Cas cliniques de déficits immunitaires. Docteur Joëlle Deibener-Kaminsky Service de Médecine Interne Allergologie et Immunologie Clinique

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1 Cas cliniques de déficits immunitaires Docteur Joëlle Deibener-Kaminsky Service de Médecine Interne Allergologie et Immunologie Clinique

2 Madame T., 27 ans adressée pour: Sinusites à répétition: 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibiothérapie Antécédents Bronchites multiples depuis l enfance (début 11 ans) 2 pneumopathies à pneumocoque à l âge de 18 ans et 22 ans Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance Nombreuses otites pendant l enfance Diarrhées épisodiques Au cours et en dehors des cures d antibiotiques Deux enfants : 4 ans et 2 ans en bonne santé Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif Précisions de l interrogatoire: Absence de tabagisme Pas d exposition à un aérocontaminant Pas d eczéma ni atopie ou asthme Examen: Auscultation pulmonaire et cardiaque normale Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires Revêtement cutané: pas d anomalie visible Pas d adénopathies Splénomégalie Antécédents familiaux: pas d antécédents notables Cas clinique n 1

3 Madame T., 24 ans adressée pour: Cas clinique n 1 Sinusites à répétition: 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibiothérapie Antécédents Bronchites multiples depuis l enfance (début 11 ans) 2 pneumopathies à pneumocoque à l âge de 18 ans et 22 ans Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance Nombreuses otites pendant l enfance Diarrhées épisodiques Au cours et en dehors des cures d antibiotiques Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif Précisions de l interrogatoire: Absence de tabagisme Pas d exposition à un aérocontaminant Pas d eczéma ni atopie ou asthme Examen: Auscultation pulmonaire et cardiaque normale Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires Revêtement cutané: pas d anomalie visible Pas d adénopathies Splénomégalie Antécédents familiaux: pas d antécédents notables

4 Déficit immunitaire? examens réalisés en première ligne: NFS (avec frottis sanguin: lymphopénie, neutropénie, thrombopénie, corps de Joly, ): normale Electrophorèse des protéines sériques hypogammaglobulinémie

5 Il faut éliminer une hypogammaglobulinémie secondaire Médicaments: phénytoïne, IEC, immunosuppresseurs, anticorps anti-cd20, antipaludéens,.. Affections malignes: myélome, LMNH, LLC, Thymome Autres: VIH, cryoglobulinémie, malnutrition sévère, entéropathie exsudative,..

6 Examens de deuxième intention Dosage pondéral des Ig : IgM 0,17 g/l (N:0,65-1,85) IgA 0,22 g/l (N:0,84-2,67) IgG 0,08 g/l (N:6,82-12,66) Immunophénotypage des lymphocytes circulants: lymphocytes T normaux lymphocytes B normaux Déficit global

7 Examens complémentaires indispensables: TDM thorax en coupes millimétriques et TDM abdomino-pelvienne Bronchectasies Splénomégalie

8 DONC: On évoque un déficit immunitaire commun variable CAR: Hypogammaglobulinémie globale Pas de lymphopénie T et B (élimine un DICS) Pas de lymphopénie B isolée (élimine un Bruton) Pas d hyper ou Iso-IgM (élimine les syndromes d hyper-igm)

9 Pro-B Pre-B B immature B mature B mature switché Pré-BCR Bruton (BTK) IgM IgM DICV (Baff-R TACI CD19 ICOS) IgG ou IgA ou IgE CD34 CD19 CD34 CD19 CD20 CD19 CD20 IgD CD19 CD20 CD19 CD20 CD34 Précurseur lymphoïde Syndrome hyper IgM (CD40, CD40-L, AID, UNG, HiGM4) Précurseur myéloïde Cellule souche hématopoïétique Plasmocyte

10 Pour conclure cas n 1 Diagnostic: Déficit immunitaire commun variable Mutation hétérozygote du gène TACI responsabilité DICV? Traitement:?? Substitutif par Ig polyvalentes (IV ou souscutané)

