UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL. THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Rhumatologie

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1 UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2008 N THESE POUR LE DIPLOME D ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Rhumatologie Présentée et soutenue publiquement le 21/10/2008 à Paris Par Jérémy ORA Né le 03/02/1980 à Créteil TITRE : Corrélation entre le Disease Activity Index (DAS) 28- vitesse de sédimentation et le DAS28-C-réactive protein, et importance du DAS28 dans stratégie thérapeutique. PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Bruno FAUTREL BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTRICE DE THESE : Mme le Docteur Violaine FOLTZ Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire

2 REMERCIEMENTS Je remercie mon président de thèse, M. le Pr. Bruno Fautrel pour sa disponibilité, sa patience, pour avoir réalisé les statistiques et essayé de m apprendre le fonctionnement du logiciel. Merci à M. le Pr. Olivier Fain d avoir accepté d être membres du jury de ma thèse en espérant vous apporter satisfaction en tant que futur chef de clinique dans votre service. Merci à M. le Pr. Philippe Orcel d avoir accepté de participer au jury de ma thèse et pour son enseignement au gré des visites et des staffs en cours de stage. Merci à Mme le Dr Violaine Foltz d avoir été ma directrice de thèse et pour avoir su être disponible dans l urgence de la soutenance. Merci à Odile et Christine, des archives de la Pitié, pour leur gentillesse et leur disponibilité. Enfin, un grand merci à toute ma famille et mes amis qui ont su me soutenir et rester présents tout au long de mes études quand moi je l étais moins. 2

3 TABLE DES MATIERES RESUME I. INTRODUCTION I.1 La polyarthrite rhumatoïde : généralités I.2 Rappel sur le DAS (Disease Activity Index) I.3 Autres indices I.4 Choix du DAS I.5 Quels marqueurs de l inflammation dans la PR : VS ou CRP? II. OBJECTIFS III. MATERIEL ET METHODE III.1 Dossiers des patients étudiés III.2 Données du recueil III. 3 Etude statistique a) Etude de la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP b) Etude de l intérêt du DAS28 pour la décision thérapeutique IV. RESULTATS IV.1 Dossiers IV.2 Données démographiques et descriptive de la PR IV.3 Corrélation entre le DAS28-VS et le DAS 28-CRP IV.4 Influence du DAS28 dans la décision thérapeutique a) Description des patients selon le niveau de das28-vs b) Description des patients selon le niveau de DAS28-CRP c) Analyse univariée d) Régression logistique : déterminants de la décision de changement de traitement V. DISCUSSION V.1 Corrélation du DAS28-VS et du DAS28-CRP V.2 Importance du DAS28 dans le changement de traitement V.3 Les limites de l étude CONCLUSION REFERENCES ET BIBLIOGRAPHIE

4 RESUME Objectifs : Evaluer la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP dans une population française et évaluer l importance du DAS28 dans la stratégie thérapeutique en centre hospitalo-universitaire. Méthodes : Les dossiers ont été sélectionnés à partir du code MO69 de la classification internationale des maladies (CIM-10), codant pour la PR. Les éléments concernant les données démographiques, les traitements des patients ainsi que les données nécessaires au calcul des DAS28-VS et DAS28-CRP ont été recueillis à partir de ces dossiers extraits des archives du service de rhumatologie de la Pitié-Salpétrière. Pour l étude de corrélation, nous avons calculé un coefficient pondéré kappa et le coefficient de corrélation de Spearman. Pour l évaluation du DAS28 dans la décision de changement de traitement, nous avons d abord réalisé une analyse univariée pour identifier les paramètres influençant sur cette décision puis une régression logistique pour déterminer celui semblant être le plus important. Résultats : un total de 117 patients a pu être inclus mais seulement 105 comprenaient l ensemble des éléments permettant l étude de corrélation. Le DAS28-VS était calculable chez 106 patients et le DAS28-CRP chez 109. La corrélation des DAS28-VS et DAS28-CRP répartis selon les seuils prédéfinis (rémission, faible activité, forte activité) était bonne avec un coefficient pondéré kappa de La corrélation en valeur absolue était également excellente (cœfficient de Spearman de 0.90). Le DAS 28 s est avéré être le paramètre le plus important dans la décision de changer de traitement. Le nombre d articulations gonflées semble être également un facteur majeur dans cette décision. Conclusion : Dans notre étude, la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP est bonne, suggérant la possibilité d utiliser la CRP dans le calcul du DAS en remplacement de la VS dans la population française. Le DAS28, malgré ses défauts et ses critiques, reste le paramètre le plus important dans la prise de décision et la stratégie thérapeutique en centre hospitalo-universitaire. 4

5 I. INTRODUCTION I.1 La polyarthrite rhumatoïde : généralités La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, dont la prévalence est estimée entre 0.3 et 0.8% de la population adulte française. [1, 2] Elle se manifeste par des douleurs et des gonflements articulaires et est l un des rhumatismes les plus sévères de part son potentiel destructeur articulaire et la possibilité d une atteinte multi viscérale. La PR peut être une maladie source de handicap [3, 4] et par conséquent d incapacité de travail [5], parfois très tôt dans son évolution [6]. Elle est également responsable d une mortalité accrue [7-11], et tandis que la survie s améliore ses quarante dernières années dans la population générale, cela ne semble pas être le cas des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [12, 13]. Cette surmortalité s explique en partie par l incidence plus élevée de certains cancers chez ces patients, notamment du poumon et hématopoïétiques [14] mais également par celle des pathologies cardio-vasculaires [15-17]. Hormis cet impact direct sur les patients concernés, la PR a également un impact économique en matière de coût qui est estimé selon les études françaises actuellement disponible aux alentours de 5000 euros par patient et par an [18][19] Longtemps désarmée et limitée sur le plan thérapeutique, cette maladie connaît depuis une dizaine d année maintenant un essor au niveau des possibilités thérapeutiques et des stratégies de traitement ayant modifié sa prise en charge, poussant en même temps les exigences des malades et des médecins plus loin. Quand il n y a pas si longtemps on recherchait une amélioration des symptômes, maintenant on s attelle à obtenir la rémission clinique, biologique et radiologique de la PR. Ces nouveaux traitements, bien que très efficaces, ont des effets secondaires et un coût non négligeables, nécessitant alors un encadrement précis de leur utilisation, notamment pour leur prescription initiale et le suivi de leur efficacité. Ils sont actuellement indiqués aux patients ayant une forte activité de la maladie insuffisamment contrôlés par le traitement initial ou bien chez les patients entrant dans une maladie apparaissant particulièrement sévère et agressive. Pour aider le clinicien à estimer l activité de la maladie et pour essayer d homogénéiser les pratiques cliniques quotidiennes, ainsi que les méthodes d évaluation de 5

