Lactoferrine et Anémie. Thierry Harvey

Transcription

1 Lactoferrine et Anémie Thierry Harvey

2 Quelques rappels Valent mieux que de ne pas comprendre

3 La carence martiale dans le monde carence la plus fréquente dans le monde deux milliards de personnes population la plus touchée : les femmes en période d activité génitale, les enfants Rapport sur la santé dans le monde OMS.org femmes enceintes : anémie par carence martiale 56 % dans les pays non industrialisés, 23 % ailleurs le RR de mortalité maternelle par hémorragie, 10 % de la mortalité maternelle UNICEF/UNU/OMS. Iron deficiency anemia: assessment, prevention, and control. A guide for programme managers. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2001 (WHO/NHD/01.3) 90 % des anémies de la grossesse

4 Anémie grossesse Définition de l anémie (Center for Disease Control) Hémoglobine < 11 g/dl au 1er et 3ème trimestre Hémoglobine < 10,5 g/dl au 2ème trimestre Post partum 10 g/dl (OMS) En dehors de la grossesse : Hb <12 g/dl Seuil transfusionnel Hémoglobine < 7 g/dl (pré et post-partum)(*) * AFSSAPS, Recommandations Transfusion de globules rouges homologues, produits, indications, alternatives.

5 Caractéristiques de l anémie Anémie ferriprive Microcytaire : VGM < 80µ3 Anomalie du métabolisme du fer anomalie de l Hb Hypochrome : CCMH < 32% Arégénérative = réticulocytes < 100G/L Très fréquente : 1 ère cause d anémie chez l adulte

6 Anémie : données épidémiologiques pré-partum Prévalence de l anémie chronique (2) 20% (pays développés) Carence martiale 80% des anémies chez la femme enceinte dans le monde(3) 18% des anémie chez la femme enceinte dans les pays développés(4) 2.Van den Broek N.R. et al. Diagnosing anaemia in pregnancy in rural clinics : assessing the potential of the haemoglobin colour scale. Bull. Who. 1999; 77 : Letsky E.A. Hematologic disorders. In : Medical disorders during pregnancy. Baron W.M. lindheimer M.D. St louis. Mosby : Allen L.H. Pregnancy and iron deficiency. Nutr. Review. 1997; 55 :

7 Le Fer élément constitutif essentiel hémoglobine myoglobine diverses enzymes cytochrome oxydase, catalase, ribonucléotides réductases, xanthine oxydases interviennent au niveau de la synthèse de l'adn. Fixation azote Transport Oxygène Production de radicaux libres indispensable à la synthèse d ATP Métabolisme des catécholamines Dans toutes ces protéines, Fer est lié à la molécule de Porphyrine.

8 Fer dans l organisme 3-4 g de fer (40-50 mg/kg) hémoglobine globules rouges circulants 2,5 g = 60 % du total Ferritine - réserves 1 g = 25 % du total myoglobine et les enzymes héminiques ou non-héminiques 500 mg 12 % du total circule lié à une protéine de transport la transferrine voie principale des échanges de fer Cycle fermé

9 équilibre Apport exogène exclusif Absence de mécanismes excréteurs Régulation par modulation de l absorption Recyclage, neutralisation du fer Pertes faibles

10 Les apports alimentaires 2 types de fer fer héminique Viandes, poissons faible proportion des apports martiaux nutritionnels Très grande biodisponibilité indispensable bien absorbé par l organisme 10 à 30 % faiblement influencé par les nutriments fer non héminique céréales, fruits, légumes secs, légumes, produits laitiers 90 % du fer alimentaire Apport = 10 à 15 mg / jour Moins absorbé par organisme 1 à 5 % Biodisponibilité fortement influencée par de nombreux facteurs par phytates, tannates et phosphates par les acides aminés et la vitamine C Autres : sécrétion gastrique, ph, motricité intestinale

11 Cycle du fer Cycle fermé transferrine plasmatique globules rouges globules rouges macrophages macrophages transferrine plasmatique. fer stocké macrophages tissulaires rate, moelle osseuse, foie issu catabolisme l hémoglobine = des globules rouges contrairement aux monocytes circulants, incapables de récupérer le fer fixé sur la transferrine. hépatocytes, capables d'échanger le fer avec la transferrine.

12

13 absorption digestive du fer fer présent dans l'organisme provient exclusivement d apports exogènes Absorption et mise à disposition métabolique selon forme héminique ou non-héminique du fer biodisponibilité digestive du fer dépend de sa forme moléculaire et des nutriments qui l accompagnent apports nutritionnels fer conseillés estimés // réalité 16 mg/j pour les femmes // 10 mg/j 8 mg/j pour les hommes // 15 mg/j

14 Régulation du stock de fer Pas de régulation physiologique des pertes de fer Régulation des entrées Alimentation Absorption Varie inversement avec le stock de fer de l organisme Protéine HFE» Au pôle basolatéral des cellules cryptiques duodénales» Senseur du taux plasmatique en fer» Régule Hepcidine Rôle de l hepcidine

