée d aliments (riche en protéines et acides aminés neutres) retarde la résorption du produit ceci par compétition visà-vis des transporteurs de passage des barrières biologiques Formation de chélates avec les sels ferreux
104 Pharmacocinétique L-Dopa Métabolisme, Elimination: Décarboxylation en Dopamine Coloration brune des urines (sans signification pathologiques)
105 Contre-indications absolues Hypersensibilité au lévodopa ou à la carbidopa ou au bensérazide Psychoses graves, confusion mentale, démence Période aigue de l infarctus du myocarde Neuroleptique L action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car on bloque la libération de la dopamine ce qui équivaut à un syndrome parkinsonien ).
106 Début de traitement : Effets indésirables troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) Manifestations cardiovasculaires (troubles du rythme, hypotension orthostatique Troubles psychiques : épisodes psychotiques Plus tardivement: Mouvements anormaux (50% cas après 5 ans) Akinésie, dyskinésie, fluctuation d activité de type «fin de dose» : effets on/off.
107 Intéractions Associations contre indiquées IMAO non sélectifs (risque de poussée hypertensive) Neuroleptiques (bloque la voie nigrostriée) Associations déconseillées Phénothiazines anti-émétiques Anesthésiques généraux
108 Grossesse, allaitement Il est recommander d arrêter la dopathérapie pendant la grossesse et l allaitement
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110 II- Inhibiteurs de la cathécol-ométhyltransférase ICOMT Métabolite 3-o-méthyldopa inactif Ce métabolite peut entrer en compétition avec le transport de la lévodopa dans le cerveau Cette voie est favorisée qd on associe un IDDC, afin de pallier cette réorientation métabolique la triple association suivante a été envisagée : lévodopa/ IDDC/ ICOMT
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112 La tolcapone Tasmar (cp 100mg Tab A) Inhibiteur spécifique très puissant qui traverse la BHE (agit au niveau central et périphérique) il stabilise les cc plasmatiques en lévodopa en inhibant sa transformation en 3-OMD. Son AMM fut suspendue en 1998 (hépatite fulminante) puis réintroduit en 2005
113 Indications : En association à la lévodopa et un IDDC, si intolérance aux autres ICOMT (entacapone). En absence d amélioration clinique après 3 semaines de ttt, il doit être arrêté. Contre indications : - Toute atteinte hépatique - Dyskinésie sévère - Atc de syndrome malin des NL Effets secondaires : Dyskinésie, tb de sommeil, tb digestifs
114 L entacapone Comtan (cp 200mg/ 100 lévo/ 25 carbi) Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT, agit principalement au nv périphérique Indications : Adj à la dopathérapie en cas de fluctuations de fin de dose. Contre Indications : IH, IMAO non sélectifs
115 Effets indésirables Liés à l augmentation de l activité dopaminergique (tb digestifs) Coloration brun foncé des urines (Onitrocatéchol) Anémie (diminution de l absorption du fer)
116 Intéractions médicamenteuses Prudence avec mdt ( AHT, AD ) métabolisés par la COMT (/paroxétine) Affinité à l isoforme 2C9 du Cyt P450 (ASC de la warfarine augmente, INR augmente).
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118 III- Inhibiteurs de la monoamine oxydase B MAO-A : métabolise NAd, Sérot, tyramine, Dp MAO-B : métabolise surtout Dp à coté de la phényléthylamine et tyramine MAO-B fréquente dans les gg et cellules gliales
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120 Sélégiline Deprenyl (cp 5mg) Inhibiteur irréversible spécifique de la MAO-B à des doses < 10 mg/j, au-delàs elle inhibe la MAO-A (HTA) Sélégiline
121 Indication Evaluation du rapport bénéfice/risque du ttt si tb cardiovasculaire 1) En monothérapie : au début de la maladie, la sélégiline permet de différer le recours à la dopathérapie. 2) En association à la lévodopa associée à un IDDC périphérique : - la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet ainsi une diminution de sa posologie. - au stade des fluctuations de "fin de dose", la sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie.
