Rappels des paramètres PK

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1 DIU FARC S BOUCHET

2 Rappels des paramètres PK

3 Un médicament a une biodisponibilité absolue de 50%. Il est utilisé à de 10 mg en IV Quelle doit être la dose per os pour obtenir une exposition équivalente?

4 Soit 2 médicaments IV A et B d une même classe thérapeutique. Ils ont La même constante d élimination 0,138 h -1 Des volumes de distribution respectifs de 350L (A) et 70 L (B) Calculer la clairance de ces médicaments

5 Définition volume de plasma épuré de la substance par unité de temps (ml/min) Clairance totale = dose/auc

6 A est plus liposoluble que B Chez un patient en surcharge pondérale, quel volume de distribution sera le plus modifié? Vd chez ce patient Vd Ap = 1000 L et Vd Bp = 80 L Recalculer les clairances Quelles sont les conséquences de ces variations sur les concentrations plasmatiques de ces médicament au cours du temps?

7 Vd = Quantité de médicament dans l organisme Concentration plasmatique x F Vd Cp

8 Cp = Qm x F / Vd Médicament A : Vd x3 donc Cp /3 Médicament B Vd inchangé donc Cp inchangé

9 A et B ont la même constante d élimination ke = 0,138 h -1. Quelle est leur ½ vie?

10 Phase I : détermination des paramètres PK

11 Essai de Phase I Un volontaire sain de 70 kg reçoit 1 médicament X Dose mg IV Dose mg per os 15 jours Objectif déterminer les paramètres PK du médicament - ½ vie / constante d élimination - Clairance - Volume de distribution

12 L intervalle entre les 2 PK est il suffisant?

13 Temps (h) 0,25 0, , Concentrations (mg/l) , ,4 5,6 3,2 1,9 Tracer l évolution des concentrations en fonction du temps Calculer la ½ vie du médicament Calculer la clairance plasmatique Calculer le volume de distribution

14 Quel modèle décrit ce profil PK? Cf papier semi-log Démarche

15 Modèle mathématique Donc Cf papier semi-log Et Refaire le calcul de ½ vie à partir de la pente

16 AUC? F? Cl =

17 Que peut on en déduire sur la distribution du médicament?

18 Paramètres IV Paramètres per os Quels paramètres restent à définir?

19 Temps (h) 0,25 0, , Concentrations (mg/l) 1 12, ,5 2,7 1,6 Tracer la courbe des concentrations en fonction du temps Cf papier semi-log

20 L AUC per os a été estimée à 162 mg.h/l Quelle est la biodisponibilité absolue du produit?

21 Elimination après administration IV

22 Un patient reçoit en IV 0,5 g d 1 médicament La concentration initiale C0 mesurée est 4 mg/l La ½ vie est de 12h Le modèle PK est monocompartimental Calculer la clairance totale La fraction de la dose retrouvée sous forme inchangée dans les urines est 85% Quelle est la clairance rénale?

23 La clairance de la créatinine est de 110 ml/min Quelles sont les parts respectives dans l élimination du médicament de la filtration glomérulaire? La sécrétion tubulaire? La réabsorption tubulaire?

24 La fraction liée aux protéines plasmatiques est de 98% Calculer le volume de distribution Quel impact aurait une hypoalbuminémie ou une baisse de l α 1 -glycoprotéine chez ce patient Sur le Volume de distribution? Sur l efficacité du traitement?