15 Régulation absorption du Fer

16 hepcidine hormone synthétisée par les hépatocytes freine l'absorption digestive du fer production accrue / inflammation Rétention du fer dans les macrophages de l absorption fer par entérocytes de DMT1 et de la ferroportine absorption et transport intracellulaire du stockage diminution du fer plasmatique

17 Hepcidine 2 carence martiale hepcidine surcharge en fer hepcidine Anémie - hypoxie Production érythropoïétine Expression de l'hepcidine relargage rapide du fer contenu dans les macrophages carence martiale Synthèse maintenue à un niveau faible absorption duodénale du fer réplétion des réserves

18 Exploration du métabolisme du fer Transferrine = dosage indirect par ses capacités à lier le fer Capacité Latente de Fixation (CLF) = quantité de fer qu il faut ajouter in vitro pour saturer la transferrine Capacité Totale de Fixation : CTF = fer sérique + CLF normale = µmol/l Coefficient de Saturation CS = fer sérique / CTF = 20 à 40 %

19 Exploration du métabolisme du fer Ferritine sérique homme : µg/l femme : µg/l Il faut > 80 µg/ml pour une grossesse 1 µg/ml = 7 8 mg de fer mobilisable

20 Les différents compartiments du fer Statut martial normal Balance martiale négative Déplétion des réserves martiales Carence martiale sévère Anémie ferriprive Hb > 12 g/dl Sat. transf. > 20% Ferritine > Chute de la ferritine Ferritine < 30 µg/l Sat. transf. < 20% Hb < 12 g/dl EPO GR Réserve + réserve fonctionnelle

21 Diagnostic biologique NFS si anémie présente : orientation VGM : microcytose Hypochromie : CCMH et TCMH arégénérative : réticulocytes isolée : GB et plaquettes conservés anémie hypochrome, microcytaire, arégénérative

22 Vous savez tout sur Le Fer

23 Un dernier point Grossesse Transfert fer mère fœtus + abs fer / Regulation par placenta Stt > 30 SA Syncytiotrophoblaste placentaire acquière la liaison Fer transferrine au pôle apical par TfR-1 (récepteur transferrine) + Synth TfR-1 Ferroportine placenta pour transfert unidirectionnel Ferritine accumulation fer dans tissus fœtaux Ferritine serique maternelle baisse de 12 à 25 SA par utilisation Fer dans expansion volumique maternelle

24 Transport fer régulé par hepcidine fœtale + ferroportine fœtale Tx élevés hepcidine >> dégradation ferroportine Synth hepcidine aug par inflammation (stim /IL6) >> baisse fer sérique >> anémie Ferritine plus basse IL6 plus haute(30+/- 10 vs 2 +/-1) Hepcidine idem

25 La lactoferrine C est quoi?

26 lactoferrine Protéine liant le fer Non impliquée dans homéostasie martiale De la famille des transferrines 2 parties liant chacune 2 Fe 3+ En forte concentration dans le lait humain et autres mammifères + dans salive, larmes, bile, secrétions pancréas Neutrophiles et sites inflammatoires Administration orale de lactoferrine bovine Thérapeutique martiale Résultats études variables

27

28 Apres 30 jours de lactoferrine

29 Sulfate fer absorbé 10 à 20% 80-90% restent dans lumière digestive Lactoferrine Endocytose du complexe lactoferrine Fe Libération Fe pôle basal / transferrine

30 Carence martiale Fer S Ferritine S IL-6 Ferroportine IL-6 et hepcidine Lactoferrine per os Fer S Ferritine S IL-6 Montre ferroportine/hepcidine Fer n est pas libéré dans le sang par ferroportine Fer est libéré dans le sang par ferroportine

31

32 100 femmes enceintes anémiées Essai randomisé prospectif contrôlé double aveugle 5 mois groupes 50 f 100 mg * 2/j lactoferrine bovine vs 520 mg sulfate ferreux (Ferograd ) (100mg Fe++) Évaluation à 1 mois Hb, ferritine, Fer Sérique, CTF Effets digestifs (0 à 3) 97 dossiers

33

34 To inclusion T1 à 30 jours résultats

35

36 physiopathologie Conc pro hepcidine indépendante statut inflammatoire ( tx IL6) Régulation ferroportine par IL6 dans SRE Mais Fe dans SRE pas uniquement par IL6 Aussi par ferroportine Ce qui explique echecs sulfate Fe, Fe S oral, augmente IL6, par inhibition ferroportine dans SRE Lactoferrine restore ferritine, baisse tx IL6 Liberation fer par tissus

37

38

39

40 inclusion ans 6 8 semaines de G Atcd FC répétées, Acct préma, RCIU, Bilan PnC, S, RPCA, F5 Leiden, F A Au moins 1 critère = HT 2 bras A et B selon choix LBF ou Fe 100 mg aspirine + selon bras

41 A blf plus excipients Lattoglobina ou Isoferine 100 mg x 2 fois par jour < repas saturation en Fer de BLf entre 20 to 30 % / capsule correspond à µg Fer /jour

42 B 520 mg sulfate ferreux (Ferro-Grad ) = 156 mg Fe 1/jour au repas Italian Standard of Care

43

44 HT + Anémie +IL-6 Bras A, 20 femmes Bras B, 20 femmes

45 conclusion Lutter contre anémie Élargir la palette