6 l efficacité d un nouveau traitement dans les essais cliniques, de nombreux outils d évaluation clinique ont été confectionnés sous la forme de score composite d activité de la maladie. (cf. tableau 2 page 11). Ces scores faciles à réaliser vont, à partir de différentes variables cliniques et biologiques, permettrent d évaluer l activité de la maladie en fonction de seuils d activité pré-établis et ainsi aider le médecin dans sa prise de décision thérapeutique. Actuellement le score le plus utilisé en pratique quotidienne est le DAS28. I.2 Rappel sur le DAS (Disease Activity Index) Parmi ces scores, celui qui nous intéresse plus particulièrement ici est le DAS (Disease Activity Index) développé par l équipe néerlandaise du service de rhumatologie de l hôpital universitaire de Nijmegen.[20] Ce score repose sur une formule complexe incluant différentes variables cliniques que sont le nombre d articulations douloureuses (NAD), le nombre d articulations gonflées (NAG), l échelle visuelle analogique (EVA) sur un total de 100 de l activité de la maladie jugée par le patient et une variable biologique correspondant à la vitesse de sédimentation à la première heure en millimètre (VS). Il a été initialement élaboré sur un total de 44 articulations (DAS44). Ce n est que dans un deuxième temps qu il a été validé sur 28 articulations examinées (DAS28) [21]. Les résultats de ces deux DAS ne sont pas directement interchangeables [22], et nécessite chacun l utilisation d une formule spécifique. Le DAS44 s échelonne ainsi de 1 à 9 tandis que le DAS28 peut aller de 2 à 10. Ces 2 scores sont cependant bien corrélés. Les seuils du DAS pour définir la rémission ont été évalués et validés à travers différentes études et un score du DAS44 < 1.6 et du DAS28 < 2.6 considère la PR comme étant en rémission. [23, 24]. D autres seuils permettent d évaluer une activité dite faible si le DAS28 est compris entre 2.6 et 3.2, une activité modérée entre 3.2 et 5.1 et enfin une activité forte lorsque le score est supérieur à 5.1. Ce score a pu être validés dans les essais cliniques [25, 26]. On peut l utiliser de deux façons : soit pour évaluer l activité de la maladie en fonction des valeurs seuils, soit en évaluant la réponse au traitement en mesurant la variation du DAS entre deux visites. C est ainsi que des critères de réponse au traitement ont été défini par l EULAR (European League 6

7 Against Rheumatism) en utilisant ces indices [27-29], dans le but d améliorer et d homogénéiser les résultats des études dans la polyarthrite rhumatoïde. (cf. tableau 1) Ainsi, lorsque le score du DAS 28 final est inférieur ou égal à 3,2 : - une bonne réponse thérapeutique se définit par une amélioration du score du DAS 28 supérieure à 1,2, - une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2, - une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6. Lorsque le score du DAS 28 final est inférieur ou égal à 5,1 et supérieur à 3,2 : - une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 au moins supérieure à 0,6, - une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 0,6. Lorsque le score du DAS 28 final est supérieur à 5,1 : - une réponse thérapeutique modérée se définit par une diminution du score du DAS 28 supérieure à 1,2, - une non-réponse thérapeutique se définit par une diminution du score du DAS 28 inférieure ou égale à 1,2. Tableau 1 : critères de réponse selon l EULAR Variation du > <0.6 DAS28 DAS28 actuel < 3.2 Bonne réponse Réponse modérée Absence de réponse Réponse modérée Réponse modérée Absence de réponse > 5.1 Réponse modérée Absence de réponse Absence de réponse 7

8 I.3 Autres indices D autres indices ont été créés pour mesurer l activité de la polyarthrite rhumatoïde et permettre d évaluer l efficacité des traitements. Le SDAI (Simplified Disease Activity Index) est un de ces récents indices composites qui permet une évaluation rapide de l activité de la maladie en faisant la somme du nombre d articulations gonflées, du nombre d articulations douloureuses (les 2 sur 28 articulations), l évaluation de l activité de la maladie jugée par le patient et par le médecin sur une échelle de 0 à 10 et la valeur de la CRP en mg/dl.[30] Ce score a l avantage de permettre d obtenir un score d activité en faisant simplement la somme de ces différents paramètres sans passer par une calculatrice spécifique. Cependant et bien que la corrélation entre le SDAI et le DAS28 soit forte, il apparaît des différences quand il s agit de classer les patients en fonction de leur réponse thérapeutique par rapport aux critères de l EULAR.[31]. A partir de ce score SDAI, un autre score a été imaginé en excluant du calcul la mesure de la CRP : le CDAI pour Clinical Disease Activity Index. Ce score consiste donc à faire la somme du nombre d articulations gonflées, du nombre d articulations douloureuses (les 2 sur 28 articulations), l évaluation de l activité de la maladie jugée par le patient et par le médecin sur une échelle de 0 à 10. [32] Ce score partait de l hypothèse que la CRP n influait que peu dans le calcul du SDAI et les auteurs ont pu démontrer une bonne corrélation entre le CDAI, le SDAI et le DAS28. Ce score peut permettre ainsi de faire l évaluation du suivi et de l efficacité du traitement simplement avec des outils cliniques. Ces deux derniers scores n ont pas été développés dans le but de concurrencer le DAS28, mais pour apporter au clinicien de nouveaux instruments faciles d utilisation sans nécessité d une calculatrice spécifique, ou de biologie. En effet, il peut arriver de ne pas avoir de biologie disponible et de devoir faire avec l ancienne prise de sang pour calculer un score d activité. [33] Ces scores plus restrictifs sont encore peu utilisés dans les essais cliniques et peu couramment employés en pratique clinique. 8