25 Paramètres Urinaires

26 Un volontaire sain reçoit en IV 1,5 g de médicament La clairance totale calculée à partir des données plasmatiques est de 12 ml/min Des recueils urinaires sont faits pendant 48h pour mesurer les concentrations urinaires Intervalle de temps (h) Concentration (µg/ml) 0-3 h 3h - 6h 6h - 9h 9h - 12h 12h - 16h 16h - 24h 24h - 48h , , ,1 8,2 Volume de l échantillon (l) 0,2 0,3 0,2 0,15 0,25 0,7 0,9 Calculer les clairances rénale et hépatique

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28 Fraction éliminée par voie rénale Clairance rénale Clairance hépatique

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30 12 volontaires sains reçoivent un produit A en IV à 3 doses différentes DOSE 100 mg A 200 mg A 400 mg A 12 mg.h/l 25 mg.h/l 49 mg.h/l AUC 0 La ½ vie étant de 2h, quel est le délai minimum à respecter entre les administrations? Que peut on conclure des données ci-dessus du modèle pharmacocinétique par voie IV?

31 AUC (mg.h/l) Dose (mg)

32 100 mg de A sont administrés per os au même groupe AUC 0 moyenne égale à 7,2 mg.h/l Quel est la biodisponibilité de la forme orale?

33 2 schémas posologiques sont étudiés 2 injections IV de 100 mg / j Perfusion continue Quelle est l AUC cumulée au cours d une journée pour le schéma à 2 injections sachant que la concentration initiale est de 40 mg/l? Quelle concentration à l équilibre permettrait 1 AUC j équivalente en perfusion?

34 C mg/l Concentration(mg/l) bolus Perfusion Ke=l n2/t1/ temps h Temps (hr) Temps (heures) A l équilibre pour une perfusion, l aire sous la courbe Donc la concentration permettant, à l équilibre d obtenir une AUC équivalente :

35 Quelle vitesse de perfusion permettra d obtenir cette concentration efficace? Quelle dose de charge permettra d atteindre rapidement la concentration efficace?

36 Quelle posologie per os permettra une AUC équivalente à 1 injection de 100 mg?

37 Interprétation d une étude PK

38 Etude de l association de 2 médicaments per os dans les tumeurs solides Influence repas Tmax BD (%) ½ vie Vd L/kg Métabolisme Lpp Imatinib + 3 h 98 18h 4 CYP 3 A % Cyclophosphamide - 2h 85 7h 0,5 CYP 3 A Métabolites actifs 13% Objectifs Principal : déterminer la Dose Maximale Tolérée de l association Secondaire : déterminer l impact du cyclophosphamide sur la PK de l imatinib

39 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Imatinib Imatinib + cyclphosphamide Im + Cyclo PK1 PK2 Médicament Imatinib Cyclophosphamide Posologie (mg/j) x2 Cyclophosphamide : prise à jeun 1 h avant repas léger matin et soir Imatinib : prise avec un repas léger le matin

40 PK 1 J15 50 mg 50 mg 400 mg H0 H0,5 H1 H2 H3 H4 H6 H8 H12 H24 PK 2 J28 50 mg 50 mg 400 mg H0 H0,5 H1 H2 H3 H4 H6 H8 H12 H24

41 Que pensez vous du nombre de profils prévus? Pourquoi ne pas réaliser la 1 PK au début du cycle? Pourquoi attendre 15 J après l introduction de cyclophosphamide? Que pensez vous du nombre de prélèvements? Choix des temps? Quelles interactions peut on prévoir? Quelles conséquences pour les concentrations?

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43 PK de l imatinib(400 mg qod) H0 - H0,5 H1 - H2 H3 H4 H6 H8 H12 H24

44 Imatinib ET cyclophosphamide sont métabolisés par le CYP3A4 Interaction par compétition

45 Exemple de suivi thérapeutique pharmacologique

46 Mme S, 62 ans présente 1 épisode de vomissements et anorexie depuis 2 jours. Elle est traitée par digoxine depuis 15 j (élimination urinaire, ½ vie 2 j) La posologie initiale de 0,375 mg/j a été augmentée à 0,5 mg/j suite à résultat de dosage plasmatique inférieur à la zone thérapeutique effectué il y a 11 jours Comment expliquer vous ce tableau de surdosage en digoxine?

47 Hypothèse 1 Hypothèse 2