Stéatose hépatique non alcoolique : diagnostic et prise en charge

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1 Diabéto pour le praticien Maud Lemoine Lawrence Serfaty Service d hépatologie, Inserm UMRS 938, hôpital Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris Stéatose hépatique non alcoolique : diagnostic et prise en charge La stéatose non alcoolique, ou Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), représente un large spectre d entités histopathologiques allant de la stéatose pure au carcinome hépatocellulaire (1). Le plus souvent observée chez des malades ayant un syndrome métabolique, elle est désormais considérée comme la manifestation hépatique de ce syndrome. La NAFLD regroupe deux entités principales : la stéatose pure, classiquement d évolution bénigne, et la stéato-hépatite, ou Non-Alcoholic SteatoHepatitis (NASH), susceptible d évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. La NASH se définit par l association à la stéatose de lésions nécrotico-inflammatoires avec ballonnisation hépatocytaire (Figure 1). Physiopathologie Les mécanismes physiopathologiques de la stéatose métabolique et de ses complications fibro-inflammatoires sont complexes et multiples. Néanmoins, l insulinorésistance semble jouer un rôle central dans la pathogénie des lésions. La stéatose est la conséquence d un déséquilibre entre la synthèse d acides gras et leur dégradation. Plusieurs événements concourent à l accumulation de triglycérides dans le foie : l afflux d acides gras secondaire à une augmentation de la lipogenèse de novo, le relargage d acides gras par la lipolyse adipocytaire, l altération de leur exportation sous forme de VLDL et de leur oxydation mitochondriale et peroxysomale. Lésions histologiques Figure 1. Lésions de stéatose (A) et de ballonnisation hépatique (B). De la stéatose à la stéato-hépatite Les mécanismes physiopathologiques conduisant de la stéatose à la NASH restent encore débattus et mal compris. Parmi ceux-ci, sont incriminés : 1. Le stress oxydant, résultant d un déséquilibre entre la production de molécules pro- et antioxydantes, conduisant à des lésions cellulaires. 2. La dysfonction mitochondriale à l origine d une apoptose hépatocytaire accrue. 3. La pullulation microbienne intestinale à l origine d une endotoxinémie circulante mise en évidence chez les sujets obèses associée à des lésions de NASH. 4. Le stress du réticulum endoplasmique qui pourrait jouer un rôle dans le développement de l insulinorésistance et des lésions de NASH. 5. Les cytokines pro-inflammatoires et les adipokines, sécrétées par le tissu adipeux, qui pourraient, outre leur action sur le métabolisme glucido-lipidique, moduler la réponse inflammatoire et la fibrogenèse hépatique. 6. Le fer intrahépatique par ses propriétés pro-oxydantes et ses capacités d altération de la signalisation de l insuline. 7. Un excès de réponse immunitaire hépatique de type Th1. 8. Certains facteurs de transcription comme les PPAR, SREBP 1 et ChREBP impliqués dans le métabolisme glucido-lipidique, mais aussi l inflammation et la fibrogenèse hépatique. 9. La toxicité de certains acides gras libres dans le foie. Epidémiologie La stéatose métabolique est devenue une cause très fréquente de maladie chronique du foie, compte tenu de la prévalence croissante du surpoids et de l obésité dans le monde. La prévalence de la stéatose métabolique et plus particulièrement de la NASH varie beaucoup en fonction de la population étudiée. Peu de données sont actuellement disponibles sur la prévalence de la stéatose métabolique dans la population générale. L étude prospective récente de Williams, et al., menée à partir d une cohorte de 400 sujets sans hépatopathie connue, a révélé une prévalence de la NAFLD de 46% et de la NASH de 12% (2). Dans les populations à risque comme les patients obèses ou diabétiques de type 2, la prévalence de la stéatose métabolique varie de 50% à 90% et de 60% et 70% respectivement. Cette étude a également montré que des lésions de NASH étaient retrouvées chez 22% des sujets diabétiques biopsiés uniquement sur la découverte d une stéatose à l échographie (2). Une étude récente menée à partir d une cohorte de patients diabétiques de type 2 a également confirmé des chiffres alarmants de NASH et de fibrose dans cette population (3). L étude a inclus 94 patients diabétiques biopsiés pour anomalies des tests hépatiques ou stéatose à l échographie. L examen his- 32

