diabète & personne âgée

Transcription

1 L a p r i s e e n c h a r g e g l o b a l e d u p a t i e n t d i a b é t i q u e Mise au point Le syndrome d apnées du sommeil : les liens avec le diabète p. 194 Dr Ana Estrade d Le point sur La variabilité glycémique : quel impact cardiovasculaire? p. 166 Pr Fabrice Bonnet Thérapeutique La dyslipidémie chez le diabétique : pourquoi et comment la traiter? p. 170 Dr Michel Farnier Il n existe pas ou peu de recommandations sur les antidiabétiques chez le sujet âgé, surtout de plus de 75 ans, souvent exclu des grandes études. Dossier FMC diabète & personne âgée 1 Comment prescrire les nouveaux médicaments dans cette tranche d âge? 2 Les spécificités des plaies du pied diabétique chez la personne âgée 3 Accompagner les patients diabétiques atteints de la maladie d Alzheimer Mai 2011 Volume 6 n 49 8 E

2 L a P R I S e e n c h A R g e g l o B A l e d u P A t i e n t D I A B é t i q u e Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu Rédactrice : Violaine Colmet Daâge Secrétaire de rédaction : Annaïg Bévan Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani Assistante de Production : Cécile Jeannin Chef de studio : Laurent Flin Maquette et illustrations : Elodie Lecomte, Antoine Orry Chefs de publicité : Catherine Colsenet, Hugues-Olivier Le Roux Service abonnements : Claire Lesaint Impression : Imprimerie de Compiègne Compiègne Comité de lecture Rédacteur en chef Obésité : Pr Patrick Ritz (Toulouse) Rédacteur en chef Diabète : Dr Saïd Bekka (Chartres) Pr Yves Boirie (Clermont-Ferrand) Pr Régis Coutant (Angers) Pr Jean Doucet (Rouen) Pr Pierre Gourdy (Toulouse) Pr Véronique Kerlan (Brest) Dr Sylvie Picard (Dijon) Dr Helen Mosnier Pudar (Paris) Dr Caroline Sanz (Toulouse) Dr Anne Vambergue (Lille) Comité Scientifique Pr Bernard Bauduceau (Paris) Pr Rémy Burcelin (Toulouse) Pr Bertrand Cariou (Nantes) Pr François Carré (Rennes) Pr Bernard Charbonnel (Nantes) Dr Xavier Debussche (Saint-Denis, Réunion) Pr Jean Girard (Paris) Pr Alain Golay (Genève) Pr Hélène Hanaire (Toulouse) Dr Michel Krempf (Nantes) Pr Michel Pinget (Strasbourg) Pr Paul Valensi (Bondy) Diabète & Obésité est une publication Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax : diabete@expressions-sante.fr RCS Paris B ISSN : N de Commission paritaire : 1013 T Prix au numéro : 8 F. Mensuel : 10 numéros par an. Les articles de Diabète & Obésité sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal. sommaire Mai 2011 Vol. 6 N 49 n ActualitÉs p. 164 n LlE POINT SUR La variabilité glycémique : quel impact sur le risque cardiovasculaire? p. 166 Pr Fabrice Bonnet (Rennes) n TtHÉRAPEUTIQUE La dyslipidémie chez le diabétique : quelle stratégie pour la traiter? p. 170 Dr Michel Farnier (Dijon) n Dossier p. 177 diabète & personne âgée Dossier coordonné par le Pr Patrick Ritz (Toulouse) et le Dr Saïd Bekka (Chartres) Un patient complexe p. 177 Patrick Ritz (Toulouse) 1 n Nouveaux médicaments du diabète : quelle place chez le sujet âgé? p. 178 Dr Crina Pagu, Dr Michel Alix (La Rochelle) 2 n Plaies du pied diabétique chez le sujet âgé : l examen clinique est fondamental p. 183 Dr Georges Ha Van (Boissise-le-Roi, Paris) 3 n Lla maladie d Alzheimer chez le patient âgé : quelles sont les particularités du patient diabétique? p. 188 Dr Caroline Sanz (Toulouse) n MISE AU POINT Le syndrome d apnées du sommeil : quel lien avec le diabète? p. 194 Dr Ana Estrade (Toulouse) n Rendez-vous de l industrie p. 176 n Bulletin d abonnement p. 182 Assemblé à ce numéro : 1 bulletin d abonnement (4 pages). Photos de couverture : Feather ridge images - Fotolia / vignette : Amy Walters - Fotolia

3 actualités de la profession Le chiffre du mois 36,1 millions de personnes sont décédées de maladies non transmissibles (cardiopathies, AVC, pneumopathies chroniques, cancers et diabète) en Les pays en voie de développement sont les plus touchés puisque plus de 80 % de ces décès y sont survenus. Ainsi, les maladies non transmissibles aujourd hui sont les principales causes de décès et sont en augmentation d après le 1 er rapport sur la situation mondiale des MNT publié fin avril par l OMS. Diabète de type 2 De nouvelles recommandations sur la prise en charge médicamenteuse pour 2012 Prévention Avertir plutôt que taxer les produits gras Une étude canadienne révèle que taxer les aliments mauvais pour la santé aurait un effet moins marqué sur les choix alimentaires des consommateurs que les messages de prévention accolés aux produits. Pire encore : les moins sensibles à la taxation seraient les personnes dont l IMC serait le plus élevé. Ainsi, une tiques des experts consultés désormais mis en place. En effet, quatre déclarations publiques d intérêts de personnes ayant participé au groupe de travail sur les 27 attendues n ont pu être produites au débat, ce qui a motivé la décision du conseil d Etat d abroger. De nouvelles recommandations sont en cours d évaluation et les conclusions sont attendues pour début n Conformément à la décision du conseil d Etat du 27 avril 2011, la HAS a retiré début mai ses recommandations de bonne pratique sur le traitement médicamenteux du diabète de type 2. Elaborée conjointement par l Afssaps et la HAS et diffusées en novembre 2006, ces recommandations ne répondent pas aux règles de gestion des liens d intérêts à l égard des laboratoires pharmaceutaxe de 20 % sur la malbouffe permettrait de réduire l apport quotidien de 35 à 40 calories, alors qu une réduction de 10 % des prix des collations faibles en gras vendues dans 55 machines distributrices ferait monter les ventes de 9 % et atteindrait une hausse de 93 % si leur prix était réduit de moitié n

4 le point sur La variabilité glycémique Quel impact sur le risque cardiovasculaire? Pr Fabrice Bonnet* Introduction La variabilité glycémique correspond à la mesure des fluctuations des glycémies au cours de la journée. Il existe des arguments pour penser que la variabilité glycémique puisse influencer le risque cardiovasculaire des patients diabétiques. Des travaux expérimentaux montrent que l hyperglycémie transitoire répétée peut induire des modifications épigénétiques et moduler l expression de gènes de l inflammation. De même, il est probable que l alternance d hypoglycémies et d hyperglycémies puisse exercer un rôle délétère sur le développement des complications. Cependant, il manque encore des études d intervention démontrant que la correction de l hyperglycémie post-prandiale diminue le risque CV. Définition de la variabilité glycémique La variabilité glycémique est exprimée par la moyenne des amplitudes des excursions glycémiques (MAGE) ou par la déviation standard de la glycémie moyenne mesurée sur une journée par un enregistrement continu de la glycémie. De manière simplifiée, la variabilité *Service Endocrinologie-Diabétologie, Hôpital Sud, CHU de Rennes glycémique est souvent réduite aux excursions hyperglycémiques post-prandiales. S il est indéniable que l hyperglycémie post-prandiale est une composante importante de la variabilité glycémique, on ne peut résumer cette variable à ce seul aspect. Toxicité des excursions hyperglycémiques post-prandiales : données épidémiologiques Méta-régression de Coutinho Dans la méta-régression de Coutinho qui concernait des sujets non diabétiques, il existait une relation continue entre la glycémie à la deuxième heure de l HGPO et le pronostic cardiovasculaire avec une pente plus forte pour la glycémie à jeun (1). L étude decode Dans l étude DECODE conduite en Europe, l incidence de la mortalité CV était également d autant plus importante que la glycémie à 2 h lors de l HGPO s élevait (2). La relation entre la glycémie post-charge et le risque cardiovasculaire semblait globalement linéaire, sans effet seuil détecté. Il existe cependant moins de données épidémiologiques pour la population des patients diabétiques de type 2. L étude dis L étude DIS est une étude d intervention prospective qui a examiné l association entre le contrôle glycémique post-prandial et l incidence des événements cardiovasculaires à 11 ans chez diabétiques de type 2 récemment diagnostiqués lors de l inclusion. Dans cette étude, des glycémies post-prandiales supérieures à 10 mmol/l étaient associées à un taux de morta- mayamaya - 123rf.com 166 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