9 I.4 Choix du DAS28 En pratique clinique, et même si le DAS28 subit des critiques notamment sur la définition de la rémission obtenue [34], il est globalement le plus utilisé et reste pour le moment le «gold standard» pour l évaluation et le suivi des malades atteints de PR, en témoigne la nécessité de sa présence dans de nombreuses recommandations d expert, dans le cadre du suivi des patients atteints de PR [35]. Les rencontres d experts français en rhumatologie le soulignent d ailleurs, en indiquant dans leurs recommandations en 1 ère position la nécessité d utiliser un indice composite (ils suggèrent le DAS28 ou le SDAI) «pour optimiser la prise en charge des patients et favoriser la communication entre professionnels» [35]. Cette nécessité apparaît également dans les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) sur la prise en charge des PR en phase d état qui recommande le calcul du DAS28 et «la mesure de l efficacité thérapeutique en utilisant notamment le DAS 28» [36]. Ce score est une nécessité également pour la prescription des biothérapies anti-tnf alpha dans la PR puisque de nombreuses recommandations l incluent dans la prise de décision d introduction de tels traitements. Ainsi le CRI (Club Rhumatismes et Inflammations), sous section de la Société Française de Rhumatologie, propose l indication des anti-tnf alpha chez les PR actives qu il définit comme un DAS28>5.1 ou un DAS28>3.2 avec une corticothérapie, en échec d un traitement antérieur «classique». [37] Ce même DAS28 a servi et sert pour les études de «tight control» ou de stratégies thérapeutiques, dont l objectif est d optenir la rémission dans le cadre de PR récentes à l aide de schéma thérapeutique prédéfinis dont les modifications se font en fonction des résultats du DAS 28.[38-40]. Il a été démontré dans ce type d étude qu on pouvait obtenir la rémission prolongée de la maladie en évaluant de façon rapprochée les malades et en modifiant rapidement le traitement en fonction de l activité de la PR déterminée par le DAS28. 9

10 I.5 Quels marqueurs de l inflammation dans la PR : VS ou CRP? La VS et la CRP sont les marqueurs biologiques de l inflammation les plus utilisés en pratique rhumatologique. La CRP présente plusieurs avantages. Elle permet une mesure plus directe de l inflammation que la VS et est plus sensible au changement à court terme de part sa faible demie vie. [41, 42]. Elle est de plus associée à la progression radiologique dans la PR [43] et est considérée comme au moins aussi valide que la VS pour l évaluation de l activité de cette maladie.[44, 45]. La CRP est de plus disponible plus rapidement auprès des laboratoires et est un test qui semble plus fiable dans sa réalisation. En revanche, la CRP n est pas un test spécifique de la PR et augmente dans toutes les situations génératrices d inflammation. Il a été également montré qu elle était augmentée chez les patients obèses [46]. Par ailleurs, elle reste un test coûteux. La VS est une conséquence de l augmentation des protéines de l inflammation, notamment du fibrinogène. Plusieurs inconvénients peuvent perturber sa mesure et son interprétation. Tout d abord, la limite supérieure des valeurs normales est fonction de l âge et du sexe (âge en années divisé par deux chez l homme ; âge en années + 10 divisé par deux chez la femme). Ensuite et bien qu aucun des paramètres de l inflammation ne soit totalement spécifique, l un d entre eux peut être élevé pour une toute autre raison qu un syndrome inflammatoire. C est tout particulièrement le cas de la vitesse de sédimentation, dont la mesure va être modifiée en présence d hypergammaglobulinémies monoclonales ou polyclonales, de facteurs influençant le culot globulaire (anémie ou au contraire polyglobulie, hémodilution ou hémoconcentration), d une cryoglobulinémie, d une insuffisance rénale. C est compte tenu des limites de la VS qu a été développé plus récemment un DAS28 utilisant la CRP, toujours par la même équipe néerlandaise [47]. Une autre formule, dérivée de la première, permettant son calcul a été élaborée [48]. La corrélation entre les deux scores en se servant de la VS ou de la CRP semble satisfaisante, avec une réponse EULAR globalement similaire.[49]. De même, les seuils pour définir l activité de la PR sont pour l instant identiques. Ainsi compte tenu des limites et des inconvénients de la VS, il nous a paru intéressant d étudier la corrélation entre le DAS 28 VS et DAS 28 CRP dans une population de PR française, afin de déterminer si lors du suivi de nos patients nous pouvions interchanger un score par un autre. Cela s avère particulièrement intéressant dans deux situations : les patients 10

11 qui ne viennent en consultation qu avec un résultat de CRP sans VS et ceux qui, pour différentes raisons (notamment gammapathie monoclonale), ont une élévation «chronique» de la VS. D autre part nous voulions évaluer quelle était l influence des résultats des différents paramètres de suivis, dont le DAS, dans la décision thérapeutique. En d autre terme savoir si ces dernières étaient en accord avec les différentes recommandations dans un centre hospitalo universitaire. Tableau 2 : récapitulatif des différents scores utilisés dans la PR Définition DAS28 DAS44 SDAI CDAI NAG et NAD sur NAG et NAD sur Somme de NAG Somme de NAG et 28 articulations, 44 articulations, et NAD sur 28 NAD sur 28 EVA globale du EVA globale du articulations, EVA articulations, EVA patient et la VS patient et la VS globale par le globale par le selon formule selon formule patient et par le patient et par le spécifique (1) spécifique (2) médecin, et CRP médecin Seuils d activité - Rémission - Faible - Forte Avantages < 2.6 < 3.2 > Rapide - Variable continue - Estimation reproductible de l activité - améliore la prise en charge < 1.6 < 2.4 >3.6 - Variable continue - Estimation reproductible de l activité - améliore la prise en charge < 3.3 < 11 > 26 - Rapide - Absence de calculette spécifique - Bonne corrélation avec le DAS28 < 2.8 < 10 >22 - Rapide - Absence de calculette spécifique - Pas de biologie nécessaire Inconvénients - Ne tient pas compte des pieds - Nécessite calculatrice - Imparfait pour l évaluation de la rémission - Long - Nécessite calculatrice - Imparfait pour l évaluation de la rémission - Ne tient pas compte des pieds - Restrictif - Encore peu utilisé en pratique quotidienne et dans les essais - Ne tient pas compte des pieds - Pas de marqueur de l inflammation - Encore peu utilisé en pratique quotidienne et dans les essais (1) DAS 28 = 0.56* (NAD28) * (NAG28) *GH *ln(VS). (2) DAS(4) = 0.54*sqrt(RAI) *(swollen44) *Ln(ESR) *GH NAG = Nombre d articulations gonflées ; NAD = Nombre d articulations douloureuses ; EVA = Echelle visuelle analogique ; VS = Vitesse de sédimentation ; CRP = C réactive protéine 11

