TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES (GIST)

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1 TUMEURS STROMALES GASTRO-INTESTINALES (GIST) Thésaurus mise à jour Août 2008 Jean-Paul Lagasse Service d hépatogastroentérologie et oncologie digestive CHR ORLEANS

2 Cas clinique n 1 Homme 31 ans Chef d entreprise ATCD asthme Hématémèse le 14/01/06 Hémoglobine 4 g

3 Bilan pré-thérapeutique? (deux réponses) Echographie abdominale Scanner thoraco-abdomino-pelvien Echo-endoscopie IRM abdominale TEP-scan

4 Bilan pré-thérapeutique Echographie abdominale : non Scanner thoraco-abdomino-pelvien : oui Echo-endoscopie : oui (délai?) IRM abdominale : non TEP-scan : non

5 Bilan d'extension Scanner spiralé abdomino-pelvien trois temps avec un passage thoracique Options : Echographie abdominale Echo-endoscopie (généralement réalisée à l étape diagnostique dans les GIST de taille limitée du tractus digestif haut ou du rectum) IRM (notamment en cas de GIST du rectum) TEP-Scan (scintigraphie au FDG-glucose) en cas de doute sur une lésion métastatique en TDM et/ou IRM (accord d experts)

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7 Biopsie-histologie nécessaire pour décider du traitement? oui non

8 Biopsie-histologie nécessaire pour décider du traitement? non

9 Biopsie des GIST non métastatiques Biopsies endoscopiques généralement négatives. REFERENCE Si tumeur résécable une ponction biopsie pré-op est à discuter en RCP. Pas nécessaire si forte suspicion de GIST et si chirurgie non mutilante envisagée.

10 Quel traitement doit être proposé? Tumeur de 6 cm de la région angulaire non métastatique (une réponse) Traitement néo-adjuvant Gastrectomie atypique Gastrectomie réglée Gastrectomie totale

11 Quel traitement doit être proposé? Tumeur de 6 cm de la région angulaire non métastatique Traitement néo-adjuvant : non Gastrectomie atypique : oui Gastrectomie réglée : non Gastrectomie totale : non

12 TT néo-adjuvant GIST de résécabilité douteuse ou chirurgie mutilante (œsophage ou rectum en particulier) Discuter un traitement néo-adjuvant par imatinib 400 mg/j (accords d experts)

13 Traitement chirurgical Tumeur gastrique, de siège antral ou fundique Gastrectomie atypique (wedge resection) ou segmentaire Siège péri-cardial ou pré-pylorique = gastrectomie réglée Volumineuse tumeur = gastrectomie totale peut être imposée par des contraintes anatomiques. Résection sous coelioscopie = option possible Si on ne prend pas le risque d'une effraction tumorale A réserver aux petites tumeurs (< 5 cm) dont la séreuse n'est pas envahie.

14 Chirurgie et histologie Gastrectomie atypique le 14/01/08 Formation tumorale de 5.5 cm, développée dans la sous muqueuse et une partie de la musculeuse Immuno-histochimie : CD117/kit + 2 mitoses pour 50 champs

15 classification histo-pronostique Consensus 2002 non validée en prospectif Risque évolutif Très faible risque Faible risque Risque intermédiaire Risque élevé Diamètre maximal < 2 cm 2-5 cm < 5 cm 5-10 cm > 5 cm > 10 cm «Quel qu il soit» Index mitotique < 5/50 CFG < 5/50 CFG 6-10/50 CFG < 5/50 CFG > 5/50 CFG «Quel qu il soit» > 10/50 CFG

16 Que proposez vous en post opératoire hors essai thérapeutique? Surveillance seule Traitement adjuvant

17 Que proposez vous en post opératoire hors essai thérapeutique? Surveillance seule : oui Traitement adjuvant : non

18 GIST résécable non métastatique, Résection R0 REFERENCE Chirurgie seule (niveau de recommandation grade A) TT adjuvant par imatinib pas validé - pas d'indication hors protocole (1 essai randomisé : diminution récidive si > 6-(10) cm impact sur survie globale? résistance secondaire?) ESSAI Adjuvant EORTC : chirurgie suivie d imatinib 2 ans versus chirurgie seule (haut risque ou risque intermédiaire) Fin des inclusions septembre 2008 ALTERNATIVES Cas particulier des petites GIST (avis d'experts) : GIST de l estomac < 2 cm de diamètre : surveillance ou résection Surveillance par endoscopie et /ou échoendoscopie par exemple à 6 mois ou 1 an, puis annuelle jusqu à 2 ou 3 ans puis tous les 2 ans en fonction du terrain et de la croissance éventuelle de la lésion