122 Effets indésirables : Tb cardiovasc, tb psychiques, tb digestifs, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol
123 Rasagiline Azilect (cp 1mg) Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B Rasagiline
124 Indications Monothérapie ou association (fluctuation fin de dose) Effets indésirables Tb digestif, HTO, CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol
125 IV- Les agonistes dopaminergiques IV-1- Apomorphine apomorphine APOKINON S 1% inj Tab A
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127 Apomorphine Pharmacocinétique : Haute affinité pour le récepteur D 4, son action résulte d une stimulation des R postsynaptiques D 2. Complément du ttt standard pour le ttt d appoint des phénomènes off-on Métabolisation hépatique rapide la rend inactive par v.o, admistration s.c.
128 Contre indication : IH, dépression majeure Neuroleptiques Atg Dp Effets ind Nausées vomissement (association dompéridone) HTO, panniculite focale, œdème au point d injection
129 IV-2- Les dérivés synthétiques de l ergot de seigle : Ergolines Trois molécules, Ont une activité Ag sur les récepteurs D2. Ttt de première intention chez les sujets jeunes, réduisent le risque de complications motrices, constitue aussi le seul recours en cas de mélanome.
130 Ergolines Bromocriptine Lisuride Pergolide
131 Ergolines Bromocriptine (mésilate) PARLODEL Cp sécable de 2,5 mg, gélule 5 ou 10 mg. Tab A Lisuride (maléate) DOPERGINE Cp sécable de 0,2 mg. Tab A Pergolide (mésilate) CELANCE Cp mg Tab A (si échec des autres Ag dopaminergique, surveillance cardiaque) Indications : en cas d inefficacité de la dopathérapie. Associé ou non à la lévodopa.
132 Ergolines Effets indésirables : Communs: Tb digestifs, HTO, dyskinésie, tb psychiques Spécifiques peu fréquents: synd raynaud, [fibrose pulmonaire et valvulopathie (stimulation excessive des Rp sérotoninergiques) avec pergolide]
133 IV-3- Autres agonistes dopaminergiques 2HCl, H2O Ropinirole REQUIP Tab A Cp 0,25 à 5 mg Cp (LP) 2 à 8 mg. Pramipexole SIFROL Tab A Cp 0.7 mg ou 0,18 mg Piribédil TRIVASTAL Tab C Cp 50 mg (LP) ou 20 mg
134 Ropinirole 10% (At ée x 30) 8% 45% Métabolisation BD : 50% La principale enzyme ds métabolisation est le CYP1A2. Ag D 2 et D 3,
135 Ropinirole Indications : Monothérapie Association à la dopathérapie (diminue les périodes Off ) Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO
136 Pramipexole BD > 90%, forte sélectivité D 2 - like, forte affinité D 3 Indications : Monothérapie Association à la dopathép (diminue les périodes Off ) Précautions : Adaptation poso si IR Arrêt progressif du ttt sinon syd malin des NL Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO
137 Piribédil Indication, effets indésirables idem Prodrogue: acétonide masque catéchol Mécanisme d action: agoniste D2 et D3, Faible biodisponibilité
138 IV-4- Amantadine Mantadix 100 mg Tab A Utilisé ss forme de chloryhdrate ou sulfate Sous forme de base ou sel, il est stable
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140 Amantadine Pharmacocinétique :T1/2 : 15h, adm dose unique Indication : C est un anti-viral (prévention des infections grippales A 2 ), indiqué MP, synd parkinsonien NL, dyskinésie de la L-dopa. Agit en facilitant la transmission Dp, Atg gluta Utilisée en 1 ère intention ds les f. débutante, si intolérance à L-dopa. Effets indésirables :Vertige, insomnie, confusion, hallucination, constipation
141 Les anticholinergiques
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144 1-Trihexylphénidyle «benzhexol» PhMgBr Acrylate d'éthyle reflux, 6h 3-pipéridinopropionate d'éthyle 2 eq H2/ Pt PARKIZOL cp 5 mg ARTANE 10 mg, inj Tab A Trihexylphénidyle
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146 Trihexylphénidyle Contrôle analytique Inscrite à la Ph. Eur ss forme de HCl Id : IR, CCM Dosage : solubilisation dans l éthanol, puis dosage par NaOH 0.1 M, le pt de fin de titrage est déterminé par potentiométrie.