5 La variabilité glycémique lité totale significativement plus élevé que chez les patients avec des glycémies post-prandiales inférieures à 8,0 mmol/l après ajustement sur les principaux facteurs de risque associés (3). 0,95 0,90 P<0,01 P<0,01 P<0,01 P<0,05 L étude de Cavalot Une étude italienne a montré que la glycémie post-prandiale mesurée après le déjeuner sur un prélèvement capillaire était un meilleur facteur prédictif d événements CV que la glycémie à jeun chez plus de 500 diabétiques de type 2 suivis pendant 5 ans (4). L étude d Esposito Une autre étude a mis en évidence une relation significative entre les pics hyperglycémiques post-prandiaux (mesurés à domicile sur 3 jours consécutifs) et l athérosclérose évaluée par l épaisseur intima-média carotidienne (5). Chez 642 diabétiques de type 2, le pic hyperglycémique post-prandial (qui était observé 1 h après le repas) était plus étroitement corrélé à l épaisseur de l intima-média (r = 0,35) que la glycémie à jeun (r = 0,14) ou même que l HbA1c (r = 0,21). De manière intéressante, l association entre l amplitude des excursions hyperglycémiques et l athérosclérose carotidienne était indépendante du niveau d HbA1c (5). Ainsi même dans le groupe des diabétiques qui avaient une HbA1c inférieure à 7,0 %, ceux qui présentaient une élévation plus marquée de l hyperglycémie post-prandiale avaient une épaisseur intimamédia plus importante (Fig. 1). Ces données ne sont que transversales mais suggèrent que les excursions hyperglycémiques sont associées aux facteurs de risque cardiovasculaire et donc CIMT (mm) 0,85 0,80 0,75 0,70 > IGP (mg/dl) à un niveau de risque plus élevé, sans pour autant que la relation soit causale. Mécanismes physiopathologiques sous-jacents Plusieurs mécanismes résumés sur la figure 2 sont susceptibles d expliquer les effets délétères des fluctuations glycémiques sur le risque cardiovasculaire. Glucotoxicité Les excursions hyperglycémiques induisent en effet une glucotoxicité liée à une augmentation du stress oxydatif, une diminution des concentrations de monoxide d azote (NO) disponible, une dysfonction endothéliale (Fig. 2). On constate également en postprandial une élévation des lipoprotéines riches en triglycérides et des marqueurs de l inflammation qui amplifie probablement les effets délétères de l hyperglycémie. 7,0-8,5 > 8,5 < 7,0 HbA1c Figure 1 - Association entre les excursions glycémiques et l athérosclérose en fonction de l HbA1c Stress oxydatif L équipe de Louis Monnier a mis en évidence une corrélation positive entre les fluctuations glycémiques post-prandiales et l excrétion urinaire d isoprostanes (8-iso PGF2-a) qui est un témoin du stress oxydatif (6). L intensité des excursions glycémiques semble favoriser l oxydation de l acide arachidonique par les radicaux libres. Cette corrélation était observée quel que soit le niveau d HbA1c, soulignant l effet spécifique et additionnel des excursions hyperglycémiques transitoires sur le stress oxydatif (6). Dysfonction endothéliale Des travaux plus anciens avaient montré que l hyperglycémie induite par une charge en glucose favorisait la dysfonction endothéliale avec un effet plus marqué et plus prolongé chez le diabétique par rapport au sujet sain (7). Dans cette étude, plus l hyperglycémie post-charge était élevée, plus la dilatation de l artère brachiale était réduite, traduisant la dysfonction de la fonction vasodilatatrice de l endothélium. Il était noté en parallèle une augmentation des marqueurs de la péroxydation lipidique, confirmant le rôle physiopathologique joué par le stress oxydatif (7). Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

6 le point sur Les pics hyperglycémiques plus délétères que l hyperglycémie continue Des données expérimentales chez le diabétique de type 2 ont montré que plusieurs pics hyperglycémiques (15 mmol/l) transitoires mais répétés avaient un effet plus délétère sur le stress oxydatif (apprécié par l élévation du 8-iso PGF2-a) que le maintien d une hyperglycémie constante (8). La concentration de l isoprostane urinaire était significativement plus élevée après plusieurs hyperglycémies répétées qu après le maintien d une hyperglycémie stable à 10 ou à 15 mmol/l confirmant la toxicité vasculaire des oscillations hyperglycémiques répétées (8). Ces effets pourraient être en lien avec des modifications de l expression de gènes cibles. En effet, des travaux récents ont montré chez l animal qu une hyperglycémie transitoire induit des altérations persistantes de l expression de plusieurs gènes au sein de la paroi artérielle (9). De même, des modifications épigénétiques (méthylation des histones) au niveau du promoteur du gène de NF-kB ont été décrites après induction d une hyperglycémie transitoire (10). Après l hyperglycémie induite, il était observé une augmentation de l expression de la sous-unité p65 de NF-kB qui persistait 6 jours après le retour en normoglycémie (10). Les preuves manquent S il est bien établi que les excursions hyperglycémiques répétées ont des effets sur plusieurs cibles physiopathologiques (inflammation, dysfonction endothéliale, fibrinolyse) pouvant contribuer au développement de maladies cardiovasculaires, à ce jour nous n avons pas la Inflammation Stress oxydatif preuve qu une correction des pics hyperglycémiques (et/ou une diminution de la variabilité glycémique) diminue le risque cardiovasculaire chez le diabétique de type 2. Excursions hyperglycémiques Dysfonction endothéliale Vasoconstriction Figure 2 - Effets délétères des excursions hyperglycémiques. Variabilité glycémique Modifications épigénétiques "Mémoire" cellulaire de l hyperglycémie Facteur de risque de complications indépendant de l HbA1c? Figure 3 - Effets cellulaires de la variabilité glycémique. Stress oxydatif mitochondrial Inflammation Dysfonction endothéliale Fonctions cognitives L hyperglycémie post-prandiale est associée à une altération des fonctions cognitives chez les diabétiques de type 2 âgés. Une étude récente a montré chez 128 diabétiques de type 2 âgés en moyenne de 78 ans que la variabilité glycémique était inversement corrélée aux performances cognitives (estimées avec le minimal mental test ou un score cognitif global). De manière intéressante, cette association entre la variabilité glycémique et l altération des fonctions cognitives était indépendante de l HbA1c et de la glycémie à jeun, suggérant le rôle spécifique joué par les pics hyperglycémiques (11). Hypoglycémies La notion de variabilité glycémique sous-entend également l alternance de pics hyperglycé- 168 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