11 Formes cliniques du DICV

12 Cas n 2 Même tableau clinique mais NFS: normale Électrophorèse: normale Dosage pondéral Ig: normal Immunophénotypage des lymphocytes circulant normal Dosages sous-classes IgG: Déficit prononcé en IgG2 sérique: 0,2 g/l DONC : si DICV suspecté cliniquement mais dosage pondéral des Ig normal : doser les sous classes des IgG

13 Déficit isolé en IgG2 (ou IgG3, souvent associé à IgG1) Tableau de DICV Mais LB, EPP et dosage pondéral Ig: normaux Un déficit sélectif IgG2 peut s associer à un déficit en IgA Tableau clinique identique Un déficit isolé en IgA est le plus souvent asymptomatique MAIS nécessite des précaution particulières en cas de substitution par Immunoglobulines Donc: faire les sous-classes Ig en cas de suspicion de DICV

14 Cas clinique 3 Femme, 30 ans, aucun passé médical Splénomégalie avec syndrome interstitiel pulmonaire Biopsies bronchiques: granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, sans nécrose Hypogammaglobulinémie < 1 g/l (IgG, A, M et E) Lymphopénie globale (< 800/mm 3 ) Lymphopénie B sévère avec déséquilibre des LT au détriment des cellules naïves Stimulations mitogéniques normales Corticothérapie prolongée Attention aux «sarcoïdoses» avec hypogammaglobulinémie = DIP

15 Cas clinique n 4 Femme, 22 ans, pas d antécédent personnel ou familial Pas d antécédent infectieux Histoire Depuis 4-5 jours : saignement lors du brossage des dents Depuis 2 jours: purpura pétéchial et épistaxis Examen clinique Etat général : OK Purpura pétéchial indolore non infiltré Pas d hépatomégalie, pas de splénomégalie Adénopathies jugulocarotidiennes bilatérales ( 1,5 cm) RAS par ailleurs Examens biologiques NF : GB 7200/mm3; PNN 5400/mm3; LYM 1100/mm3 Hb : 13,9 g/dl, VGM 88 fl Plaquettes : 14000/mm3 Frottis : pas d agrégat plaquettaire, pas de schizocyte, pas de myélémie TCa : N; TP : N; CRP <5mg/L, VS 8 mm/h Bilan multiparamétrique biochimique N;

16 Cas clinique n 4 Bilan complémentaire Myélogramme (!) : normal Sérologies VIH, VHB, VHC : négatives Electrophorèse des protéines Hypogammaglobulinémie 3,5g/L Pas de clone ANA, anticoagulant circulant négatifs RP : N Dosage pondéral des immunoglobulines IgG : 3,1 g/l; IgA : 0,5 g/l; IgM : 0,3 g/l Autres : CH50, C3, C4 : N Immunofixation des protéines sanguines et urinaires : N LDH : N Cryoglobulinémie : négative TDM thoraco-abdominale : Adénopathies médiastinales et lomboaortiques ( 2cm), pas de thymome, pas de splénomégalie Biopsie ganglionnaire : hyperplasie folliculaire sans granulome ni malignité

17 Cas clinique n 4 Purpura thrombopénique autoimmun + Hypogammaglobulinémie + Hyperplasie folliculaire lymphoïde = Déficit immunitaire commun variable

18 Quand faut-il penser à un déficit immunitaire?

19 10 signes d alerte chez l enfant 1 Plus de 8 otites par an 2 Plus de 2 sinusites par an 3 Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou la nécessité d un traitement antibiotique par voie IV 4 2 pneumonies par an 5 Ralentissement de la croissance 6 Des épisodes de forte fièvre 7 Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique 8 Diarrhée chronique 9 2 infections sévères dans l année 10 Cas d immunodéficience connu dans la famille Source : CEREDIH :