12 II. OBJECTIFS Le premier est de faire une évaluation de la corrélation du DAS28 en utilisant la VS et la CRP dans une population de PR françaises suivi en Centre Hospitalo-Universitaire. Le deuxième est d évaluer l influence du DAS28 dans la décision de changer de traitement : est-il si utilisé et important que cela dans cette prise de décision ou d autres paramètres cliniques ou biologiques interviennent-ils? III. MATERIEL ET METHODE III.1 Dossiers des patients étudiés Les dossiers ont été sélectionnés à partir des patients suivis ou vus au moins une fois pour polyarthrite rhumatoïde dans le service de rhumatologie de la Pitié Salpétrière à Paris. A partir du code de la classification internationale des maladies (CIM 10) codant pour la polyarthrite rhumatoïde (code M069), entré comme diagnostic principal ou diagnostic relié, nous avons établis une première liste de l ensemble des patients vus au cours de l année Pour les patients venant plusieurs fois dans l année en hospitalisation, il a été décidé de fixer une date index arbitraire au 18/10/2007 et de ne prendre qu une seule venue en hospitalisation, la plus proche précédant cette date index. Le patient devait venir pour un problème en relation avec la polyarthrite rhumatoïde (avis diagnostique et/ou thérapeutique, administration d un traitement...). S il venait pour un autre problème, le dossier n était pas analysé. Si le diagnostic final du dossier, apparaissant dans la conclusion du compte rendu d hospitalisation (CRH), ne correspondait pas à celui de polyarthrite rhumatoïde, le dossier n était pas recueilli. N ont ainsi été recueillis que les dossiers des patients sortis des archives à partir de la liste basée sur le code M069 du CIM 10 et dont le terme de polyarthrite rhumatoïde apparaissait dans le dossier comme diagnostic final retenu. Si ce terme exact 12

13 n était pas noté, notamment si on utilisait le terme de rhumatisme inflammatoire indéterminé par exemple, ce dossier était exclu. Le recueil des dossiers a eu lieu entre les mois de janvier et mai 2008, au fur et à mesure de leurs sorties des archives du service de rhumatologie de la Pitié Salpétrière. Les dossiers non rangés à ce moment aux archives (patients en consultation ou hospitalisés) n ont donc pu être assimilés dans l analyse finale. Nous avons cependant pu récupérer un certains nombres des dossiers conservés en permanence en hôpital de jour, ces derniers intéressant les patients revenant régulièrement, essentiellement pour des traitements spécifiques. III.2 Données du recueil Nous avons recueilli les éléments démographiques usuels tels que la date de naissance et l âge des patients à la date de recueil (en années), en tenant compte de la date index imposé précédemment, puis le sexe. Ensuite, nous avons pris les données permettant de décrire la polyarthrite rhumatoïde : la durée de la maladie (en mois), la présence ou non d une séropositivité pour le facteur rhumatoïde (FR) selon le test du Latex Waler Rose, ainsi que la présence d anticorps anti-ccp. On recherchait également si la PR était considérée comme érosive ou non, d après les compte rendu ou d après les radiologies disponibles dans le dossier. On notait également la présence ou non d un syndrome sec associé comme noté dans les antécédents ou dans l anamnèse du patient. Enfin, à partir des comptes-rendus disponibles, nous avons recueilli les différents traitements antérieurs pris par les patients ainsi que les traitements actuellement en cours. Pour le traitement actuel (DMARD, Cortisone, Biothérapie), nous avons répondu de façon binaire, si oui ou non le patient prenait tel ou tel traitement au moment du recueil, en référençant les différents traitements disponibles à ce moment. Concernant les DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drug), nous avons décidé de les séparer en plusieurs catégories : d un côté les DMARD avec action structurale (méthotrexate et léflunomide) et d une autre côté ceux sans action structurale (hydroxychloroquine, sels d or, D penicillamine). On notait également la présence ou non d une association de DMARD. Le traitement par sulfasalazine était noté à part. Un traitement par biothérapie était également recueilli. Les biothérapies les plus utilisées à ce moment étaient les anti TNF alpha. On notait 13