19 Estimation du risque de récidive ou de décès dans les GIST réséquées 1055 GIST gastriques, 629 jéjuno-iléales, 144 duodénales et 111 rectales. Diamètre tumeur Index mitotique gastrique Jéjuno-iléale duodénale rectale < 2 < 5 0 % 0 % 0 % 0 % 2<<5 < % 4.3 % 8.3 % 8.5 % 5<<10 < % 24 > 10 < 5 12 % 52 % 34 % 57 % < 2 > 5 0 % 50 % 54 % 2<<5 >5 16 % 73 % 50 % 52 % 5<<10 >5 55 % 85 % > 10 >5 86 % 90 % 86 % 71 %

20 Evolution des recommandations pour les GIST gastriques en moins de 10 ans 2000 Tumeur sous muqueuse (oeso)-gastrique < 3 cm surveillance A suivre 2008 T stromale gastrique < 2 cm surveillance Découverte C kit Imatinib T ss muqueuse gastrique = tumeur stromale Risque évolutif Chirurgie systématique

21 Cas clinique n 2 Homme 67 ans Méléna en mai 03 Hémoglobine 7 g ATCD : IDM en 80, hépatite C post transfusionnelle

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23 Comment faire le diagnostic de tumeur stromale? (1 seule réponse) Le scanner suffit Biopsie percutanée hépatique Biopsie percutanée duodénale Biopsie par echo-endoscopie Biopsie chirurgicale

24 Comment faire le diagnostic de tumeur stromale? Le scanner suffit : non Biopsie percutanée hépatique : oui Biopsie percutanée duodénale : non Biopsie par echoendoscopie : non Biopsie chirurgicale : non

25 Biopsie des GIST Recommandée si : Lésion non résécable (localement avancée) et/ou métastatique Biopsie de la lésion facilement accessible Biopsie hépatique sous contrôle radiologique en cas de métastase hépatique. Biopsie de la tumeur primitive sous contrôle EE ou radiologique. Ponction sous EE privilégiée / à la voie transpariétale dans les GIST non métastatiques

26 Biopsie hépatique puis duodénale transpariétale PBH = Hépato-carcinome Biopsie masse abdominale = Tumeur stromale

27 Quel traitement doit être proposé? Chirurgie de la tumeur stromale duodénale Traitement par Imatinib

28 Quel traitement doit être proposé? Chirurgie de la tumeur stromale duodénale : oui Traitement par imatinib : non

29 Intervention chirurgicale le 18 Juillet 2003 Duodenectomie + néphrectomie droite + colectomie droite + éxérèse des lésions hépatiques par tumorectomie et radiofréquence Histologie = Volumineuse formation de 20 x 20 x 10 cm + métastases hépatiques; CD117 + mitoses > 10/50

30 Que proposez vous en post opératoire? Surveillance seule Imatinib

31 Que proposez vous en post opératoire? Surveillance seule : non Imatinib : oui

32 Indications thérapeutiques GIST métastatique REFERENCE TT par imatinib 400 mg/j (recommandation grade A) Exérèse de la tumeur primitive si signes cliniques de gravité (occlusion, hémorragie) ALTERNATIVES Si réponse ou stabilité et résection R0 potentielle : résection ou radiofréquence des métastases (procédure expérimentale), et poursuite de l'imatinib en post-opératoire (avis d'experts). Cas particulier : Résection initiale (avant tout traitement par imatinib) complète (R0) d'une maladie métastatique limitée dans le même temps que la tumeur primitive : TT complémentaire par imatinib à discuter au cas par cas en comité multidisciplinaire ESSAIS Essai EORTC 62063: résection versus pas de résection des métastases (ouverture prévue en septembre 2008)