7 La variabilité glycémique miques et d hypoglycémies qui sont relativement fréquentes chez les diabétiques. Les conséquences cardiovasculaires des hypoglycémies ont été très étudiées depuis l essai ACCORD qui a montré une augmentation de la mortalité totale dans le groupe sous traitement intensif (12). Dans les trois grands essais récents dans le diabète de type 2 (ACCORD, ADVANCE et VADT), les données concordantes montrent que la survenue d hypoglycémies sévères (nécessitant l aide d un tiers) est associée à l incidence d événements cardiovasculaires (13-15). Les mécanismes sous-jacents reliant les hypoglycémies et le risque CV ne sont pas encore clairement connus. Il a été mis en avant l activation du système sympathique et la décharge adrénergique résultante qui est potentiellement arythmogène et source de poussée tensionnelle. Dans le diabète de type 1, des études avec enregistrement couplé au domicile du Holter-ECG et du CGMS pour les glycémies ont confirmé la survenue de troubles du rythme au décours d hypoglycémies d intensité modérée (16). Par ailleurs, des données récentes ont montré que l induction d une hypoglycémie s accompagne d une augmentation des marqueurs de l inflammation, reproduisant ainsi l effet des pics hyperglycémiques. Même si nous n avons pas la preuve que les hypoglycémies soient à l origine de la surmortalité observée dans le groupe intensif de l essai ACCORD, une association avec des épisodes d ischémie coronarienne a été mise en évidence et une légitime prudence s impose chez le diabétique âgé et/ou avec antécédents cardiovasculaires (17). Conclusion Les pics hyperglycémiques postprandiaux sont associés à une élévation des marqueurs de l inflammation, à un stress oxydatif plus marqué et à une dysfonction endothéliale pouvant favoriser la survenue des événements cardiovasculaires, en particulier chez le patient fragile ou à haut risque. En pratique clinique, le contrôle de la variabilité glycémique impose donc la prévention des pics hyperglycémiques post-prandiaux mais également la survenue d hypoglycémies répétées qui semblent tout autant délétères sur le plan vasculaire. Seules des études d intervention ciblant spécifiquement la correction des excursions hyperglycémiques pourront permettre de démontrer formellement le rôle joué par la variabilité glycémique dans la genèse des complications. n Mots-clés : Variabilité glycémique, Hypertension, Hypotension, Maladie cardiovasculaire Bibliographie 1. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999 ; 22 : Group DS. Is the current definition for diabetes relevant to mortality risk from all causes and cardiovascular and noncardiovascular diseases? Diabetes Care 2003 ; 26 : Hanefeld M, Fischer S, Julius U et al. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11- year follow-up. Diabetologia 1996 ; 39 : Cavalot F, Petrelli A, Traversa M et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91 : Esposito K, Ciotola M, Carleo D et al. Post-meal glucose peaks at home associate with carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93 : Monnier L, Mas E, Ginet C et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006 ; 295 : Kawano H, Motoyama T, Hirashima O et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol 1999 ; 34 : Ceriello A, Esposito K, Piconi L et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008 ; 57 : Zervou S, Wang YF, Laiho A et al. Short-term hyperglycaemia causes non-reversible changes in arterial gene expression in a fully switchable in vivo mouse model of diabetes. Diabetologia 2010 ; 53 : El-Osta A, Brasacchio D, Yao D et al. Transient high glucose causes persistent epigenetic changes and altered gene expression during subsequent normoglycemia. J Exp Med 2008 ; 205 : Rizzo MR, Marfella R, Barbieri M et al. Relationships between daily acute glucose fluctuations and cognitive performance among aged type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2010 ; 33 : Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 ; 358 : Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010 ; 340 : b Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009 ; 360 : Zoungas S, Patel A, Chalmers J et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med 2010 ; 363 : Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes--the dead in bed syndrome revisited. Diabetologia 2009 ; 52 : Desouza C, Salazar H, Cheong B et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring. Diabetes Care 2003 ; 26 : Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

8 Thérapeutique La dyslipidémie chez le diabétique Quelle stratégie pour la traiter? Dr Michel Farnier* Introduction L augmentation du risque de maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques est due à une athérosclérose précoce et étendue et, même si la pathogenèse de cette athérosclérose est évidemment multifactorielle, la dyslipidémie est un prédicteur important du risque cardiovasculaire chez le diabétique. La plupart des données d intervention thérapeutique agissant sur la dyslipidémie proviennent de patients diabétiques de type 2 pour lesquels la dyslipidémie est étroitement corrélée avec l insulinorésistance et l hyperinsulinémie. Mais le risque accru de maladies cardiovasculaires chez les patients avec diabète de type 1 ne doit pas être négligé et des traitements de la dyslipidémie sont également à proposer pour ces patients. de cet article est, après un bref rappel L objectif des caractéristiques de la dyslipidémie des diabétiques de type 2 et de type 1, de résumer les bénéfices du traitement de la dyslipidémie pour ces patients et surtout de présenter la stratégie thérapeutique de cette dyslipidémie, l objectif final du traitement étant de réduire l ex- * Point Médical, Dijon cès de morbi-mortalité cardiovasculaire de ces patients. CaraCTéristiques de la dyslipidémie diabétique La pathophysiologie complexe de la dyslipidémie des diabètes de type 2 et de type 1 a été bien discutée dans plusieurs revues (1, 2). Diabète de type 2 La dyslipidémie du diabétique de type 2 est caractérisée par des anomalies à la fois quantitatives et qualitatives des lipoprotéines avec, classiquement, une augmentation modérée des triglycérides (TG) plasmatiques, un abaissement variable du taux de HDL-cholestérol (HDL-c) et une accumulation de lipo protéines résiduelles enrichies en cholestérol (remnants). Le taux de LDL-cholestérol (LDL-c) est peu différent de celui observé dans une population générale, mais les particules LDL sont particulièrement athérogènes en raison de modifications qualitatives avec en particulier présence d un excès de LDL petites et denses et glycation de l apolipoprotéine B des LDL. Ces modifications qualitatives des LDL induisent une augmentation de la susceptibilité à l oxydation, une épuration plasmatique réduite et une augmentation de la rétention dans la paroi artérielle. Diabète de type 1 Les diabétiques de type 1 bien contrôlés sur le plan glycémique ont des concentrations des pa- Donald Erickson - istockphoto 170 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

9 La dyslipidémie chez le diabétique ramètres lipidiques usuels similaires à ceux d une population générale. Des anomalies quantitatives des lipoprotéines sont rares, en dehors du diabétique de type 1 avec atteinte rénale. Mais les altérations qualitatives des lipoprotéines sont fréquentes et conduisent globalement à une augmentation de l athérogénicité des particules LDL et à une diminution du pouvoir antiathérogène des particules HDL. Arguments pour traiter la dyslipidémie du diabétique L importance du traitement de la dyslipidémie du diabétique a été bien mise en évidence dans l étude STENO-2 dans laquelle le traitement hypolipémiant a été évalué comme étant le plus important contributeur à la réduction des évènements cardiovasculaires (3). Les taux de LDL-c et HDL-c Même si le taux de LDL-c est peu élevé chez ces patients, dans l étude UKPDS, ce taux était le plus fort prédicteur du risque coronaire (4) : une augmentation de 0,40 g/l (1 mmol/l) de LDL-c était en effet associée avec une augmentation de 57 % du risque d infarctus du myocarde. Dans cette même étude, le taux de HDL-c était le second facteur de risque par importance visà-vis de la prédiction du risque coronarien : une augmentation d environ 0,04 g/l (0,1 mmol/l) du HDL-c était associée à une diminution de 15 % du risque d évènements cardiovasculaires. De plus, les diabétiques de type 2 ayant une dyslipidémie athérogène caractérisée par une élévation des triglycérides et un abaissement du HDL-c sont plus à risque d évènements cardiovasculaires comme cela a été par exemple observé dans le groupe placebo des patients inclus dans l étude FIELD (5). Les statines Mais les arguments les plus forts vis-à-vis de l importance du traitement de la dyslipidémie du diabétique sont issus des essais de prévention cardiovasculaire réalisés avec les statines, et en particulier des études HPS (6) et CARDS (7). Dans la méta-analyse des 14 essais randomisés des statines utilisées chez patients diabétiques (en grande majorité de type 2), une réduction de 0,40 g/l (1 mmol/l) de LDL-c a induit une diminution de la mortalité totale de 9 %, de la Des arguments pour utiliser un traitement intensif par statine chez les diabétiques sont issus d une analyse post-hoc de l étude TNT comparant en prévention secondaire coronaire les deux doses de 10 et 80 mg d atorvastatine (10). Par comparaison au traitement par atorvastatine 10 mg, les diabétiques traités par atorvastatine 80 mg ont eu une réduction du risque d évènements cardiovasculaires majeurs de 25 %. Une réduction de 0,40 g/l de LDL-c a induit une diminution de la mortalité totale de 9 %, de la mortalité vasculaire de 13 %, des évènements coronaires majeurs de 22 % et des AVC de 21 %. Une discordance dans le bénéfice observé lors d un traitement par statine chez des diabétiques est uniquement provenue de l étude ASPEN au terme de laquelle la réduction des évènements cardiovasculaires n a pas été significative sous atorvastamortalité vasculaire de 13 %, des évènements coronaires majeurs de 22 % et des AVC de 21 % (8). Le bénéfice sur les évènements vasculaires majeurs (-21 %) est constant quel que soit les taux de LDL-c, HDL-c et TG à l inclusion dans les essais. Même si les preuves du bénéfice d un abaissement des LDL dans le diabète de type 1 sont plus restreintes, en méta-analyses (8, 9), la réduction du risque d évènements cardiovasculaires paraît similaire pour les patients avec diabète de type 1 ou de type 2. Il faut toutefois noter que les diabétiques de type 1 inclus avaient un âge moyen de 55 ans et étaient pour leur majorité en prévention secondaire (8). tine 10 mg, mais avec de nombreuses limites et critiques dans la réalisation de cette étude (11). Les fibrates Le seul essai réalisé spécifiquement chez les diabétiques avec un fibrate, le fénofibrate dans l étude FIELD, n a pas montré de bénéfice cardiovasculaire pour l ensemble de la population de cette étude (12). Mais dans une analyse complémentaire exploratoire, la réduction des évènements cardiovasculaires a été significative (-27 % ; p = 0,005) dans le sous-groupe de diabétiques avec HDL-c bas et TG élevés (5). Une méta-analyse récente de l effet des fibrates en prévention cardiovasculaire est Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