14 le type de biothérapie reçu par le patient : infliximab, étanercept ou adalimumab, anticorps anti-cd 20 (le rituximab), et enfin anti CTLA4 (l abatacept),. Un traitement par corticoïdes était rapporté de la même façon binaire (oui ou non). Nous ne nous sommes pas intéressés ici à la dose de cortisone moyenne utilisée chez les patients. Concernant les traitements antérieurs, tous ceux retrouvés dans le dossier ont été notés ainsi que leur durée et leur motif d arrêt si l information était disponible. Dans l analyse finale, nous ne nous sommes servis que du nombre moyen de traitement pris auparavant. Avant d effectuer le recueil des dossiers, nous avons établi un ensemble d items qui nous a semblé intéressant à rechercher pour l analyse finale qui ont été compilés dans une grille de recueil. L ensemble des critères nécessaires au calcul du DAS 28 était bien sûr indispensable et la condition principale pour l analyse du dossier : nous avons donc pris le soin de noter dans chaque dossier le nombre d articulations gonflées (NAG) ainsi que celui des articulations douloureuses (NAD) sur 28 articulations examinées ; les paramètres biologiques que sont la vitesse de sédimentation (VS) et la C Réactive Protein (CRP) afin de pouvoir faire l étude de la corrélation entre le DAS 28 utilisant la VS et celui utilisant la CRP. Enfin le dernier élément nécessaire au calcul du DAS recueilli était l évaluation globale de la maladie par le patient selon une échelle visuelle analogique (EVA patient). Nous désignerons dorénavant le DAS28 utilisant la VS sous le terme «DAS28-VS» et celui utilisant la CRP sous le terme «DAS28-CRP». En ce qui concerne le dosage de la CRP, celui-ci était souvent rendu par le laboratoire sous forme de CRP < X mg/dl, ou X représente le seuil minimal détectable par ce laboratoire. Quand un tel résultat était retrouvé il a été décidé de mettre comme valeur pour le calcul du DAS, la valeur X (ex : ainsi quand un dosage de CRP était donné «< 4mg/dl», nous mettions la valeur «4»). Le calcul du DAS 28 a été effectué en se servant des formules suivantes : - DAS 28 CRP = 0.56* (NAD28) * (NAG28) *ln(CRP+1) *GH DAS 28 VS = 0.56* (NAD28) * (NAG28) *GH *ln(VS). Ces formules ont été extraites du site de la «DAS team» du PR Piet L. C. M. van Riel du département de rhumatologie à l université de Nijmegen aux Pays-Bas [50]. Elles ont ensuite été intégrées sous forme de fonction directement dans la feuille de recueil créée sous format Excel, de la suite de programme Microsoft Office, afin d effectuer le calcul au fur et à mesure de l entrée des données. 14

15 D autres paramètres nous ont paru intéressant initialement, notamment des facteurs pouvant influencer le taux de la VS et/ou de la CRP. Ainsi nous avons cherché à recueillir les taux de créatinémie, de l hémoglobine et celui de gammaglobulines sur une électrophorèse des protéines sériques. De même, nous avons noté l existence d une éventuelle infection en cours qui pourrait influencer ces 2 variables biologiques, la présence d autres maladies chroniques, et une éventuelle grossesse en cours. Au final, ces éléments ne sont pas rentrés en ligne de compte dans l analyse, au vu du faible nombre de patients et du nombre encore plus faible d anomalie susceptible d influencer ces paramètres. Enfin, pour évaluer l intérêt du DAS 28 et son rôle dans la prise de décision du changement de traitement, nous avons noté l existence ou non d un changement de traitement pour le patient. Cette modification de traitement a été tout d abord distinguée en changement majeur et changement mineur. Les changements majeurs correspondaient aux suivants : - introduction d un traitement de fond «classique» (DMARD) - arrêt du traitement actuel - augmentation de posologie du traitement de fond actuellement en place - modification d un DMARD pour un autre - introduction d une biothérapie - passage d une biothérapie à une autre (ex : anti TNF à rituximab) Les changements considérés comme mineurs se limitaient à l augmentation de la corticothérapie. Nous avions également voulu savoir initialement le motif du changement afin de voir l influence du DAS dans cette décision ou si d autres paramètres entraient en jeu. Pour cela, nous avons établi plusieurs motifs de changement de traitement avant de commencer le recueil qui était : - un DAS 28 élevé - une réponse selon EULAR insuffisante - l existence d effets indésirables liés au traitement actuel - une progression structurale. Après le recueil d un tiers des dossiers nous avons rajouté l item «évaluation globale du médecin». Bien souvent dans les dossiers examinés, la cause exacte du changement n était pas retrouvée hormis dans les deux derniers cas et la décision de changer de traitement relevait principalement d une évaluation globale du patient dont la réponse au traitement n était pas satisfaisante. Dans ces cas là, où la cause du changement n était pas clairement 15

16 énoncée, nous notions comme motif de changement l existence d un DAS élevé sans que cela soit justifié de façon précise dans le dossier. C est pourquoi au final, nous avons abandonné cette partie du recueil pour le remplacer par une analyse statistique (cf. infra) afin de déterminer l importance du DAS 28 dans la prise de décision de changer le traitement par rapport à d autres paramètres cliniques et/ou biologiques. III. 3 Etude statistique L ensemble des données ont été recueillies dans un tableau Excel de la suite de programme Microsoft Office, dans sa version de Les données démographiques globales des patients ont pu être calculées grâce aux outils statistiques de ce logiciel. L ensemble du reste des statistiques a été effectué grâce au logiciel STATA version 9 à College Station, Texas. a) Etude de la corrélation entre le DAS28-VS et le DAS28-CRP Pour effectuer cette analyse, nous avons réparti les différentes valeurs du DAS28-VS et du DAS28-CRP obtenues d après les formules de calcul exposées précédemment (cf. III.2) selon les limites utilisées en pratique clinique pour définir l activité de la maladie. Ces dernières sont rappelées ci-dessous : - DAS 28 < 2.6 : PR en rémission < DAS 28 < 3.2 : activité faible < DAS 28 < 5.1 : activité modérée - DAS 28 > 5.1 : activité forte. Toutes les analyses utilisant cette répartition en fonction des limites du DAS sont mentionnées sous la forme «d échelle du DAS28» ou de «seuil du DAS28». Dans un deuxième temps, nous avons croisé les deux échelles de DAS28 selon la VS et selon la CRP obtenues à partir de ces limites afin de voir leur distribution et leur corrélation. Nous avons établi un graphique grâce au logiciel STATA de la distribution des valeurs les unes par rapport aux autres en fonction des valeurs absolues des DAS28 et en fonction également de l échelle des DAS28-VS et DAS28-CRP. 16

