Anomalies du caryotype numériques et structurales. Pr. MA. Belaud-Rotureau

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1 Anomalies du caryotype numériques et structurales Pr. MA. Belaud-Rotureau

2 Anomalies du caryotype numériques et structurales I Interpréter un caryotype II Anomalies du nombre des chromosomes III Anomalies de la structure des chromosomes IV Equilibre / déséquilibre génomique V Anomalie homogèneou en mosaïque

3 I Interpréter un caryotype Interpréter un caryotype c est répondre à 4 questions 1) Anomalie du nombre de chromosomes (aneuploïdie)? 2) Anomalie de la structure des chromosomes (aneusomie)?

4 I Interpréter un caryotype 3) Anomalie de structure / nombre des chromosomes équilibrée ou déséquilibrée? Déséquilibre génétique : mauvais dosage en gènes Clinique : - dysmorphie - malfo viscérales - retard mental Pas de déséquilibre génétique : pas de perte ni gain de gènes - RAS pour le sujet (pb diagnostic) - hypofertilité - risques pour la descendance Règles pour la cytogénétique constitutionnelle 4) Anomalie homogène ou en mosaïque?

5 Anomalies du caryotype numériques et structurales I Interpréter un caryotype II Anomalies du nombre des chromosomes 1 Anomalies du nombre des autosomes 2 Anomalies du nombre des gonosomes III Anomalies de la structure des chromosomes IV Equilibre / déséquilibre génomique V Anomalie homogèneou en mosaïque

6 II 1) Anomalie du nombre des autosomes 50% des œufs ne s implantent pas, la plupart présentent des anomalies chromosomiques Ségrégation meïotique anormale (1 ère ou 2 nde division) A la conception fréq monos = fréq trisom et toutes les paires chromosomiques sont concernées mais sélection à Pas de monosomies viables à Seules les trisomies 13, 18 et 21 sont viables Diagnostic anténatal Retard mental Dysmorphie Malformations visc

7 II 1) Anomalie du nombre des autosomes 47,XX,+21 Autosomes 47,XY,+13 47,XY,+18

8 II 1) Anomalie du nombre des autosomes 49,XY,+mar,+mar,+mar Marqueurs Petits chromosomes surnuméraires à Clinique à Hétéro/euchromatine à FISH, CGH,

9 II 2) Anomalie du nombre des gonosomes Syndrome de Turner : 45, XO 0,4/1000, intelligence normale, stérilité Retard de croissance, impubérisme, malfo cœur + reins fquentes Syndrome de Klinefelter : 47, XXY 1,5/1000, intelligence normale, hypo/infertilité Aspect physique normal (++) / longiligne / obésité gynoïde (25%) X surnuméraire : XXX (normal) à XXXX, XXXXX (débilité) Y surnuméraire : XYY (normal), violence????

10 II 2) Anomalie du nombre des gonosomes Turner 45,X0 Klinefelter 47,XXY 47,XXX 47,XXX 47,XYY

11 47,XXY

12 XXY

13 Anomalies du caryotype numériques et structurales I Interpréter un caryotype II Anomalies du nombre des chromosomes III Anomalies de la structure des chromosomes 1 Translocations réciproques 2 Translocations robertsoniennes 3 Inversions 4 Délétions 5 Chromosomes en anneau 6 Isochromosomes 7 Duplications 8 Insertions 9 Dicentriques / pseudodicentriques 10 Remaniements complexes

14 III 1) Translocations réciproques = échange de matériel entre 2 chromosomes Ano équilibrée à pas de phénotype Risque pour la descendance Meïose : stade pachytène Appariement des séquences homologues à 70 % (ö CO) 5 10%

15 III 1) Translocations réciproques La translocation réciproque implique un chromosome acrocentrique Meïose : stade pachytène! Viable

16 47,XX,+mar

17 Cen14/22 wcp22 wcp11

18 11 der(11)t(11;22) 22 der(22)t(11;22) Enfant : deux chromosomes 11 normaux deux chromosomes 22 normaux dérivé 22 en plus => trisomie 11 partielle + trisomie 22 partielle

19 III 1) Translocations réciproques = échange de matériel entre 2 chromosomes

20 III 2) Translocations robertsoniennes Entre chromosomes acrocentriques : 13, 14, 15, 21, 22 Très fréquentes (1/1000) : évolution Fusion centrique ou cassures juxtacentromériques (+++) à Caryotype à 45 chromosomes à Pas de phénotype à Risque pour la descendance

21 III 2) Translocations robertsoniennes Pat : 1/20 Mat : 1/5

22 III 2) Translocations robertsoniennes = fusion centromérique de 2 chromosomes acrocentriques

23 III 3) Inversions Inversions : remaniements équilibrés (phénotypenormal) Péricentriques : impliquent le centromère Paracentriques : cassures sur le même bras chromosomique à Risque pour la descendance Meïose : boucle d appariement à gamètes anormaux par duplication / déficience Létalité ö avec taille des segments inversés, Inv para à chrom dic + acentrique