10 Thérapeutique également en faveur d un bénéfice surtout coronaire et chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (13). Stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 Statine : traitement de première intention Dans toutes les recommandations thérapeutiques, il existe un consensus sur le choix du traitement de première intention qui est toujours une statine, avec toutefois des différences selon les pays vis-à-vis des indications de ce traitement et des objectifs thérapeutiques à atteindre. Ainsi, les recommandations françaises (HAS 2006) (14) résumées dans le tableau 1 proposent 4 objectifs LDL-c. Pour atteindre ces objectifs, les recommandations mentionnent d utiliser en première intention une statine ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque de complications ischémiques (atorvastatine, simvastatine) (recommandation de grade A). Le choix d un fibrate est réservé aux cas d intolérance aux statines, ou de diabétiques avec LDL-c inférieur 1,0 g/l, TG supérieurs à 2 g/l et HDL-c inférieur à 0,40 g/l, ou enfin aux cas d hypertriglycéridémies importantes (TG supérieurs à 4 g/l). Les recommandations européennes (15) et américaines (16) sont assez proches (Tab. 2) : quel que soit le LDL-c, en prévention secondaire une statine est indiquée avec un objectif LDL-c < 0,7 g/l. L indication d un traitement par statine est donc très large chez le diabétique, globalement plus dans les recommandations européennes ou américaines que françaises, mais il convient cependant de connaître les limites d un tel traitement. Limites du traitement par statine Deux éléments méritent d être discutés, d une part le risque résiduel observé sous statine chez le diabétique et d autre part, le risque potentiel de détérioration de l équilibre glycémique lors d un tel traitement. Risque résiduel sous statine Malgré un traitement par statine, les patients diabétiques restent à trop haut risque de complications cardiovasculaires. Ainsi, Tableau 1 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations françaises (has 2006) 1. Objectifs LDL-c < 1,0 g/l Diabète à haut risque cardiovasculaire : patient avec antécédents cardiovasculaires de maladie coronaire ou vasculaire avérée patient sans antécédents cardiovasculaires mais à haut risque défini par : - soit une atteinte rénale (albuminurie > 300 mg/24 h ou DFG < 60 ml/min) - soit évoluant depuis plus de 10 ans et au moins 2 FRV additionnels patients ayant un risque > 20 % de faire un évènement coronarien dans les 10 ans < 1,3 g/l Patient présentant au moins 2 FRV additionnels à un diabète évoluant depuis moins de 10 ans < 1,6 g/l Patient présentant au plus 1 FRV additionnel à un diabète < 1,9 g/l Patient sans autre FRV additionnel, dépourvu de microangiopathie dont le diabète évolue depuis moins de 5 ans FRV : Facteur de Risque Vasculaire Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce : - infarctus du myocarde ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1 er degré de sexe masculin - infarctus du myocarde ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1 er degré de sexe féminin Antécédents familiaux d AVC constitué avant 45 ans Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Microalbuminurie (> 30 mg/24 h) Age : - homme de 50 ans et plus - femme de 60 ans et plus DFG = Débit de Filtration Glomérulaire 1. Le Conseil d Etat a abrogé les recommandations françaises HAS 2006 sur le traitement médicamenteux du diabétique de type 2. De nouvelles recommandations devraient paraître début Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

11 La dyslipidémie chez le diabétique Tableau 2 - Dyslipidémie du diabète de type 2 : recommandations internationales. EASD/ESC 2007 ada 2011 Prévention secondaire prévention secondaire Statine quel que soit le LDL-c Statine quel que soit le LDL-c Objectif : LDL-c < 0,70-0,77 g/l Objectif : LDL-c < 0,70 g/l Prévention primaire prévention primaire Statine si CT > 1,35 g/l Statine quel que soit le LDL-c avec objectif de diminuer si > 40 ans et O 1 FR le LDL-c de 30 à 40 % Statine si LDL-c > 1,0 g/l pour DT2 à plus bas risque Objectif : LDL-c < 1,00 g/l CT = cholestérol total ; FR = facteur de risque ; DT2 = diabète de type 2 Tableau 3 - Risque résiduel sous statine chez les diabétiques. Catégories de patients avec un risque résiduel Elevé Faible Prévention secondaire Prévention primaire Présence d une dyslipidémie athérogène Femmes (h TG / i HDL-c) dans l étude HPS, les patients diabétiques en prévention secondaire traités par simvastatine 40 mg étaient à plus haut risque que les patients non diabétiques en prévention secondaire qui avaient reçu un placebo. De même dans l étude TNT, les patients diabétiques recevant atorvastatine 80 mg avaient plus d évènements cardiovasculaires au terme de l étude que les non diabétiques recevant uniquement atorvastatine 10 mg. L étude ACCORD-lipids (17) apporte des éléments importants pour identifier les catégories de patients diabétiques traités par statine avec LDL-c à l objectif, mais à haut risque résiduel d évènements cardiovasculaires. Schématiquement et comme indiqué dans le tableau 3, le risque résiduel est surtout élevé en prévention secondaire et pour les patients ayant une dyslipidémie athérogène (caractérisée par élévation des TG et HDL-c bas). A l inverse, les patients diabétiques en prévention primaire (et en particulier les femmes) ont un risque résiduel faible (en l absence de dyslipidémie athérogène). Risque potentiel de diabète Dans une méta-analyse récente (18) réalisée à partir de 13 essais cardiovasculaires utilisant des statines variées, une augmentation de 9 % du risque de nouveaux cas de diabète a été mise en évidence. Le rapport bénéfice/risque très en faveur du traitement par statine ne remet pas en cause ce traitement chez les patients diabétiques à haut risque, mais fait discuter les mécanismes à l origine de cet effet délétère avec possibilité d augmentation de l insulinorésistance sous statine retrouvée dans plusieurs études récentes. Il reste à préciser s il existe des différences réelles entre les statines vis-à-vis de cet effet délétère sur l insulinorésistance et si cet effet est en relation avec la dose et la puissance de la molécule. En tout cas, ces notions récentes justifient des travaux complémentaires pour mieux définir la place des associations d hypolipémiants tant vis-à-vis de la prévention cardiovasculaire que de l effet sur le métabolisme du glucose. Place des associations d hypolipémiants Il est licite d utiliser une association d hypolipémiants chez un diabétique pour essayer de réduire le risque résiduel observé sous statine. De ce fait, une association sera surtout importante pour les catégories de patients pour lesquels ce risque résiduel est élevé, c est-à-dire prévention secondaire en priorité, patients loin de l objectif LDL-c, et présence d une dyslipidémie athérogène (TG élevés, HDL-c bas). Les arguments pour le choix d une association dans le diabète de type 2 sont résumés dans le tableau 4. Comme peu d études de prévention sont disponibles en dehors de l étude ACCORDlipids, le choix en pratique clinique se fait essentiellement sur les anomalies lipidiques résiduelles observées sous statine. Si l anomalie lipidique résiduelle porte majoritairement sur le LDL-c L ézétimibe est le traitement de choix, d autant plus que des données récentes sont en faveur d un effet potentiellement favorable de l ézétimibe sur l insulinorésistance et d une efficacité sur les paramètres lipidiques plus importante chez les diabétiques par rapport aux non diabétiques (19). Face à une dyslipidémie athérogène L étude ACCORD-lipids a montré que l association systéma- Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