2 tologique du foie confirmait l existence d une NASH chez 78% avec une fibrose avancée chez plus d un tiers d entre eux. La sévérité du diabète ne permettait pas dans cette étude de prédire l existence d une NASH. Plus encore, cette étude, comme d autres, montre que les enzymes hépatiques ne sont pas un bon marqueur pour le dépistage de la NASH chez les sujets diabétiques. Une des explications pourrait reposer sur l usage de certains antidiabétiques comme la metformine qui pourraient normaliser les tests biochimiques hépatiques sans effet sur l histologie du foie. Enfin, ces données incitent à la réalisation d une biopsie hépatique chez tout sujet diabétique ayant une stéatose à l échographie d autant plus chez ceux âgés de plus de 50 ans, facteur reconnu de fibrose par plusieurs études. Histoire naturelle Progression de la fibrose Les études transversales sur la stéatose métabolique indiquent que la majorité des patients ont une stéatose pure, le plus souvent d évolution bénigne. En regroupant les données des quelques études longitudinales réalisées, une progression de la fibrose serait observée dans 38% des cas, une amélioration dans 21% et une stabilisation chez 42% des patients (4,5). L âge supérieur à 50 ans, un IMC supérieur à 30 kg/m 2, une hypertriglycéridémie, un HDL-cholestérol bas, une élévation de la gamma-gt et de l ALAT ont été identifiés comme des facteurs indépendants de fibrose au cours de la NAFLD (3,6,7). Parmi les patients ayant une NASH, entre 10 et 15% ont une cirrhose au moment du diagnostic. Carcinome hépato-cellulaire et NAFLD L obésité et le diabète sont des facteurs de risque de carcinome hépato-cellulaire (CHC) sur cirrhose liée à la NASH (8). Dans une large cohorte de vétérans américains, il a été montré que le diabète était un facteur de risque de survenue d un CHC et que ce risque était proportionnel à la durée du diabète (9). Un risque accru de CHC a également été observé chez les sujets obèses (10). Il est maintenant admis que le CHC peut survenir chez des patients ayant une stéatose métabolique sans cirrhose. Survie Alors que la survie ne semble pas différente chez les patients ayant une stéatose pure, elle est significativement diminuée chez ceux ayant une NASH (4). Les trois principales causes de décès rapportées sont par ordre de fréquence : le cancer, les maladies cardiovasculaires et les complications hépatiques (5). La sévérité de la fibrose a été récemment rapportée comme facteur indépendant de mortalité d origine hépatique (11). Complications extrahépatiques Les études de survie indiquent que les maladies cardiovasculaires sont la 2 e cause de décès chez les patients ayant une stéatose métabolique, avant les décès d origine hépatique. La stéatose métabolique et l activité des transaminases ont été rapportées comme facteurs prédictifs d accident cardiovasculaire indépendamment de l insulinorésistance et du syndrome métabolique. Il a aussi été montré chez les patients ayant une stéatose métabolique que les lésions hépatiques étaient corrélées de façon indépendante à l épaisseur intimamédia carotidienne, suggérant que la paroi vasculaire et le foie de ces patients partagent des médiateurs inflammatoires communs (12). Les études de cohorte indiquent que l activité ALAT serait aussi un facteur de risque indépendant de survenue de diabète. Une autre conséquence extrahépatique de la stéatose est son influence sur l équilibre du diabète chez les patients insulinorequérants, ce qui pourrait, là encore, justifier une prise en charge spécifique (13). Plus récemment, a été développé le concept de lipotoxicité cardiaque se définissant par l accumulation de graisse intra- et extrapéricardique chez de jeunes patients non diabétiques ayant une stéatose métabolique (12). Ces données suggèrent