24 III 3) Inversions inversions paracentriques péricentriques 46,XX,inv(3)

25 =>Déséquilibre des segments extérieurs à l inversion

26 Déséquilibre des segments extérieurs à l inversion Acentrique Dicentrique

27 III 4) Délétions Délétions terminales ou intercalaires (de novo 85%/ deldup) - Une cassure chromosomique avec perte du segment distal : délétion terminale - Deux cassures chromosomiques avec perte du segment intercalaire : délétion interstitielle Microdélétions (FISH)

28 46,X,del(X)(p22)

29

30 MICRODELETION ARSA 22q13 TUPLE1 22q11.2 délétion Syndrome de Di George 46,XX.fish del(22)(q11.2q11.2)(tuple1-)

31 III 5) Chromosomes en anneau

32 r(20)

33 III 6) Isochromosomes Isochromosome composé de deux bras longs ou deux bras courts d un même chromosome avec perte de l autre bras.

34 isoxp i(x)(p10)

35 i(x)(q10)

36 III 7) Duplications Duplication intrachromosomique en tandem ou en miroir àtrisomie pure

37 III 8) Insertions Trois cassures à transfert d un segment intercalaire à l intérieur d un autre bras chromosomique. Peut exister dans un seul chromosome (insertion intrachromosomique)

38 III 9) Dicentriques / pseudodicentriques Fusion de deux chromosomes (régions télomériques svt) Pseudodicentrique : un centromère inactif

39

40 III 10) Remaniements complexes Association de plusieurs anomalies chromosomiques : translocation, insertion, délétion, Acquis +++ mais aussi constitutionnels t(6;22)+t(12;20)?

41 wcp22 6 Wcp12 vert Wcp20 rouge wcp22

42 Anomalies du caryotype numériques et structurales I Interpréter un caryotype II Anomalies du nombre des chromosomes III Anomalies de la structure des chromosomes IV Equilibre / déséquilibre du génome V Anomalie homogèneou en mosaïque

43 IV Anomalie équilibrée ou déséquilibrée? Anomalie structure et/ou nombre des chromosomes Equilibrée : dosage en gènes normal à pas de phénotype 46,XX,t(1;17)(q41;p12) 45,XY,t(13;14)(q10;q10) à risque pour la descendance Déséquilibrée : mauvais dosage en gènes à phénotype 46,XY,der(17)t(1;17)mat 47,XY,+21

44 IV Anomalie équilibrée / déséquilibrée Translocation réciproque équilibrée à 46 déséquilibrée à 47 46,XY,t(10;21)(p12;q21) 47,XY,t(10;21),+21

45 IV Anomalie équilibrée / déséquilibrée Translocation réciproque équilibrée à 46 déséquilibrée à 46 46,XX,t(1;17)(q41;p12) 46,XY,der(17)t(1;17)mat

46 IV Anomalie équilibrée / déséquilibrée Translocation robertsonienne équilibrée à 45 déséquilibrée à 46 46,XX,t(21;21),+21

47 Anomalies du caryotype numériques et structurales I Interpréter un caryotype II Anomalies du nombre des chromosomes III Anomalies de la structure des chromosomes IV Equilibre / déséquilibre du génome V Anomalie homogèneou en mosaïque

48 V Anomalie homogène ou en mosaïque? Anomalie de nombre homogène : toutes les cellules présentent la même anomalie. Aneuploïdie (# 2n) Anomalie de nombre en mosaïque : plusieurs populations cellulaires (clones) dans un même individu (constitutionnel) ou un même tissu (acquis)

49 V 1) Anomalie homogène Par non-disjonction méiotique : monosomie / trisomie lors de la première division : tous les gamètes sont déséquilibrés lors de la deuxième division : deux gamètes déséquilibrés, deux normaux Autosomes : trisomie 21, 13, 18 viables, monosomie 22 (mosaïque) Gonosomes : monosomie X, trisomies viables. Par anomalie de la fécondation : polyploïdie Triploïdie : 69 chromosomes (20% des fausses couches spontanées) Diandrie : 2 spz fécondant même ovocyte 69,XXX 69,XXY 69,XYY Digynie : non expulsion du 2è globule polaire 69,XXX 69,XXY Tétraploïdie : 92 chromosomes (6% des FCS)

50 Anomalie de nombre homogène

51 V 2) Anomalie en mosaïque Conséquence d une erreur de division mitotique Le phénotype dépend de la proportion des différents clones dans les différents tissus (étude de fibroblastes en plus du caryotype sur lymphocytes) Variations du phénotype à problèmes de diagnostic

52

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