12 Thérapeutique Tableau 4 - Arguments pour le choix d une association d hypolipémiants dans le diabète de type 2. Statine + Fénofibrate ezétimibe niacine agw3 Effets sur ii TG ii LDL-c hh HDL-c i TG les lipides i non HDL-c i LDL-c h HDL-c (modeste) i TG Efficacité clinique Sous-groupe Sous-groupe HPS2-THRIVE Sous-groupe ACCORD-Lipids SHARP? en cours JELIS Arguments i complications Effet sur athérosclérose i athérosclérose - complémentaires microvasculaires carotidienne (coronaire, (étude SANDS) carotides) tique du fénofibrate à une statine chez le diabétique n a pas d intérêt. En revanche, cette étude suggère fortement un bénéfice dans le sous-groupe de patients avec TG élevés et HDL-c bas : la réduction des évènements cardiovasculaires majeurs a été de 31 % chez les patients ayant cette dyslipidémie athérogène (17). Un argument complémentaire d utilisation du fénofibrate en association avec une statine chez ces patients provient du bénéfice montré sur certaines complications microvasculaires, en particulier la rétinopathie (20). acide nicotinique et laropiprant pour réduire l incidence des effets secondaires. Et l huile de poisson? L ajout d huiles de poissons à une statine a peu été étudié jusqu alors dans des populations diabétiques. Trithérapie Enfin, pour normaliser la dyslipidémie du diabétique de type 2 et atteindre les objectifs proposés en particulier en prévention secondaire, il est parfois nécessaire d avoir recours à une trithérapie, soit statine + ézétimibe ou l acide nicotinique. Mais en monothérapie, ces traitements permettent peu souvent de normaliser la dyslipidémie d un diabétique. Parmi les associations possibles dans ce contexte, les plus utilisées sont l association ézétimibe + fénofibrate et l association ézétimibe + acide nicotinique. Traitement de la dyslipidémie du diabétique de type 1 Même si les arguments pour traiter les anomalies essentiellement qualitatives de la dysli- Quand le taux de HDL-c est bas L association de l acide nicotinique à une statine est une option surtout intéressante pour élever le taux de HDL-c, avec parallèlement l effet complémentaire d abaissement des paramètres LDL-c et TG. Les limites à l utilisation de la niacine sont d une part la mauvaise tolérance de ce traitement et d autre part l effet délétère potentiel sur l équilibre glycémique. L étude de prévention HPS2-THRIVE en cours de réalisation et incluant une grande population de diabétiques doit apporter des informations majeures vis-à-vis de la place de l association acide nicotinique-statine, en particulier avec la nouvelle forme associant L étude de prévention HPS2-THRIVE en cours de réalisation doit apporter des informations majeures, en particulier avec la nouvelle forme associant acide nicotinique et laropiprant. + fénofibrate, soit statine + ézétimibe + acide nicotinique. Cas particulier du diabétique de type 2 intolérant aux statines Chez un patient diabétique de type 2 pour lequel une intolérance aux statines est démontrée, les traitements de seconde intention possibles sont l ézétimibe, une résine, un fibrate pidémie du diabétique de type 1 sont moins forts que dans le diabète de type 2, compte-tenu du risque cardiovasculaire à long terme des diabétiques de type 1, les recommandations européennes EASD/ESC 2007 ont logiquement proposé un traitement par statine (15) : pour les diabétiques de type 1 âgés d au moins 40 ans ; et pour les diabétiques de type 1 âgés de 18 à 39 ans s il existe d autres facteurs de risque 174 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

13 La dyslipidémie chez le diabétique associés comme la néphropathie, un mauvais contrôle glycémique, une rétinopathie, une HTA, une hypercholestérolémie, un syndrome métabolique ou des antécédents cardiovasculaires familiaux précoces. Conclusion Le traitement de la dyslipidémie d un diabétique est un élément capital dans la prise en charge globale du risque cardiovasculaire de ces patients. Une statine est le traitement de choix de première intention. Toutefois, malgré le bénéfice prouvé d un tel traitement par statine sur la réduction des évènements cardiovasculaires majeurs, il persiste souvent un risque résiduel sous statine trop élevé chez les diabétiques, même avec les traitements les plus intensifs par statine et particulièrement en prévention secondaire et en présence d anomalies sur TG et HDL-c. Des associations d hypolipémiants sont souvent à envisager chez ces patients pour réduire ce risque résiduel, mais des études de prévention cardiovasculaire complémentaires sont nécessaires pour mieux préciser la place respective de ces associations. De plus, de nouvelles approches thérapeutiques sont en développement tant pour agir sur les LDL que les HDL et ces approches mériteront d être évaluées tout particulièrement chez les patients diabétiques pour tenter de réduire leur risque cardiovasculaire. n Déclaration de conflits d intérêts : Le Dr Michel Farnier déclare avoir reçu des honoraires en tant qu investigateur, expert scientifique et/ou conférencier de la part des firmes suivantes : Abbott, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Genzyme, Kowa, Merck and Co, Merck- Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Recordati, Roche, sanofi-aventis, SMB et Takeda. Mots-clés : Dyslipidémie diabétique, statine, hypolipémiants, prévention cardiovasculaire. Bibliographie 1. Taskinen MR. Diabetic dyslipidemia: from basic research to clinical practice. Diabetologia 2003 ; 46 : Vergès B. Lipid disorders in type 1 diabetes. Diabetes Metab 2009 ; 35 : Gaede P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes. Implications for long-term prognosis. Diabetes 2004 ; 53 (Suppl.3) : S39-S Turner RC, Millns H, Neil HA et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23). Br Med J 1998 ; 316 : Scott R, O Brien R, Fulcher G et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009 ; 32 : Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003 ; 361 : Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004 ; 364 : Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in people with diabetes in 14 randomized trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008 ; 371 : Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet 2010 ; 376 : Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes. The Treating to New targets (TNT) study. Diabetes Care 2006 ; 29 : Knopp RH, d Emden M, Smilde JG et al. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease endpoints in non-insulin-dependent mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006 ; 29 : The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD Study): randomised controlled trial. Lancet 2005 ; 366 : Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010 ; 375 : HAS. Traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). Recommandations, novembre The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007 ; 28 : Executive summary: standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2011 ; 34 : S4-S The ACCORD study group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010 ; 362 : Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010 ; 375 : Leiter LA, Betteridge DJ, Farnier M et al. Lipid-altering efficacy and safety profile of combination therapy with ezetimibe/statin versus statin monotherapy in patients with and without diabetes: an analysis of pooled data from 27 clinical trials. Diabetes Obes Metab 2011 Feb 18, online. 20. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010 ; 363 : Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

