BENZODIAZEPINES ANGES OU DÉMONS? Sylvie Royant-Parola

Transcription

1 BENZODIAZEPINES ANGES OU DÉMONS? Sylvie Royant-Parola

2 Découvertes par hasard Chlordiazépoxide (Librium*) synthétisé en 1957 par Léo Sternbach Diazepam synthétisé en 1959 Oxazépam synthétisé en 1961 par Bell Lorazépam en 1971 Récepteur des benzodiazépines postulé en 1971 Midazolam (Hypnovel) synthétisé en 1976 par Fryer et Walser Zolpidem et zopiclone en 1987 LES BENZODIAZEPINES

3 PHARMACOLOGIE v Modulation de l activité GABA, le plus puissant neuromédiateur inhibiteur (bloque 40% des neurones!) v Récepteurs GABAa: Cervelet: équilibre et coordination motrice motrice Moelle épinière: tonus musculaire Système limbique: psychique -émotion Hippocampe: mémoire Formation réticulée: veille/sommeil v BZD différent par la liposolubilité, la voie d administration et surtout la demi-vie Jerrold F. Rosenbaum. J Clin Psychiatry 2005; 66(suppl 2)

4 DES RECEPTEURS

5 EFFETS DES BENZODIAZEPINES

6 L EUPHORIE DES BENZODIAZEPINES de 1960 à 1985 Après les barbituriques dont la dose létale est proche de la dose thérapeutique, les BZ en 1960 apparaissent comme des produits magiques Prescription sans limitation avec le discours «les BZ n entrainent pas de dépendance» La benzodiazépine est le couteau suisse du psychiatre

7

8 CONSOMMATION v La consommation de benzodiazépines en France est importante v En quantité 2 me pays consommateur en Europe 20% des Français en utilisent chaque année v En durée de traitement Durée moyenne de prescription de 4 à 5 mois 28 jours de recommandation et limitation légale des durées de prescription v Une prescription surtout en Médecine Générale (90% des prescriptions)

9 Evolution des hypnotiques et anxiolytiques

10 Produit T max (h) ½ vie (h) Benzodiazépines à demi-vie longue Prazépam (Lysanxia ) 4 à 6 78 Clobazam (Urbanyl ) 2 50 Clorazepate bipotassique (Tranxène ) 1 40 Diazépam (Valium ) 0,5 à 1 32 Nitrazépam (Mogadon ) 2 25 Benzodiazépines à demi-vie intermédiaire Chlordiazepoxide (Librax ) 2 à 4 20 à 24 Bromazépam (Lexomil ) 1 à 4 20 Estrazolam (Nuctalon ) 2,6 17 Flunitrazépam (Rohypnol ) 1 19 Lorazepam (Temesta ) 0,5 à 4 10 à 20 Alprazolam (Xanax ) 0,5 à 2 10 à 20 Lormétazépam (Noctamide ) 2 à 3 10 Oxazepam (Seresta ) 2 8 Loprazolam (Havlane ) 1 8 Témazépam (Normison ) 0,5 à 0,8 5 à 8 Z-Drugs Zopiclone (Imovane ) 1,5 à 2 5 Zolpidem (Stilnox ) 0,5 à 3 2,4

11 CONSOMMATION DES HYPNOTIQUES CHEZ LES PATIENTS ÂGÉS v Prévalence de la consommation régulière de BZD est de 14,3% chez les patients âgés de plus de 60 ans (2007): v Femmes 19%-22% v Hommes 12%-15% v Qui augmente avec l âge (2011) : 27,4% des plus de 65 ans prennent des BZ ou apparentés 38,6% des plus de 85 ans 7 mois de durée moyenne de prescription pour les BZ et apparentées v La consommation des hypnotiques: 50% des primo prescriptions ont une durée d au moins 30 jours. Source HAS

12 QUELQUES CHIFFRES v 22,2 % des utilisateurs consomment 2 benzodiazépines simultanément ou non et 0,7 % en consomment 3. v L alprazolam (Xanax) 1 ère BZ en 2012 suivie par le zolpidem et le bromazépam (lexomil). v Consommation âge moyen 56 ans 2/3 de femmes 1/3 des femmes de plus de 65 ans consomme une BZ anxiolytique; et 1/5 une BZ hypnotique.