qu au-delà de ses conséquences hépatiques, la stéatose métabolique pourrait nécessiter une prise en charge spécifique chez les patients à risque cardiovasculaire. Diagnostic Circonstances diagnostiques La découverte d une augmentation des transaminases en l absence de symptôme est la circonstance la plus fréquente. Une fois éliminés l alcool (classiquement une consommation < 20 g/j), les hépatites virales et la surcharge en fer, la stéatose métabolique en est la cause essentielle. Une augmentation de l échogénicité du foie peut faire découvrir la maladie. La maladie est plus rarement découverte au stade de cirrhose. Une hyperferritinémie inférieure à ng/ml est souvent constatée avec un coefficient de saturation de la transferrine normal. L examen histologique reste le gold standard Le diagnostic de NASH et la quantification de la fibrose conditionnent le pronostic et la prise en charge des patients atteints de stéatose métabolique. L enjeu est de distinguer stéatose pure de NASH. La ponction-biopsie hépatique (PBH) reste l examen de référence pour le diagnostic de NASH basé sur un score d activité ou NAS (NAFLD Activity Score) tenant compte du degré de stéatose, d inflammation lobulaire et de ballonnisation hépatocytaire. Toutefois, la PBH reste un examen invasif, associé à des complications potentiellement graves, et le nombre important de patients atteints de stéatose métabolique rend difficile l utilisation systématique de la biopsie. Ainsi ont été développés des marqueurs non invasifs pour l évaluation de la stéatose et pour le diagnostic de NASH et de fibrose. Les marqueurs non invasifs Détection et quantification de la stéatose La stéatose métabolique est la cause la plus fréquente d élévation des transaminases, mais la majorité des patients, jusqu à 75%, ont des enzymes hépatiques normales (14). Etant donné la prévalence élevée de la stéatose chez les obèses ou les diabétiques, l existence de ces facteurs de risque métabolique est déjà un bon indicateur d une stéatose hépatique sous-jacente. L échographie hépatique est largement utilisée en pratique clinique courante pour le diagnostic de stéatose. Plusieurs études ont montré que la sensibilité et la spécificité de l échographie pour la stéatose allaient respectivement de 60% 33

3 Diabéto pour le praticien à 94% et de 84% à 95% (15,16). Cependant, l échographie ne quantifie pas précisément la stéatose et ne détecte pas une stéatose inférieure à 30%. Le scanner permet également de détecter la stéatose par la mesure du rapport de densité foie/rate. Aucun de ces examens n est capable de distinguer stéatose pure de NASH. En IRM, les séquences en opposition de phase permettent de diagnostiquer une stéatose. La spectrométrie du proton est une autre technique très prometteuse qui permettrait de détecter des stéatoses de l ordre de 5%, mais qui est loin d être réalisée en routine (17). Des scores clinico-biologiques ont été proposés pour le diagnostic de stéatose comme le Stéatotest rarement utilisé en routine. Différenciation de la stéatose pure et de la NASH Les transaminases ne sont pas un bon outil de dépistage de la NASH avec, par exemple, une sensibilité de seulement 40% dans une population d obèses opérés par by-pass (18). Des lésions de NASH peuvent être observées chez des patients à transaminases normales (19). Inversement chez les patients ayant une cytolyse inexpliquée, seulement un tiers ont des lésions de NASH à la biopsie (20). Plusieurs tests sériques ont été proposés pour diagnostiquer la NASH (NASHTest, cytokératine 18, rapport adiponectine sur leptine ) sans qu aucun ne soit validé aujourd hui. Evaluation non invasive de la fibrose L évaluation non invasive de la fibrose repose sur une approche biochimique ou une approche physique basée sur la mesure de l élasticité du foie. La plupart des scores biochimiques ont été initialement développés dans l hépatite C et secondairement testés chez des patients ayant une stéatose métabolique (score ELF, Fibromètre, BioLiveScale, FibroTest, Biopredictive, Paris, France). Parmi les marqueurs de fibrose, le Fibromètre semble avoir la