17 La corrélation des échelles du DAS28 a été faite en calculant le coefficient kappa. Nous avons également pu calculer le coefficient de corrélation de Spearman entre les valeurs absolues des DAS28-VS et DAS28-CRP. b) Etude de l intérêt du DAS28 pour la décision thérapeutique Nous avons fait deux analyses distinctes, la première en nous référant au niveau du DAS28, la deuxième en fonction du changement, oui ou non, de traitement. Dans la première analyse, nous avons étudié séparément le DAS28-VS et le DAS 28- CRP. Nous avons regardé la répartition des différentes variables cliniques et biologiques d activité de la maladie selon l échelle du DAS28 ainsi que celle des différents traitements. Ce qui nous a le plus intéressé était de voir, selon ces différents seuils, la présence ou non d un changement de traitement. L analyse statistique a été faite en utilisant le test de Fisher dans la plupart des cas, l effectif étant très souvent insuffisant pour utiliser le chi2. La deuxième analyse a consisté, à partir de la présence ou non d un changement de traitement, à comparer les différents variables recueillies. Dans cette analyse ont été étudiés le nombre d articulations gonflées, le nombre d articulations douloureuses, l EVA de l activité de la maladie par le patient, les taux de VS et de CRP, les scores du DAS28-VS et du DAS28- CRP mais aussi la durée de la PR et le nombre de traitements antérieurs et les traitements actuels. Nous avons réalisé le test non paramétrique de Mann-Whitney afin d établir les variables pouvant influer sur le changement de traitement. Pour analyser le poids des traitements actuels nous nous sommes servis du test de Fisher. Nous nous sommes également intéressés à la répartition des patients bénéficiant ou non d un changement de traitement en fonction de l échelle de DAS28. Cette dernière analyse a été faite selon le test de Fisher. Ensuite et pour évaluer l importance du DAS28 et des autres variables dans le changement thérapeutique, nous avons effectué une régression logistique en multivarié. Nous nous sommes intéressés aux variables dont le p était inférieur ou égal à 0.1 dans l analyse univariée en y ajoutant l ensemble des traitements actuels. Nous avons tout d abord fait une régression en individualisant les variables composant le DAS28, puis une autre régression en prenant le DAS28 dans son ensemble et l échelle de DAS28, que ce soit pour le DAS28-VS et pour le DAS28-CRP. Nous avons fait enfin une dernière régression entre le DAS28 (que ce soit le DAS28-VS ou le DAS28-CRP) et la variable se détachant le plus de la première 17

18 régression qui s est trouvée être le nombre d articulations gonflées (cf. infra) afin de déterminer lequel était le plus important dans le changement de traitement. IV. RESULTATS IV.1 Dossiers A partir du code CIM 10 M069, une liste de 465 patients venus entre le 01/01/2007 et le 31/12/2007, a pu être établie sous format excel. Après élimination des patients venus plusieurs fois et de ceux venus après la date index du 18/10/2007, il restait une liste de 279 patients. Sur ces 279 dossiers, seuls 180 étaient disponibles aux archives ou en hôpital de jour pour être analysés. Les dossiers étaient extraits des archives du service au fur et à mesure en suivant la liste dans l ordre alphabétique. Un seul tour de la liste a été effectué. Le retour des dossiers qui étaient indisponibles au moment du recueil n était pas vérifié, les archivistes ne revenant pas en arrière sur la liste. Ces dossiers n étaient donc pas inclus dans l analyse. Soixante-trois dossiers ont encore été exclus en cours d analyse pour différentes raisons : la plupart (30/63) ne correspondait pas au diagnostic de PR avérée (rhumatisme inflammatoire inclassé essentiellement, séronégatif et non érosif, lupus, rhumatisme psoriasique), d autres, et malgré le premier tri, étaient venus après la date choisie (8/63), certains venaient pour d autres problèmes que la PR (14/63 : embolie pulmonaire, sciatique, surinfection), 6 dossiers étaient incomplets (dossier d observation manquant), 5 concernaient des patients suivis en consultation d attachés. Au total, 117 dossiers purent être recueillis et analysés. (cf. figure 1). Parmi ceux-ci, 109 étaient exploitables pour l évaluation du DAS28-CRP : la CRP manquait dans 3 dossiers, l EVA maladie par le patient dans 5 supplémentaires ; pour l analyse du DAS28-VS 106 dossiers étaient complets: la VS n était pas retrouvé dans 5 dossiers et l EVA maladie dans 7. Pour l étude de la corrélation des deux DAS28, 105 dossiers comprenaient les éléments nécessaires au calcul des deux différents DAS28. 18

19 Figure 1 : organigramme des dossiers recueillis 465 Patients avec code CIM-10 M069 en diagnostic principal ou rélié sur l'année dossiers non trouvés - perdus? - transférés? - empruntés? 279 patients aprés élimination Doublons et Patients venues après le 18/10/ dossiers disponibles aux archives au moment de l'analyse 63 dossiers exclus 30 codés comme PR : diagnostic redressé 14 vus pour autres problèmes que la PR 8 venus après la date du 18/10/ dossiers recueillis 106 dossiers avec DAS28-VS - 5 dossiers VS manquante - 7 dossiers : EVA maladie manquantes 109 dossiers avec DAS28-CRP - 4 dossiers : CRP manquante - 7 dossiers : EVA maladie manquantes (dont 3 auquel il manquait également la CRP) 19