14 rendez-vous de l industrie Parrainage Sanofi-aventis France s engage auprès de la Team Type 1 Sanofi-aventis s engage auprès des personnes diabétiques. C est le message qu a voulu transmettre la filiale française du laboratoire en présentant et soutenant l équipe Team Type 1, une équipe cycliste professionnelle composée en partie de coureurs atteints de diabète de type 1. Créée aux Etats-Unis en 2004 sous l impulsion de deux jeunes coureurs cyclistes diabétiques, l équipe est depuis 2007 soutenue principalement par la filiale américaine de sanofi-aventis. En 2008, elle devient professionnelle et remporte de nombreux succès. Aujourd hui, c est sanofi-aventis France qui s investit dans ce parrainage en rappelant qu il partage la même ambition que les coureurs : montrer que toute personne diabétique peut vivre normalement et mener à bien des projets. Pour , l équipe a de grands projets européens. L un d entre eux serait de participer à environ 35 jours de Tour de France cette année. n Lecteur de glycémie Omnitest 3 : le nouveau lecteur de glycémie de B. Braun Le lecteur Omnitest 3 est un nouvel appareil de mesure de la glycémie, simple et performant. Il permet aux personnes diabétiques de contrôler rapidement leur taux de glucose dans le sang avec un résultat obtenu en 3 secondes. Conçu par B. Braun Medical, il sera distribué dans les officines françaises exclusivement par le laboratoire Arrow Génériques, qui assure déjà la commercialisation de la gamme d autosurveillance glycémique de B. Braun en pharmacie. Trois caractéristiques principales ont été mises en avant : sa simplicité d emploi (large écran avec affichage en gros caractères, navigation simplifiée et intuitive, bonne préhension) ; sa rapidité d utilisation (introduction de bandelette, prélèvement d une microgoutte de sang avec lancette sécurisée, résultat en 3 secondes) ; ses résultats optimisés (prélèvement d une microgoutte sans perte de précision, adapté à tout type de diabète). n Campagne Novonordisk prévient contre le diabète gestationnel Le jeudi 19 mai 2011 débutait en Seine-Saint-Denis la 1 re campagne de prévention du diabète de type 2 après un diabète gestationnel. Cette campagne, qui sera généralisée dans toute la France en amont de la Journée Mondiale du Diabète (14 novembre), fait partie intégrante des initiatives du «Baromètre Changing Diabetes» de Novo Nordisk pour lutter contre l épidémie de diabète. Le laboratoire rappelait à cette occasion que 15,65 % des femmes enceintes en Seine-Saint-Denis développeraient un diabète gestationnel. Si le dépistage de ce diabète gestationnel est en général bien réalisé, le contrôle du bilan glycémique après l accouchement est rarement fait d où l intérêt de cette campagne de prévention, sachant que : 5 à 14 % de ces femmes pourraient développer un diabète de type 2 ; 7 à 29 % auraient une intolérance au glucose ; 30 à 80 % pourraient rechuter lors d une nouvelle grossesse. Novo Nordisk a fédéré diabétologues, gynécologues-obstétriciens, infirmières d éducation et pharmaciens d officine pour mettre en place, sous l égide de la Société Francophone du Diabète (SFD) et de l Assurance Maladie, une campagne de prévention pour promouvoir le dépistage du diabète de type 2 chez ces femmes ayant eu un diabète gestationnel : dans les 2 à 3 mois qui suivent leur accouchement, puis tous les 1 à 3 ans, et avant une nouvelle grossesse. n Formation Informer les infirmiers libéraux de la prise en charge des patients diabétiques âgés Experte depuis plus de 30 ans dans l autosurveillance glycémique, la division Diabetes Care de Roche Diagnostics France avait initié en 2010, en partenariat avec la SFD Paramédical (Société Francophone du Diabète), 26 réunions d information rassemblant 600 infirmiers libéraux autour de la prise en charge du diabète chez le sujet âgé. Forts du succès recontré par ces échanges, Roche Diagnostics France et la SFD Paramédical renouvellent et renforcent l opération cette année. 42 rencontres supplémentaires seront ainsi organisées dans toute la France d avril à juin prochain infirmiers libéraux y sont attendus. n AuTOSurveiLLance glycémique Le nouveau kit d autosurveillance glycémique ibgstar de sanofi-aventis est disponible Le laboratoire sanofi-aventis France commercialise un nouveau kit d autosurveillance de la glycémie qui se compose d un lecteur de glycémie ibgstar, d un stylo autopiqueur avec embout, de lancettes stériles BGSTAR et de bandelettes BGSTAR. Grâce à son connecteur dock, le lecteur ibgstar permet de télécharger directement les résultats des tests de glycémie vers l application ibgstar Diabetes Manager sur un iphone ou un ipod touch, doté de la version 3.0 ou supérieure (téléchargement gratuit sur l app store). Cette application permet le stockage et la gestion des données, la visualisation des graphiques de tendances et un partage des données avec l équipe soignante. Le lecteur ibgstar est utilisable avec ou sans iphone ou ipod touch. n 176 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

15 DOSSIER diabète & personne âgée Dossier coordonné par le Pr Patrick Ritz (Toulouse) et le Dr Saïd Bekka (Chartres) Un patient complexe Soigner un patient âgé diabétique, chez qui l on découvre le diabète, ou que l on suivait depuis longtemps et en transition vers le grand âge, suppose de se poser la question de l interaction de l âge avec les sémiologies et les modalités thérapeutiques. Ainsi, la co-existence de pathologies liées à l âge (atteintes rhumatologiques, rénales, artérielles ou neuro-psychiatriques) impose d adapter les traitements du diabète mais aussi celui des autres pathologies. La sémiologie des hypoglycémies est différente chez les patients âgés et peut se confondre avec les troubles du comportement chez des patients déments. Les trois articles de ce dossier apportent des arguments pour une médecine spécifique et spécialisée. n Patrick Ritz (CHU de Toulouse) Diabetes and elderly person The medical care of a diabetic patient, whether newly diagnosed or in transition to become an older old, imply that the interaction between age and semiology or the therapeutic options be considered. Indeed, coexisting age-related diseases (joint diseases, kidney failure, atherosclerosis, or demencia), imposes that not only the diabetes pharmacological treatment but also that of the coexisting diseases are adapted. Similarly, the clinical features of hypoglycemia are different in elderly patients and can be confounded with those of behavioral changes associated with demencia. The 3 papers in this document bring arguments in favor of a specific and specialized medicine of diabetes in the elderly. Keywords: elderly, diabetes, complications, diabetic foot, Alzheimer disease, medicines 1 nouveaux médicaments du diabète : quelle place chez le sujet âgé? p. 178 Dr Crina Pagu, Dr Michel Alix (La Rochelle) 2 plaies du pied diabétique chez le sujet âgé : l examen clinique est fondamental p. 183 Dr Georges Ha Van (Boissise-le-Roi, Paris) 3 La maladie d Alzheimer chez le patient âgé : quelles sont les particularités du patient diabétique? p. 188 Dr Caroline Sanz (Toulouse)

16 diabète & personne âgée DOSSIER 1 Nouveaux médicaments du diabète Quelle place chez le sujet âgé? n Le diabète est très fréquent chez la personne âgée et de nouvelles classes thérapeutiques sont apparues dernièrement. Or, il existe peu d études de médicaments spécifiques à cette tranche d âge. Il existe également peu de recommandations pour le sujet âgé qui tiennent compte de ces nouveaux médicaments. Une revue spécifique complète de tous les traitements actuels a donc été faite en rappelant que seule une évaluation gérontologique et diabétologique permet un traitement individualisé adéquat. Dr Crina Pagu*, Dr Michel Alix* IntRODuctIOn La prévalence du diabète de type 2 est en forte augmentation dans les dernières décennies. Aux Etats- Unis, selon le National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), plus de 20 % des personnes adultes âgées de 65 ans ou plus ont été diagnostiquées avec un diabète de type 2 (1). En France, les données d ENTRED montrent qu un patient diabétique sur deux a plus de 65 ans et un sur quatre a plus de 75 ans (2). La prise en charge thérapeutique du diabète a beaucoup évolué dernièrement, avec l apparition de nouveaux traitements antidiabétiques et en particulier de nouvelles classes médicamenteuses. Or, devant ce problème croissant de santé publique, il n existe peu ou pas de recommandations sur ces médicaments chez le sujet âgé, surtout de plus de 75 ans, souvent exclu des grandes études. Aussi avons-nous pensé que le plus simple était de passer en revue toutes les différentes classes de médicaments. * CH de La Rochelle Il n existe peu ou pas de recommandations sur les antidiabétiques chez le sujet âgé, surtout de plus de 75 ans, souvent exclu des grandes études. POSSIbilités thérapeutiques Règles hygiéno-diététiques Elles doivent être prudentes du fait du risque de dénutrition. Même en cas de surcharge pondérale, il convient de ne pas proposer de restriction calorique. La poursuite d une activité physique doit être encouragée, en raison de son impact sur le bienêtre général et le maintien d une bonne qualité de vie. Les médicaments améliorant la sensibilité à l insuline Les biguanides Le seul représentant commercialisé en France est la metformine (Glucophage, Stagid ). La metformine diminue l insulinorésistance, entraîne une diminution de la production hépatique de glucose, avec essentiellement une baisse de la glycémie à jeun. C est le traitement de première intention des diabétiques de Feather ridge images - Fotolia 178 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