meilleure performance diagnostique (21). Le Fibroscan (Echosens, Paris, France) repose sur la technique de l élastométrie impulsionnelle et permet une quantification non invasive de la fibrose hépatique. Outre sa simplicité, son caractère non invasif et indolore, il a aussi l avantage d être pratiqué rapidement sans aucune hospitalisation ou surveillance médicale. Les valeurs sont comprises entre 2,5 et 75 kpa, avec des normales autour de 6 kpa. Cette méthode a été principalement étudiée au cours de l hépatite C. A présent, quelques études ont rapporté de bonnes performances du Fibroscan pour le diagnostic de fibrose au cours de la stéatose métabolique (22-24). L inconvénient principal du Fibroscan au cours de la stéatose métabolique est son taux d échec plus élevé chez les obèses (entre 5% et 30% selon les séries). Dans une étude prospective française incluant sujets ayant une élastométrie, le taux d échec global de cet examen était de 3,1%, et un IMC > 30 mg/m 2 était un facteur indépendant d échec (25). Une nouvelle sonde adaptée aux patients en surpoids pourrait permettre d améliorer le taux de réussite du Fibroscan chez ces malades (26). Traitement Le rôle central attribué à l insulinorésistance au cours de la NASH justifie le recours à des traitements visant à corriger l insulinorésistance et les anomalies métaboliques qui lui sont associées, c est-à-dire le surpoids, l hypertension artérielle, le diabète et la dyslipidémie. Les traitements antioxydants et/ou cytoprotecteurs ont également été proposés. La réduction pondérale Régime et activité physique Le régime hypocalorique et l exercice physique améliorent l insulinorésistance et sont donc les premières mesures thérapeutiques à proposer. La perte de poids associée à l activité physique améliore la stéatose, l inflammation et la fibrose (27-29). Toutefois, les règles hygiéno-diététiques proposées aux patients sont rarement suivies et le recours à un traitement pharmacologique, voire chirurgical, de l obésité est souvent nécessaire. Traitements pharmacologiques de l obésité Ces traitements ne doivent être envisagés qu en cas d échec des mesures hygiéno-diététiques et chez des patients ayant une obésité définie par un IMC 30 kg/m 2. Deux molécules pour le traitement de l obésité sont actuellement disponibles en France : l orlistat (Xenical, Alli) et la sibutramine (commercialisée sous le nom de Sibutral en France et de Méridia aux Etats-Unis). Le rimonabant (Acomplia) disponible en France en 2007 a été récemment retiré du marché. L orlistat, inhibiteur des lipases intestinales, a été évalué dans une étude randomisée chez 41 patients ayant une NASH prouvée histologiquement et un surpoids sans amélioration significative des paramètres biochimiques et histologiques. La chirurgie bariatrique Cette chirurgie est indiquée pour les patients souffrant d obésité morbide définie par un IMC 35 kg/m 2 et en cas d échec d un traitement diététique. Dans une étude incluant 36 patients ayant une NASH et une obésité morbide traitée par chirurgie bariatrique, une régression des lésions histologiques était notée chez 82 % des patients (27). Plus récemment, il a été montré que l amélioration de la stéatose était associée à la correction de l insulinorésistance plutôt qu à la perte de poids et que les bénéfices de la chirurgie bariatrique persistaient à long terme (30). Les agents insulino-sensibilisants La metformine Utilisée dans le traitement du diabète de type 2, la metformine a des effets insulino-sensibilisants dont pourraient bénéficier les patients ayant une stéatose métabolique. Toutefois, les études menées sont décevantes portant le plus souvent sur des petites séries de patients avec des résultats contradictoires ne permettant pas de recommander l utilisation de la metformine dans le traitement de la NASH. Les thiazolidinediones (glitazones) Outre leurs effets sur l insulinorésistance, ces molécules ont des propriétés intéressantes pour le traitement de la NASH : un effet antistéatosique direct et un effet antifibrosant en induisant un état quiescent des cellules étoilées (31,32). 34