33 Evolution Surveillance seule, apparition de lésions hépatiques au scanner de surveillance à M 6 Biopsie = tumeur stromale Instauration d un traitement par Imatinib 400 mg/j en Janvier 2004 : lésions stables au scanner jusqu en Juin 2006 puis progression

34 Quelles propositions doivent être évaluées (deux réponses)? Arrêt de tout traitement Imatinib 600 mg Imatinib 800 mg Sunitinib TT localisé (radiofréquence )

35 Quelles propositions doivent être évaluées (deux réponses)? Arrêt de tout traitement : non Imatinib 600 mg : non Imatinib 800 mg : oui Sunitinib : non TT localisé (radiofréquence ) : oui

36 Indications thérapeutiques Progression sous imatinib 400mg/j REFERENCE Avis auprès d'un pôle régional de cancérologie imatinib à 800 mg/j en première intention (accord d'experts). Tt par sunitinib en deuxième intention (50 mg/j 4 semaines sur 6) si échec ou impossibilité d'augmentation de dose d'imatinib (niveau de la recommandation: grade A) ALTERNATIVES Résection ou radiofréquence voire embolisation des métastases si progression focale sous imatinib et augmentation de l'imatinib à 800 mg/j si possible (avis d'experts) ESSAI Essai de troisième ou quatrième ligne de nouvelles molécules en monothérapie ou en association à l'imatinib (Avis auprès d une réunion de concertation pluridisciplinaire de recours)

37 Evolution «Deuxième ligne» par Imatinib 800 mg jusqu à progression en Mars 2007 Puis troisième ligne par Sunitinib jusqu à progression en Août 2007 Reprise Imatinib 400 mg ATCD d hépatocarcinome = non incluable essai ATU Nilotinib Octobre 2007 Patient DCD en Janvier 2008

38 Deux dernières «nouveautés» thésaurus 2008

39 Analyse histologique Dg de GIST sur examen histologique standard Immuno-histochimie nécessaire au diagnostic (accord d'experts). Marqueur indispensable est KIT (CD117/KIT), avec une positivité de 95% des GIST Pour affirmer un diagnostic de GIST négatif pour l'expression de CD117 : rechercher une mutation des gènes KIT et PDGFRA (accord d'experts) En dehors des GIST KIT négatives, la recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moléculaire devrait progressivement s intégrer dans la pratique. Actuellement réalisé dans le cadre d études (Etude d'épidémiologie moléculaire des GIST en France coordonnée par le Pr JF Emile ; ou d essais thérapeutiques) En effet, la topographie des mutations est corrélée à l efficacité des inhibiteurs de tyrosine kinase, et dans un futur proche on peut escompter délivrer un traitement adapté au génotype de la tumeur TT par imatinib 800 mg/j d emblée si mutation de l exon 9 (avis d'experts)

40 Critères d évaluation par imagerie et surveillance au cours d un traitement par imatinib Les critères OMS et RECIST pas adaptés à l'évaluation de la réponse Si réponse, masse devient hypodense et la partie prenant le contraste diminue. Pas toujours associées à une diminution de taille de la tumeur (qui peut même dans certains cas augmenter initialement). La mesure de la densité tumorale, en unités Hounsfield, est nécessaire. La diminution de la vascularisation tumorale évaluée par exemple par scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste, traduit aussi l'efficacité du traitement (accord d'experts). Des critères d évaluation tomodensitométriques appropriés aux GIST ont été proposés pour définir le contrôle de la maladie sous imatinib Diminution de la taille (mesure unidimensionnelle) >10% et/ou Diminution de la densité après injection (mesurée en unités Hounsfield) d au moins 15% sensibilité = 97% et spécificité = 100% pour différencier les bons des mauvais répondeurs. 50 % des progressions sont focales (porter sur 1 ou 2 métastases, apparition d'un " nodule dans la masse " nécrotique). Les modifications de densité intra-tumorales précèdent en moyenne de 6 mois les augmentations de taille des métastases.

41 Conclusions La majorité des recommandations émanent de l avis d experts. Toutes les décisions thérapeutiques concernant une GIST doivent faire l objet d une concertation multidisciplinaire Un avis auprès d un pôle régional de cancérologie est recommandé dans tous les cas atypiques ou de prise en charge délicate, ou pouvant faire l objet d une inclusion dans un essai thérapeutique