20 105 dossiers avec tous les éléments du DAS28-CRP et du DAS28-VS IV.2 Données démographiques et descriptive de la PR Un total de 117 dossiers a pu être analysés. (Tableau 3) La plus grande majorité, 85%, étaient des femmes. L age moyen était de 52.3ans avec des extrêmes allant de 21 ans jusqu à 89 ans pour le patient le plus âgé. La durée moyenne de la maladie était de mois, avec des durées variant de 4 à 432 mois (soit 36 ans). Quarante sept patients avaient plus de 10 ans de durée de maladie et 8 moins d un an. Onze patients sur les 117 avaient la notion d un syndrome sec associé. Quatre-vingt-quinze patients soit 81.2% avaient une PR érosive selon les données retrouvées dans le CRH ou les radiographies disponibles dans le dossier. Quatre-vingt-neuf patients (76.1%) étaient positifs pour le facteur rhumatoïde selon la technique du Latex Waler Rose. Chez 3 patients, cette donnée était absente. Soixante-huit patients (58.1%) avaient les anticorps anti CCP positifs alors que cette donnée manquaient chez 21 patients sur les 117, essentiellement chez les patients ayant une durée de la maladie égale ou supérieure à 9 ans d évolution (19/21). Concernant les traitements actuels, près de 60% des patients sont traités par prednisone, 82% (96/117) sont traités avec un DMARD ayant une action structurale en monothérapie contre 2.5% (3/117) par des DMARD sans action structurale et 2 patients par sulfazalazine. Enfin 3 patients sont traités par une association de DMARD, le plus souvent l hydroxychloroquine et le méthotrexate. Près de la moitié (44.4% soit 52/117) sont traités par des biothérapies qui se répartissent de la façon suivante : 42 patients bénéficient des anti TNF alpha qui se répartissent quasi équitablement entre les 3 molécules actuellement disponibles, 8 patients sont traités par le Rituximab et seulement 2 patients par l Abatacept. Enfin, le nombre moyen de traitement antérieur était de 1.8 avec un maximum de 7 traitements déjà entrepris et un minimum de 0. 20

21 Tableau 3 : description des patients Nombre total de patients : sur 117(%) Age (moyenne en année) [mini-maxi] 52,3 [21-89] Sexe féminin 100 (85%) Durée de la maladie (moyenne en mois) [mini-maxi] [4-432] Syndrome sec associé 11 (9.4%) Nombre de PR érosive 95 (81.2%) Présence de facteurs rhumatoïdes 89 (76.1%) Présence d anticorps anti-ccp 68 (58.1%) Traitement actuel par Prednisone 70 (59.8%) Traitement actuel par DMARD avec action structurale Traitement actuel par DMARD sans action structurale 96 (82%) 3 (2.5%) Traitement actuel par Sulfazalazine 2 (1.7%) Traitement actuel par association de DMARD 3 (2.5%) Traitement actuel par Infliximab 17 (14.5%) Traitement actuel par Etanercept 14 (12%) Traitement actuel par Adalimumab 11 (9.4%) Traitement actuel par Rituximab 8 (6.8%) Traitement actuel par Abatacept 2 (1.7%) Nombre de traitements antérieurs (moyenne) [mini-maxi] 1.83 [0-7] 21

22 IV.3 Corrélation entre le DAS28-VS et le DAS 28-CRP La répartition des patients selon le score du DAS28 en fonction de l utilisation de la VS ou de la CRP est montrée dans le tableau 4. Au final, seulement 105 dossiers comprenaient l ensemble des éléments nécessaires au calcul et à la comparaison du DAS28- VS et du DAS28-CRP. Tableau 4: Répartition des patients selon le niveau du DAS28 Score DAS DAS28-VS N(%) DAS28-CRP N(%) < (15.09) 18 (16.51) (9.43%) 12 (11.01) (53.77) 61 (55.96) > (21.70) 18 (16.51) Total Le tableau 5 montre la répartition des patients selon les scores du DAS28-VS et du DAS 28-CRP. Tableau 5: Corrélation DAS28-VS et DAS28-CRP DAS28-CRP < >5.1 Total DAS28-VS <2.6 N N N >5.1 N Total

23 Le coefficient de corrélation kappa pondéré entre les échelles de DAS28-VS et de DAS28-CRP était bon, de l ordre de Le coefficient de corrélation de Spearman entre les valeurs absolues de DAS28-VS et de DAS28-CRP était de La figure 2 montre sous forme de graphique cette corrélation et la ligne de régression des scores du DAS28-VS et du DAS28-CRP. Figure 2 : répartition des scores du DAS28-VS et du DAS28-CRP das28_crp das28_vs Fitted values IV.4 Influence du DAS28 dans la décision thérapeutique Au terme de ce recueil, il est apparu très peu de changement mineur de traitement, c est pourquoi il a été décidé de supprimer ce dernier item et de considérer ces changements définis comme mineurs comme un traitement non modifié. 23

24 a) Description des patients selon le niveau de das28-vs Le tableau 6 présente les caractéristiques des patients en fonction de l échelle du DAS28-VS. Sans grande surprise, plus le DAS28 est élevé plus le nombre d articulations douloureuses et gonflées, l EVA d activité globale de la maladie par le patient, la VS et la CRP sont élevées. Tableau 6: Description des patients selon le niveau de DAS28-VS DAS < >5.1 NAG NAD EVA patient VS CRP DAS28-VS DAS28-CRP Moy [SD] [1.86] [2.12] [3.52] [5.52] Med Moy [SD] [1.31] [1.57] [2.82] [5.54] Med Moy [SD] [17.66] [19.03] [21.77] [11.87] Med Moy [SD] [6.84] [10.55] [14.22] [20.33] Med Moy [SD] [1.63] [8.35] [5.89] [38.35] Med Moy [SD] [0.57] [0.16] [0.56] [0.52] Med Moy [SD] [0.64] [0.56] [0.54] [0.60] Med

25 Le tableau suivant (tableau 7) présente le changement de traitement en fonction de l échelle de valeurs du DAS28-VS. On retrouve une différence significative selon le test de Fisher avec p< Ainsi, de façon significative, plus le DAS28-VS est élevé et plus on observe de changement de traitement. Inversement, on observe moins de changement de traitement si le niveau du DAS28-VS est faible. Ces résultats sont remarquables pour des valeurs du DAS28-VS inférieures à 3.2 et supérieures à 5.1. Tableau 7: Changement de traitement selon le niveau du DAS28-VS DAS28-VS Changement de traitement Total NON OUI < > Total

26 b) Description des patients selon le niveau de DAS28-CRP Nous avons réalisé le même type d analyse en ce qui concerne le niveau ou échelle de score du DAS28-CRP. Le tableau 8 représente la description des patients et des différents paramètres cliniques et biologiques répartis selon l échelle du DAS28-CRP. Tableau 8: description des patients selon le niveau du DAS28-CRP DAS < >5.1 NAG NAD EVA patient VS CRP DAS28-VS DAS28-CRP Moy [SD] [1.73] [2.77] [3.60] [5.29] Med Moy [SD] [1.20] [0.65] [2.77] [5.3] Med Moy [SD] [11.62] [20.36] [22.48] [13.79] Med Moy [SD] [9.51] [13.81] [15.63] [23.13] Med Moy [SD] [1.99] [3.02] [9.36] [40.96] Med Moy [SD] [0.73] [0.73] [0.78] [0.51] Med Moy [SD] [0.30] [0.17] [0.5] [0.43] Med