17 diabète & personne âgée type 2, avec ou sans surpoids. La metformine a également un effet protecteur sur le plan cardiovasculaire, en diminuant le risque d infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire (3, 4). La metformine étant un médicament insulino-sensibilisateur, il présente l avantage de ne pas entraîner d hypoglycémies. Le traitement par metformine n augmente pas le poids du patient, et peut même entraîner une diminution pondérale. Les effets secondaires digestifs sont très fréquents mais souvent transitoires. Pour une meilleure tolérance, la posologie est à augmenter progressivement, la prise du comprimé est conseillée plutôt au milieu ou en fin de repas. Ces troubles digestifs peuvent être améliorés par un changement de préparation pharmaceutique. La metformine est contre-indiquée lorsque la clairance de la créatinine est < 30 ml/mn, en raison du risque d acidose lactique, complication rarissime mais très grave. Une réduction de la posologie à 1 g doit être envisagée si la clairance est située entre 30 et 60 ml/mn. Les situations susceptibles d entraîner un stress majeur, une insuffisance rénale aiguë ou une hypoxie tissulaire contre-indiquent l administration de la metformine (utilisation de produits de contraste iodés, sepsis, anesthésie générale ). L âge ne représente plus une contre-indication à la metformine, si la clairance de la créatinine est en faveur d une fonction rénale satisfaisante. Les glitazones La seule glitazone disponible actuellement sur le marché est la pioglitazone (Actos ). Les glitazones sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPARγ, qui diminuent la glycémie en stimulant la réponse du muscle squelettique à l insuline et en favorisant l absorption et l utilisation du glucose. Comme la metformine, ce sont des médicaments qui diminuent l insulinorésistance et qui présentent l avantage de ne pas entraîner d hypoglycémies. La prise de poids sous glitazones peut être majeure. Les glitazones favorisent la rétention hydrosodée, avec un risque de décompensation cardiaque en cas d insuffisance cardiaque préexistante. Une diminution de la densité osseuse a été également constatée, avec une augmentation du risque de fracture. L âge ne représente plus une contre-indication à la metformine si la clairance de la créatinine est en faveur d une fonction rénale satisfaisante. Les glitazones sont donc contreindiquées pour les personnes souffrantes d insuffisance cardiaque, chez les patients coronariens, en cas d insuffisance hépatique ou insuffisance rénale sévère. Pas d adaptation de la posologie en cas d insuffisance rénale. En pratique, de ce fait, les glitazones ne sont pas recommandables pour la personne âgée. Les médicaments stimulant l insulinosécrétion Les sulfonylurées Les molécules les plus utilisées en France sont le glimépiride (Amarel ), le gliclazide (Diamicron ), sous la forme à libération retard, le glibenclamide (Daonil ), le glipizide (Glibenese dont la forme retard Ozidia est contreindiquée chez le plus de 65 ans). Ils se fixent sur le récepteur des sulfamides de la cellule bêta et stimulent l insulinosécrétion. L hypoglycémie représente l effet indésirable le plus fréquent. Les hypoglycémies sous sulfamides sont généralement plus graves et plus prolongées que sous insuline, surtout en cas d insuffisance rénale ou interaction médicamenteuse (en particulier avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antivitamines K, les sulfamides antibactériens comme le Bactrim, les fibrates, le miconazole). Comme facteurs favorisants d une hypoglycémie, sont considérés également l âge avancé, la diminution ou la suspension des apports alimentaires et la prise d alcool. Chez le sujet âgé, on préfèrera les sulfamides à demi-vie courte et la posologie doit être progressive, avec des faibles doses au départ, afin de limiter le risque d hypoglycémie (5). L autosurveillance glycémique capillaire doit être pratiquée, particulièrement en fin d après-midi. Une éducation spécifique, avec les signes et la conduite à tenir devant une hypoglycémie, est essentielle chez tous les patients âgés sous sulfamides. L entourage doit être également informé sur les signes d hypoglycémie et les gestes de resucrage. En cas d hypoglycémie modérée ou sévère, le resucrage doit être prolongé, de préférence par voie intraveineuse, en milieu hospitalier. La fonction rénale doit être DOSSIER Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

18 diabète & personne âgée DOSSIER contrôlée avant tout traitement, avec une surveillance régulière par la suite chez les sujets âgés, particulièrement lors de polymédication ou de déshydratation. Les contre-indications sont l insuffisance rénale et hépatique sévère et prudence en cas d insuffisance rénale modérée. En pratique, l utilisation de ces molécules toujours fort usitées est souvent fautive et doit être revue régulièrement. Les glinides Le répaglinide (Novonorm ) est le seul représentant de la classe commercialisé en France. Ce sont des insulinosécréteurs qui stimulent le pic précoce d insulinosécrétion, avec une durée d action plus courte que les sulfamides. De ce fait, le risque d hypoglycémie est moindre qu avec les sulfamides et la sévérité des hypoglycémies est diminuée. Il n y a pas de contreindication en cas d insuffisance rénale, mais contre-indication en cas d insuffisance hépatique, car l élimination est biliaire. Il n est pas recommandé d associer les glinides aux sulfamides. La posologie doit être progressive, avec une adaptation essentiellement en fonction de la glycémie post-prandiale. Une prise est nécessaire avant chaque repas, ce qui peut être considéré comme un inconvénient en termes d observance thérapeutique, mais comme un avantage chez les patients âgés ayant des habitudes alimentaires irrégulières. En pratique, l utilisation des glinides est fréquente pour la personne âgée en sachant que leur puissance hypoglycémique étant moindre que les sulfamides, les résultats seront également moindres. Les médicaments ralentissant l absorption intestinale des glucides Inhibiteurs des alpha-glucosidases Les représentants de cette classe thérapeutique sont l acarbose (Glucor ) et le miglitol (Diastabol ). Ils empêchent l hydrolyse des glucides complexes, retardent l absorption des glucides dans le tractus gastro-intestinal, avec une réduction du pic d hyperglycémie post-prandiale. L avantage réside en leur quasiabsence de passage systémique et dans l absence de risque d hypoglycémie. L effet hypoglycémiant est moins puissant et la tolérance digestive médiocre. Environ un tiers des personnes ne peut tolérer ce traitement en raison des effets indésirables gastro-intestinaux, liés à la fermentation des glucides non absorbés. La posologie doit être progressive. Les contre-indications se limitent aux maladies intestinales chroniques, les gastroparésies, l insuffisance hépatique ou rénale sévère. En pratique, ces produits sont rarement efficaces même en association. La monothérapie est exceptionnelle. Nouvelles thérapeutiques, avec un effet hypoglycémiant, potentialisant l insulinosécrétion (voie des incrétines) Elles se basent toutes sur l action des incrétines : hormones peptidiques sécrétées par les cellules endocrines du tube digestif, en réponse à l ingestion d aliments : le glucagon like peptide-1 (GLP-1) et le gastric inhibitory polypeptide (GIP). Le GLP 1 promeut principalement la biosynthèse et la libération d insuline des cellules bêta lorsque le taux de glucose est élevé. Il inhibe la sécrétion glucose-dépendante du glucagon et favorise la captation du glucose par les tissus périphériques, améliore la sensibilité à l insuline, ralentit la vidange gastrique et augmente la sensation de satiété (6). Inhibiteurs de la dpp-4 Inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) : sitagliptine (Januvia, Xelevia ), vildagliptine (Galvus ), saxagliptine (Onglyza ), Janumet (sitagliptine + metformine), Eucréas (vildagliptine + metformine). Ils inhibent la dégradation du GLP-1 endogène. Elles ont l autorisation de mise sur le marché en 2 e intention après la metformine. Ils entraînent très peu d hypoglycémies et pas de prise pondérale ce qui est un avantage important. Seule la sitagliptine est autorisée en triple association orale avec la metformine et les sulfamides ou en association avec l insuline. Ils sont contre-indiqués dans l insuffisance rénale modérée et sévère et dans l insuffisance hépatique. Prudence en cas d association avec les médicaments dépresseurs de la conduction cardiaque du fait de risque d augmentation de troubles de la conduction. L expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée : la revue de la littérature ne trouve aucune étude sur ce sujet. Une certaine prudence s impose donc. Analogues du glp-1 Analogues du GLP-1 (glucagonlike peptide-1) : éxénatide (Byet- 180 Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro 49