147 2- Bipéridène (HCl) HCl AKINETON cp LP 4 mg Tab A Bipéridène Id, Dosage : idem trihexyphénidyle
148 3- Tropatépine (HCl) HCl Tropatépine LEPTICUR cp 10 mg Tab A
149 Indication des AnCh Molécule Tremblement Akinésie + NL Trihexyphénidyle +++ +/- ++ Bipéridène +++ +/- ++ Tropatépine
150 Effets indésirables des AnCh Atropinique : sécheresse, tb accomodation (mydriase), constipation, confusion Eviter association avec mdt à effet Antich (AD tricyclique, lisuride ) Altération cognitive : détérioration intellectuelle Ne pas interrompre brusquement
151 Les médicaments de la maladie d Alzheimer Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie
152 Maladie d alzheimer Maladie neurodégénérative, la plus fréquente des démences Problème de santé publique corrélé au vieillissement de la population (80% des démences en France) Trois phases Préclinique: muette, lésions cérébrales (10-25 ans) Prédémentielle: tb mnésique, déficits cognitifs Démentielles: désorientation temporo- spatiale + tb psycho-comportementaux, perte de l autonomie
153 Maladie d alzheimer Forme familiales (précoce, rare), forme sporadique (tardive) Étiologie : multifactorielle complexe facteurs génétiques Facteurs environnementaux
154 Maladie d alzheimer Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires DNF, intraneuronales Accumulation de la proteine tau (anormalement phosphorylée) sous forme d agrégats Plaques amyloïdes ou séniles PS, extracellulaire Envahissent progressivement la substance grise cérébrale
155
156
157
158 Approche thérapeutique Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique, améliorer les fonctions cognitives (anticholinestérasiques) Diminuer l hypersensibilité au glutamate (Atg Rp NMDA) Traitements préventifs et curatifs vise les causes Recherches intensives
159 Anticholinestérasiques Rôle de l acéthylcholine dans la neurobiologie de la mémoire est bien établi Corrélation entre la réduction de l AcCh dans le cerveau et le déclin cognitif Inhibent l hydrolyse dans l espace synaptique Donépézil, galantamine, rivastigmine: groupe chimiquement hétérogène, présence fonction amine tertiaire
160 Diversité chimique
161 Anticholinestérasiques Donépézil 1 ère étape: Aldonisation, crotonisation 2 ème étape: Réduction diméthoxyindanone 1-Benzylpipéridine-4-carbaldéhyde MeONa / MeOH H 2, Pd/ C, THF donépézil ARICEPT 5, 10 mg Cp Tab A
162 Rivastigmine Anticholinestérasiques Cl N-éthyl-N-méthyl-carbamoyle (dime aminoéthyl)phénol NaH/ THF D-tartrique Dédoublement par l acide tartrique Utilisée ss forme de sel d acide tartrique S- rivastigmine EXELON 3mg Gél Tab A
163 Interaction avec les cholinestérases Cholinestérase: hydrolase à sérine, triade catalytique ( Ac Glutamique, Histidine, Sérine) deux types: Acétylcholinestérase AChE : cerveau, muscle, spécifique de l AcCh Butyrylcholinestérase BuChE: divers organes (cœur, poumons ) Anticholinestérasiques: inhibiteurs compétitifs
164 Interaction avec les cholinestérases AChE BuChE Donépézil; galantamine: inhibition réversible, sélectif AChE Rivastigmine: inhibition irréversible AChE et BuChE
165 AChE Fixation covalente du carbamate/ sérine du site catalytique
166 Pharmacocinétiques
167 Effets indésirables Effets gastro-intestinaux Effets musculaires (bronchospasme ) SNC (agitation, confusion )
168 Antagoniste des récepteurs NMDA MA liée dysfonctionnement des Rp glutamatergiques, hypothèse: activation Rp impliqué dans la protéolyse de Tau en fragment toxique: genèse du stress oxydant Toutefois, le bénéfice réel n a pas été démontré??