27 Le changement de traitement en fonction du DAS28-CRP est indiqué dans le tableau 9. De la même façon que pour le DAS28-VS, on observe de façon significative plus de changements de traitement pour des valeurs du DAS28-CRP >5.1, et moins de changements pour des valeurs de DAS28-CRP <3.2, avec un p < selon le test de Fisher. Tableau 9: Changement de traitement selon le niveau du DAS28-CRP DAS28-CRP Changement de traitement Total NON OUI < > Total c) Analyse univariée Dans le tableau 10 sont présentés, en analyse univariée selon le test non paramétrique de Mann-Whitney, les paramètres cliniques et biologiques des patients selon la réalisation d un changement du traitement ou non. On observe que les éléments permettant d évaluer l activité de la PR que sont le nombre d articulations gonflées, le nombre d articulations douloureuses, l EVA de l activité de la maladie, la VS, la CRP et la moyenne des scores DAS28-VS et DAS28-CRP, sont significativement plus élevés en cas de changement de traitement qu en absence de changement. D un autre côté, l ancienneté de la PR et le nombre antérieur de traitement ne sont pas différents qu il y ait eu ou pas un changement de traitement. 27

28 Tableau 10: Caractéristiques des patients selon le changement de traitement : analyse univariée Changement de traitement p NON [SD] OUI [SD] Moy NAG [3.27] [4.93] < Med NAD EVA activité VS CRP DAS28-VS DAS28-CRP Moy 2.97 [4.64] 6.31 [4.78] Med 1 5 Moy [23.9] [21.7] Med Moy [13.04] [21.22] Med Moy [5.73] [28.10] Med Moy [1.18] [1.18] Med Moy [1.04] [0.99] Med < < < Durée PR Moy [256.43] [95.90] Med Nombre de traitements antérieurs Moy [2.17] [1.98] Med

29 d) Régression logistique : déterminants de la décision de changement de traitement Pour effectuer cette régression logistique, nous avons donc utilisé les variables ayant un p<0.1 en analyse univariée. Il s agissait donc du nombre d articulations gonflées et douloureuses, de l EVA activité de la maladie par le patient, de la VS et de la CRP, du DAS28-VS et du DAS28-CRP ainsi que des traitements par DMARD et biothérapies. Les données dont le p n étaient pas <0.1 étaient la durée de la PR, le nombre antérieur de traitement et un traitement actuel par prednisone. La régression logistique comprenant les variables du DAS28 est disponible dans le tableau 11. On observe que le facteur le plus déterminant dans le changement du traitement est le nombre d articulations gonflées avec un OR à 1.17, c est-à-dire que pour chaque articulation gonflée supplémentaire, le risque de changer le traitement augmente de 17%. Les autres variables n apparaissent pas de façon significative. Tableau 11 : régression logistique avec les variables du DAS28 Odds Ratio IC 95% p NAG NAD EVA maladie VS CRP Prednisone DMARD Biothérapie

30 En effectuant maintenant la régression en incluant le score globale du DAS28-VS, ce dernier apparaît très nettement comme un facteur prédictif du changement de traitement, que ce soit en valeur absolue (cf. tableau 12) ou en fonction de l échelle du DAS28-VS (cf. tableau 13). Tableau 12 : régression logistique avec la valeur absolue du DAS28-VS Odds Ratio IC 95% p DAS28-VS CRP Prednisone DMARD Biothérapie Tableau 13 : régression logistique en fonction del échelle de DAS28-VS Odds Ratio IC 95% p Echelle DAS28-VS CRP Prednisone DMARD Biothérapie

31 On observe les mêmes résultats avec le DAS28-CRP, que ce soit en fonction de sa valeur absolue (cf. tableau 14) ou de l échelle du DAS28-CRP (cf. tableau 15). Tableau 14 : régression logistique en fonction de la valeur absolue du DAS28-CRP Odds Ratio IC 95% p DAS28-CRP VS Prednisone DMARD Biothérapie Tableau 15 : régression logistique en fonction de l échelle de DAS28-CRP Odds Ratio IC 95% p Echelle DAS28-CRP VS Prednisone DMARD Biothérapie

32 Si on compare l influence de la variable nombre d articulations gonflées avec celle de l échelle du DAS28, il apparaît que c est le DAS28 qui est le facteur le plus déterminant du changement de traitement. Cela se confirme avec le DAS28-VS et le DAS28-CRP. (cf. tableau 16 et 17). Cependant on s aperçoit que le NAG rentre en ligne de compte, bien que faiblement significatif, lorsqu on fait le DAS28-VS, mais n apparaît plus de façon significative avec le DAS28-CRP. Tableau 16 : régression logistique en fonction de l échelle du DAS28-VS et du nombre d articulations gonflées Odds Ratio IC 95% p NAG Echelle DAS28-VS Tableau 17 : régression logistique en fonction de l échelle du DAS28-CRP et du nombre d articulations gonflées Odds Ratio IC 95% p NAG Echelle DAS28-CRP Si on cherche ensuite à comparer l importance de l échelle de DAS28-VS avec la CRP pour la décision de changer le traitement, on voit que la valeur de la CRP ne semble pas entrer en ligne de compte par rapport au DAS28-VS tandis que si l on compare le DAS28- CRP avec la VS, cette dernière a une importance significative. (cf. tableau 18 et 19) Tableau 18 : régression logistique en fonction de l échelle du DAS28-VS et de la CRP Odds Ratio IC 95% p Echelle DAS28-VS CRP Tableau 19 : régression logistique en fonction de l échelle du DAS28-CRP et de la VS Odds Ratio IC 95% p Echelle DAS28-CRP VS