4 La troglitazone a été la première TZD testée dans le traitement de la NASH, mais elle a été abandonnée compte tenu de son risque d hépatotoxicité sévère (33). L efficacité de la rosiglitazone a été évaluée chez 63 patients ayant une NASH prouvée histologiquement, randomisés entre rosiglitazone (8 mg/j) et placebo (34). Un traitement de 12 mois par rosiglitazone permettait une normalisation des transaminases, une amélioration de l insulinorésistance et de la stéatose, alors que la nécrose, l inflammation et la fibrose n étaient pas significativement modifiées par rapport au placebo. L étude PIVENS multicentrique, randomisée contre placebo incluant 247 patients non diabétiques n a pas montré d effet de la pioglitazone (30 g/j durant 96 semaines) sur l amélioration de l inflammation et de la fibrose. Cette molécule pourrait avoir les mêmes avantages que la vitamine E (800 UI/j) prescrite à moindre coût (35). Dans l ensemble, les résultats encourageants des agonistes de PPARγ doivent toutefois être tempérés du fait de leurs effets secondaires. Les glitazones induisent, en effet, une prolifération adipocytaire et une rétention hydrosodée aboutissant à une prise de poids et à une possible insuffisance cardiaque chez les patients à risque. Ainsi, l analyse rétrospective des essais évaluant la rosiglitazone chez les diabétiques suggère un sur-risque cardiovasculaire par rapport au placebo. De plus, un risque accru de cancer de la vessie, confirmé par l Afssaps, a conduit au retrait du marché de la pioglitazone (Actos) en juin dernier. Ces dernières données viennent malheureusement ternir l avenir des thiazolidinediones dans le traitement du diabète et de la NASH. Les hépatoprotecteurs et antioxydants L acide ursodésoxycholique (AUDC) Les propriétés hépatoprotectrices et antiapoptotiques de l acide ursodésoxycholique (AUDC) justifient les études menées dans le traitement de la NASH. L effet insulino-sensibilisant et antistéatosique du tauro-audc démontré chez la souris ob/ob, par le biais d une diminution du stress du réticulum endoplasmique, a relancé l intérêt de l AUDC dans traitement de la NASH. Une étude française récente, contrôlée contre placebo, a évalué l efficacité d un traitement de 12 mois par forte dose d AUDC (30 mg/kg/j) chez 126 patients ayant une NASH (36). Près d un tiers des patients traités par AUDC avaient une normalisation des ALAT en fin de traitement, associée à une amélioration significative de l insulinorésistance mesurée par le HOMA. L absence d évaluation histologique en fin de traitement représente la limite principale de cette étude. Une étude pilote publiée récemment a montré que l AUDC en association à la vitamine E entraînait une amélioration significative des lésions de NASH par rapport à l AUDC seul ou au placebo (37). Les antioxydants L utilisation d antioxydants comme la S-adénosyl-méthionine, la N-acétylcystéine, la bétaïne, la vitamine E a fait l objet d études publiées rapportant une amélioration des tests hépatiques. Dans une étude pilote randomisée incluant 20 patients ayant une NASH, il a été montré qu un traitement associant pioglitazone et vitamine E pendant 6 mois était significativement plus efficace sur les lésions histologiques qu un traitement par vitamine E seule (38). Enfin, les résultats de l étude PIVENS pourraient inciter à la prescription de vitamine E chez les patients ayant une NASH. En pratique Le diagnostic de NASH repose sur la biopsie hépatique. Les marqueurs indirects de NASH et/ou de fibrose doivent être utilisés pour éviter une biopsie inutile chez les patients ayant une stéatose pure d évolution bénigne. Pour la pratique, nous partirons de la situation diagnostique la plus fréquente : une cytolyse inexpliquée. Dans cette situation, nous savons que la biopsie hépatique devrait révéler une NASH dans environ un tiers des cas (20). Ainsi nous proposons l arbre décisionnel suivant (Figure 2) avec comme objectif principal de détecter les patients les plus à risque de cirrhose, c està-dire ayant une NASH avec présence de fibrose à la biopsie (4). La recherche de facteurs de risque métabolique et/ou d une stéatose