169 Antagoniste des récepteurs NMDA
170 1990: Affinité des aminoadamantanes pour Rp NMDA Amantadine: effet modulateur d la transmission synaptique (affinité Rp NMDA) Mémantine Ebixa cp 10 mg
171 Synthèse Mémantine Br 2, SO 2 Ritter Rdt? Méthode directe Pureté mémantine > 99% DEG: diéthylène glycol
172 Effet indésirable et inéractions Mémantine Tb neurologiques Tb digestifs Inhibiteur enzymatique:! Interaction mdt Augmentation possible des effets dopaminergique, diminution de l action des NL
173 Recherche Traitements sympthomatiques Corriger le déficit cholinergique Diminuer l hypersensibilité au glutamate Traitements préventifs et curatifs Vise les causes (Recherches intensives )
174 Recherche Deux type de lésions Dégénérescences neurofibrillaires (Accumulation de la protéine tau, anormalement phosphorylée) Approche ciblant la protéine Tau Plaques amyloïdes ou séniles Approche antiamyloide
175 Approche ciblant la protéine Tau Inhibiteur de Cdk 5 (kinase impliquée dans la phosphorylation aberrante de tau) Rôle des CDKs
176
177 Les médicaments antimigraineux Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4 ème année pharmacie
178 La migraine:définition «Manifestation d une tendance héréditaire ou d une prédisposition du système neurovasculaire à réagir de façon exagérée à certains stimuli ou à des changements cycliques dans le système nerveux central»
179 La migraine Affection récurrente, touche principalement la femme
180 Trouble visuel: Scotome
181 La migraine Se distingue par les caractères suivants: Durable (4-72 h) Unilatérale Pulsatile Aggravée par le mvt Nausée, vomissement Phonophobie, photophobie
182 La migraine Mécanisme neurovasculaire: seuil de stimulation abaissé, onde de dépression corticale Libération de nombreux médiateurs (neuropeptides, catécholamines ) Effets vasculaires: vasoconstriction/ vasodilatation/ inflammation/ douleur
183
184 Prévention Précaution hygiéno-diététiques Éviter les situations «déclenchantes»: bruit stress Habitudes tabac Aliments propices (tyramine, caféïne )
185 Traitements Fonction de la fréquence des crises Crise migraineuse traitements non spécifiques: AINS, paracétamol, AIS, + métoclopramide Traitement spécifique: vasoconstricteurs: Triptans, Dvés ergotamine Traitement de fond Bétabloquants, antidépresseurs, antiépileptiques, antisérotoninergique
186 Traitement crise migraineuse
187 Ttt crise migraineuse Dérivés de l'indole 1.1 triptans Ag sérotoninergique 1.2 Alcaloïdes de l'ergot de seigle Acide lysergique
188 Les triptans
189 Triptans Tryptamine 5 3 Sumatriptan IMIGRAN 50mg Cp tab A Almotriptan ALMOGRAN cp 12,5 mg tab A Naratriptan NARAMIG cp 2,5 mg tab A Zolmitriptan ZOMIG cp 2,5 mg tab A
190
191 Méthylvinylsulfonamide Synthèse Naratriptan
192 DCI pka Log P LPP % BD % Sumatriptan 9,5 0,74 20 VO: 14 SC: 96 Almotriptan Naratriptan 9,7 0, Zolmitriptan 9,6 1, Métabolisme oxydatif: MAO, CYP 450