13 EFFET SECONDAIRES DES BZ v A l introduction: Sédation Somnolence diurne excessive excessive Ataxie, troubles de la coordination motrice Hypotonie, contrôle postural Ralentissement psychomoteur Trouble de la concentration et de l attention Amnésie Désinhibition v Sujet âgé - Troubles de la vigilance (conduite et travail) - Chutes - Hyperactivité, excitation paradoxale - Anesthésie émotionnelle - Troubles des conduites sociales Using benzodiazepines in clinical practice. J Clin Psychiatry 2005; 66(suppl 2)

14 RISQUE LIÉ À LA PRISE CHRONIQUE DE BZ v Tolérance avec perte d efficacité. J.Bourgeois et al, 2014 v Risque de pharmacodépendance et à l arrêt: rebond d insomnie, avec reprise du produit et augmentation de la posologie v Risque de chutes v Risque d accidents v Risque de trouble de la mémoire v Risque cognitif v Quid du risque de démence?

15 DEPENDANCE Dépendance physiologique: > 4-6 semaines, % dose, ½ vie, durée du traitement Réduction progressive de la dose Dépendance psychologique: Désir de conserver un effet «euphorisant» lié à la présence de la BZD Désir de contrevenir à l effet négatif lié à l absence de la BZD % puissance, rapidité d action, ½ vie courte (sevrages relatifs entre les prises)

16 SYNDROME DE SEVRAGE v Mécanisme du syndrome de sevrage : Cauchemars et insomnie. Tensions et contractions musculaires Anxiété et panique Possible crises d épilepsie. v Effet rebond sur tous les systèmes sous influence des BZD. v Mécanismes excitateurs sur le cerveau et le système nerveux périphériques (hyperexcitabilité)

17 EFFET SUR LE SOMMEIL v Réduction latence d endormissement et des éveils en cours de nuit v Augmentation des spindles (pseudo spindle) v Réduction modérée du SP (avec un rebond à l arrêt) v Diminution du SLP (mais pas le Zolpidem) v Mais en prise chronique, réapparaissent les éveils et le patient oubli qu il s est réveillé (effet sur la mémoire)

18 EN CE QUI CONCERNE L INSOMNIE Les BZ ont un intérêt ponctuel, en situation de crise ou de pathologies psychiatriques associées Le traitement de fond de l insomnie est comportemental et cognitif avec une restructuration des rythmes associés

19 Attitudes par rapports aux hypnotiques Etude auprès MG Patients > 65 ans (moy: 77,3 ans) ; 70,8% de femmes British Journal of General Practise, avril 2010 Obstacles ressentis par les MG pour réduire ou diminuer les médicaments

20 Le Pr Bégaud annonce des résultats dans Science et Vie un an avant la parution de son article Octobre 2011

21 USAGE DES BZD ET RISQUE DE DÉMENCE v Etude PAQUID sujets d âge moyen 72 ans, suivis prospectivement pendant 15 ans, non déments à l inclusion et n ayant commencé à prendre des hypnotiques qu à la 3ème année de suivi (consommation évaluée restrospectivement) v Quelle incidence de démence? Etude laborieuse en 2 temps. v 1/ Pendant ces 15 années, 253 cas de démences sont confirmés, 32% en cas d utilisation de BZD et 23% sans prise de BZD. L utilisation nouvelle de BZD est associée à un risque accru de démence HR 1,6 (1,08 2,38). Après ajustement pour symptômes dépressifs le HR est semblable (1,62). v 2/ Une 2 ème analyse étudie les utilisateurs de BZD et non utilisateurs. Le HR de démence est de 1,46 sans changement après ajustement pour dépression. Sujets très âgés, est ce que la prescription de BZ n est pas en rapport avec le début de la maladie? Biais méthodologique- Billioti de Gage, Begaud & coll, BMJ 2012