à l échographie associée à l utilisation de marqueurs de fibrose pourrait être un moyen simple pour le dépistage de ces patients à risque. En dépit de l absence de recommandation, les données de la littérature suggèrent que les marqueurs sériques de fibrose comme le Fibromètre ou le Fibro- Test pourraient permettre de sélectionner les bons candidats à la biopsie. Il semble raisonnable de ne proposer un traitement pharmacologique qu aux patients ayant au moins une fibrose portale (score 2), plutôt dans le cadre d un protocole, aucun traitement n ayant fait la preuve de son efficacité sur les lésions fibro-inflammatoires. Dans tous les cas, il conviendra de corriger les facteurs de risque métabolique, en particulier de recommander chez les sujets en surpoids un régime Arbre décisionnel de détection des patients les plus à risque de cirrhose Cytolyse inexpliquée Facteurs métaboliques et/ou stéatose à l échographie Oui Marqueurs de fibrose Régime + exercice Normalisation transaminases Oui Surveillance Figure Non < F2 Régime + exercice Oui Non PBH NASH F2 Non Traitement pharmacologique 35

5 Diabéto pour le praticien Ce qu il faut retenir La stéatose correspond à une accumulation de triglycérides sous forme de vacuoles au sein des hépatocytes. La NASH associe une stéatose et des lésions de ballonnisation hépatocytaire et/ou d inflammation lobulaire. Le diagnostic est histologique. En l absence de consommation d alcool ou d infection virale, la stéatose survient le plus souvent chez des patients ayant des anomalies métaboliques et une insulinorésistance, celle-ci étant un élément clef de la physiopathogénie des lésions de NASH. La prévalence de la stéatopathie métabolique dans la population générale est élevée, parallèle à l épidémie d obésité et de diabète dans le monde. La stéatose pure est d évolution le plus souvent bénigne, alors que la NASH peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. L évolution de la maladie hépatique est lente, c est la 3 e cause de décès après le cancer et les maladies CV. Le pronostic dépend avant tout de la sévérité de la fibrose. Les diabétiques étant une population particulièrement à risque de NASH et de fibrose, il convient de les dépister précocement. Les marqueurs non invasifs de fibrose devraient permettre de sélectionner l indication de la biopsie hépatique. Le traitement de la stéatose métabolique repose d abord sur la prise en charge des facteurs de risque métabolique, comme l obésité et le diabète. Le traitement pharmacologique par des molécules insulinosensibilisantes ou antioxydantes doit être réservé aux patients ayant une NASH avec fibrose. hypocalorique associé à l exercice physique avec comme objectif une perte pondérale de 5 à 10% sans dépasser le rythme de 1 kg par semaine. Le type d alimentation semble aussi favoriser les lésions de NASH comme un régime riche en graisses saturées et en cholestérol et pauvre en graisses insaturées, en fibres et en vitamines C et E (39). Le fructose, présent en grande quantité dans les boissons sans sucre, pourrait également être en cause (40). Enfin, une conférence spéciale internationale sur la NAFLD/NASH, qui s est tenue en 2009 sous l égide de l European Association for the Study of the Liver (EASL), a permis d émettre des recommandations qui devraient améliorer la prise en charge des patients ayant une stéatopathie métabolique (41). Les références complètes (de 1 à 41) sont disponibles avec le «PDF» de cet article sur notre site : Pour toute correspondance avec l auteur maud.lemoine@sat.aphp.fr 36

6 Pour en savoir plus 01. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md) 2005; 41(6): Williams CD, Stengel J, Asike MI, Torres DM, Shaw J, Contreras M, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011; 140(1): Leite NC, Villela-Nogueira CA, Pannain VL, Bottino AC, Rezende GF, Cardoso CR, et al. Histopathological stages of nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes: prevalences and correlated factors. Liver Int 2011; 31(5): Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. 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