193 Mécanisme d action Ag sélectifs des 5-HT 1B/ 1D, différents effets: Effet vasoconstricteur des vaisseaux cérébraux Effet inhibiteur du système trigéminovasculaire: bloque la libération des médiateurs de la douleur et de l inflammation (sub P, neurokinine ) Inhibiteur transmission de la douleur au niveau du noyau caudé trigéminal
194 Effets indésirables Tb digestifs Augmentation pression artérielle Syndrome raynaud AVC Hypersensibilité croisée avec sulfonamide
195 Contre indication Maladies vasculaires périphériques HTA sévère Antécédent d AVC Cardiopathie ischémique Interactions médicamenteuses IMAO, inhibiteur et inducteur CYP1A2
196 Alcaloïdes de l ergot Dérivés hémisynthétiques Dérivés de l acide lysergique Système tétracyclique: ergoline, noyau ergolène Couplé par la fonction COOH à une partie peptidique polycyclique D A C B Acide lysergique Ergoline
197 Structure générale Sites de pharmacomodulation Substitution azote indolique Substitution position 2 Déméthylation N6 Addition double l 9-10 Substituant en 8 au dessus du plan «β» β 6 2
198 Voies d accès Hémisynthèse à partir: Acide lysergique Acide paspalique Lysergol Fermentation Claviceps purpurea Synthèse totale acide lysergique acide paspalique lysergol
199 Dérivés de l ergot de seigle ergotamine (tartrate) GYNERGENE CAFEINE 1mg Tab A dihydroergotamine DHE injectable (SC IM et IV lente) Tab C DIERGO-spray ( solution nasale)
200 Propriétés physico-chimiques DCI pka Log P Ergotamine 7,6 3,6 Dihydroergotamine 7,1 3,6 Oxydation à la lumière Hydrolyse peptidique: milieu alcalin hv
201 Propriétés physico-chimiques Épimérisation en 8, problématique synthèse totale dièneamide Les produits β: pharmacologiquement plus sélectifs, meilleur profils pharmacocinétique
202 Propriétés pharmacologiques Niveau périphérique: système vasculaire SNC: système vasculaire, système nerveux Agoniste 5-HT 1B Agoniste adrénergique, Agoniste D 2, 3 (!! Effet émétique) Toxicité : ergotisme vasculaire (prise en charge en milieu hospitalier) CI: + triptans/ grossesse (ergotisme fœtal) / affections vasculaire grave
203 Risque d'ergotisme Macrolides = association formellement proscrites Josamycine, erythromycine, roxithromycine (sauf spiramycine) Triptans = association contre-indiquée Indinavir, nelfinavir, ritonavir = contre-indication Antifongiques azolés Inhibiteurs du CYP3A4 métabolise l'ergotamine d'où un risque d'accumulation s'il est inhibé.
204 Ttt fond de la migraine 1. Indoramine 2. Dihydroergotamine peros (Ag 5- HT partiel) (mésilate) IKARAN LP 5mg Cp Tab C 3. Atg sérotoninergiques 4. Atg Calcique (flunarizine) 4. Béta-bloquants (propranolol ) 5. Antidépresseur tricycliques (Amitriptyline) 6. Antiépileptiques (topiramate, valproate de Na )
205 Ttt fond de la migraine Indoramine: anti-h1 Vidora NSFP
206 Antisérotoninergiques (thioxanthènes NL) Oxétorone pizotifène NOCERTONE 60mg cp Tab C Flunarizine (Atg ca 2+ anti-h1) PIZOFEN 0,5mg cp Tab C Cyclizine Flunarizine SIBELIUM cp Ttt max 6 mois
207 Ttt fond de la migraine DCI Log P BD % LPP % CI Indoramine 2, Parkinson IMAO Oxétorone 4,3 Dépresseur SNC Pizotifène Glaucome Flunarizine 4, Parkinson Dépression
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