19 diabète & personne âgée ta en 2 prises) et liraglutide (Victoza en 1 prise). Les analogues du GLP-1 sont des peptides synthétiques, résistant à la dégradation par la DPP-4. Ils sont administrés en injectable, en sous-cutané, ce qui représente un désavantage pour le confort et l adhérence au traitement des patients. Ils entraînent peu ou pas d hypoglycémies et une perte de poids significative chez un tiers des patients (7). Ce sont des médicaments qui peuvent être mal tolérés sur le plan digestif. Comme il s agit de nouvelles molécules, il n y a pas assez de recul sur la sécurité, l expérience est très limitée chez les plus de 75 ans. Contre-indication dans l insuffisance rénale modérée et sévère ou l insuffisance hépatique. En pratique, bien qu il n existe aucune étude publiée dans la littérature, il convient de demeurer attentif à ces molécules à cause de leur efficacité et de leur faible danger hypoglycémique. Toutefois, ces molécules s injectant, il conviendra de sélectionner les patients éducables. À retenir n Pour les nouvelles molécules, il n y a pas de recommandations particulières concernant le sujet âgé ni aucune étude spécifique chez les plus de 80 ans. Les traitements doivent être individualisés en tenant compte de l espérance de vie, des pathologies associées et des complications du diabète. Le médecin doit pouvoir assumer et démontrer cette analyse bénéfice/risque. n La metformine reste le traitement de première intention, en absence de contre-indications. Les contre-indications et précautions d emploi sont les mêmes que pour le patient jeune. n Les glinides et les sulfamides peuvent être utilisés avec une mise en garde sur le risque d hypoglycémie (moindre pour les glinides). n Les inhibiteurs de l alpha-glucosidase ont des avantages chez la personne âgée car il n y a pas de risque hypoglycémique mais leur utilisation est très limitée par la mauvaise tolérance digestive. n Les glitazones doivent rendre très prudent. A utiliser seulement dans des cas bien choisis, en absence de pathologie cardiaque et sous haute surveillance chez le sujet âgé. n La voie des incrétines (GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4) présente de gros intérêts théoriques (GLP-1) mais reste à déterminer. n L utilisation d une insulinothérapie simplifiée est rassurante chez le patient polypathologique ou le patient très âgé ou en fin de vie. En situation de déséquilibre ou d agression temporaire, l arrêt des antidiabétiques oraux est préféré, avec passage à une insulinothérapie, décision thérapeutique à réévaluer à distance de l épisode aigu. n L éducation thérapeutique est trop souvent négligée dans cette population comme le démontrent toutes les études (9) alors que l utilisation des nouvelles molécules la requiert. DOSSIER Insulinothérapie Les insulines demeurent les molécules de choix pour le traitement du diabète de la personne âgée. Les nouvelles insulines en particulier de durée d action longue permettent de traiter facilement un diabète insulinodépendant (rare) et un diabète insulinorequérant (bien plus fréquent) sans souffrir des mêmes difficultés que les antidiabétiques oraux. En voici le catalogue exhaustif : basale : - semi-lente : Insulatard NPH, Humuline NPH, - lente : Lantus (insuline glargine), Levemir (insuline détemir) ; prandiale : Actrapid, Humalog (insuline lispro), Novorapid (insuline asparte), Apidra (insuline glulisine) ; mélanges : NovoMix 30, Novo- Mix 50, NovoMix 70, Humalog- Mix 25, Humalog Mix 50, HumalogMix 75, Mixtard 10/20/30/ 40/50, Umuline Profil 20/30/40, Insuman Comb 25/50. Une insulinothérapie est souvent proposée chez le diabétique âgé de type 2, du fait des limites à l utilisation des antidiabétiques oraux. Tous les schémas sont théoriquement possibles, à adapter selon l objectif thérapeutique, l autonomie de la personne diabétique, l espérance de vie, les comorbidités. Chez le sujet ayant bien vieilli et devenu insulinonécessitant, un schéma basal/bolus pourra être proposé. L utilisation des analogues lents est plus intéressante par moindre risque d hypoglycémie. Pour la dose basale, on peut proposer un schéma qui démarre à 0,2 unités/kilogramme de poids Diabète & Obésité Mai 2011 vol. 6 numéro

20 diabète & personne âgée DOSSIER corporel/jour, que l on augmentera à l aide de la glycémie capillaire du matin, soit tous les jours (insulines NPH), soit tous les deux jours (analogues lents). Dans le cas d utilisation d insuline semi-lente type NPH à une injection par jour, cette injection se fera le matin et, en cas d inefficacité sur les glycémies du lendemain matin, le passage à 2 injections s imposera. Hormis les cas particuliers de complications vitales imminentes ou de déséquilibre transitoire, l objectif d une HbA1c à 7,5 % permet d éviter les complications hypoglycémiques (8). n Mots-clés : Diabète, Personne âgée, Nouveaux traitements Bibliographie 1. American Diabetes Association: standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2011 ; Suppl. 1: S42 2. INVS ENTRED UKPDS group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998 ; 352 : Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH et al. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002 ; 25 : Brown AF, Mangione CM, Saliba D et al. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatric Soc 2003 ; 51 : S Girard J. The incretins: from the concept of their use in the treatement of type 2 diabetes. Diabetes Metab 2008 ; 34 : Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes care 2005 ; 28 : Bouillet B, Vaillant G, Petit JM et al. Are elderly patients with diabetes being overtreated in French long-term-care homes? Diabetes Metab 2010 ; 36 : Verny C, Hervy MP. Le diabète du sujet âgé. Encycl Méd Chir. Paris : Elsevier. Endocrinologie-Nutrition : F-10. Bulletin d abonnement à Diabète & Obésité Diabète 49 Déductible de vos frais professionnels dans son intégralité Pris en charge par le budget formation continue des salariés A nous retourner accompagné de votre règlement à : Expressions Santé 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax. : diabete@expressions-sante.fr 4 Je m abonne pour 10 numéros q Abonnement 60 E ttc (au lieu de 80 E prix au numéro) q Institutions 75 E ttc q Etudiants 40 E ttc (joindre photocopie de la carte d étudiant) q Pr q Dr q M. q Mme q Mlle Nom :... Prénom :... Adresse d expédition : Code postal :... Ville :... Tél. :.... ; Fax :.... Mail :... Règlement Frais de port (étranger et DOM TOM) q Chèque à l ordre d Expressions Santé q + 13 E par avion pour les DOM-TOM et l UE q Carte bancaire N : q + 23 E par avion pour l étranger autre que l UE Expire le : Cryptogramme : 182 Diabète & Obésité *(bloc Mai de 3 chiffre 2011 au dos de vol. votre 6 carte) numéro 49 Signature obligatoire e