22 USAGE DES BZD ET RISQUE DE DÉMENCE v Une étude prospective de suivi sur 6 ans de 1796 sujets diagnostiqués Alzheimer appariés à 7184 sujets contrôles d âge > 66 ans trouve que l usage des BZD est associé à un risque accru d Alzheimer (OR 1,51) les facteurs confondants pris en compte (anxiété, dépression et insomnie). v La relation s accroit avec l augmentation de la dose quotidienne de BZD à partir d une dose 91(prise cumulée 3 mois); OR 1,32 pour dose de 91 à 180 (prise cumulée de 3 à 6 mois); OR 1,84 pour dose prescrite > 180 (prise >6 mois). Selon la ½ vie du produit, l OR est de 1,43 et 1,70 pour les BZD à courte et longue demi-vie. v Reste le problème de causalité? Ces malades qui ont développé une démence d Alzheimer avaient-ils des signes précurseurs de la maladie avant la prise des BZD? Les BZD ont-ils été prescrits pour traiter des symptômes de MCI ou de la démence? Billioti de Gage et al, BMJ 2014

23 Etude publiée en janvier 2012 Concerne le zolpidem, temazepam, eszopiclone, zaleplon, autres benzodiazepines, barbituriques and antihistaminiques sédatifs. «Compared with non-users, patients prescribed 1-18 pills of any hypnotic per year had a HR for death of 3.60 (95% CI 2.92 to 4.44).» Etude très critiquable quand aux facteurs confondants qui ne prend pas en compte la dépression, l anxiété et le stress

24 USAGE DES BZD ET DÉCLIN COGNITIF v Mura et al, Etude des 3 cités. v 969 sujets ayant pris des BZD pendant 2, 4 et 7 années consécutives sont comparés à 4226 sujets non consommateurs de BZD. v L usage chronique de BZD est significativement associé à un score cognitif plus faible. v Toutefois l usage chronique de BZD n est pas associé à une accélération du déclin cognitif avec l âge.

25 A L INVERSE Une étude suédoise a montré que les BZD pourraient avoir un effet protecteur contre la maladie d Alzheimer en comparant les utilisateurs chroniques de BZD versus les non-utilisateurs pendant une période de 3 ans. Fastborm J, Forsell Y, Winblad B Benzodiazepines may have protective effects against Alzheimer disease. Alzheimer Disease and Associated Disorders, 12: Etude cas-contrôle sur 1438 cas d Alzheimer, la prise de BZ ne met pas en évidence une augmentation du risque de MA Benzodiazepine Use and Risk of Developing Alzheimer s Disease: A Case-Control Study Based on Swiss Claims Data. F A. Biétry, A M. Pfeil, O Reich, M Schwenkglenks, C R. Meier. CNS Drug 2017

26 SLEEP DRIVES METABOLITE CLEARANCE FROM THE ADULT BRAIN Lulu Xie, Hongyi Kang,, and Maiken Nedergaard - Science v Le sommeil naturel ou anesthésique entraine chez la souris un augmentation de la clearance des substances amyloides dans les espaces intersticiels. v Une des fonctions restoratives du sommeil pourrait être liée à l élimination des déchets accumulés pendant l éveil et neurotoxique.

27 JE T AIME, MOI NON PLUS Des rapports passionnels, des décisions administratives dans l ambivalence - «Arrêté du 7 octobre 1991»: limitation à 4 semaines de la prescription (4 semaines, oui! Mais renouvelables éternellement)

28 ZOLPIDEM: AU 10 AVRIL STATUT DE STUPÉFIANT v La mesure entrera en vigueur le 10 avril v A cette date, la prescription devra être rédigée sur une ordonnance sécurisée et indiquer en toutes lettres le nombre d unités thérapeutiques par prise, le nombre de prises et le dosage du médicament. v La durée de prescription restera limitée à 28 jours. v Le chevauchement de deux ordonnances n est pas autorisé, sauf mention expresse du prescripteur. v Le délai de présentation de l ordonnance à l officine de 3 jours ne s'appliquera pas, ni le fractionnement de la délivrance. v Taux de remboursement de 15%

29 EFFET DE CES MESURES Probablement nul Jusqu au jour jour où on supprimera le zolpidem

30 JE VOUS REMERCIE DE VOTRE ATTENTION