20 12 signes d alerte chez l adulte Plus de 2 otites par an Plus de 2 sinusites aigues ou sinusites chroniques Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou nécessité d un traitement antibiotique par voie intra-veineuse Deux pneumopathies dans l année Diarrhée chronique avec perte de poids Episodes de fièvre importante inexpliquée Mycose cutanéo-muqueuse persistante Deux infections graves dans l année Cas d immunodéficience connu dans la famille Manifestations auto-immunes et/ou granulomatose Infections virales répétées ou chroniques (herpes, zona, verrues, condylomes, infections génitales chez la femme ) Dilatation des bronches et/ou bronchites répétées sans cause reconnue Source : CEREDIH :

21 Quel bilan si déficit immunitaire suspecté?

22 Quel bilan pour avancer? NFS et frottis : lymphocytes, neutrophiles, plaquettes, monocytes, éosinophiles, corps de Joly Electrophorèse des protides sériques Dosage pondéral des IgG, IgA, IgM (et parfois IgE) Sous classes des IgG (G1, G2, G3) Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses Post-vaccinales (tétanos, diphtérie, polio, conjugués haemophilus, pneumocoque): Ac de type protéiques: coopération LT-LB) Post-infectieuses (pneumocoque, haemophilus) Ac de type antipolysaccharidique: réponse LB seule (comme pour vaccin non conjugués anti pneumocoque ou antiméningocoque) Recherche allo-hémagglutinines Ac naturels anti-ag des groupes sanguin A ou B (type anti-polysaccharidiques): réponse LB Non évaluable chez sujet de groupe AB Phénotypage B/T/NK Enquête familiale++++

23 Diagnostic différentiel

24 Cas clinique n 5 Jeune Homme, 19 ans Purpura pétéchial des membres inférieurs Pas de médicament Antécédents Familiaux : splénectomie chez un oncle maternel pour thrombopénie Personnels Infections ORL à répétition depuis l âge de 6 Ans Examen : normal (sauf purpura) NFS : Leucocytes : 7300/mm3; PNN 3200/mm3; Ly 1980/mm3 Hb: 14,5g/dL Plaquettes : 18000/mm3 VS, CRP, iono, créatininémie, ALAT, ASAT, : N Electrophorèse des protéines : Albumine: 39g/L; gammaglobulines: 6 g/l VIH, VHB, VHC : négatifs Dosage pondéral : IgM: 0,2g/L ; IgG: 4,9g/L, IgA 0,7g/L Myelogramme : N Scanner thoraco abdominal normal

25 Cas clinique n 5 Thrombopénie périphérique : probable PTI Déficit immunitaire infections répétées Hypogammaglobulinémie : IgM ; IgG, IgA Histoire familial : 2 hommes avec même syndrome (?) Pathologie liée à l X? Penser au syndrome de Wiskott Aldrich Faire un frottis sanguin : microplaquettes? (volume et diamètre)

26 Syndrome de Wiskott-Aldrich Maladie récessive liée à l X 1/ naissances Mutation du gène WASP (affecte lymphocyte et plaquette) Pathologie surtout pédiatrique mais possible chez l adulte Eczema +/- auto-immunité Risque accru lymphome Et tumeurs solides Thrombopénie avec micro-plaquettes Infections broncho pulmonaires et ORL

27 Focus : Thrombopénie et infections Penser au DICV mais Attention à bien regarder la taille des plaquettes (frottis et volume plaquettaire moyen : VPM) Triade (parfois incomplète) : thrombopénie + eczéma + infections et microplaquettes Syndrome de Wiskott-Aldrich enquête familiale IgIV (ou SC) surtout si infections Parfois splénectomie voire corticothérapie Penser à faire une enquête familiale (arbre généalogique)

28 David, 13 ans Cas n 6 Antibiotiques prolongées à répétition pour: Angines, sinusites, bronchites purulentes Pneumopathie franche lobaire aiguë à l âge de 12 ans Test à la sueur réalisé à l âge de 12 ans: négatif Précisions de l interrogatoire: Pas d exposition à un aérocontaminant Pas d eczéma, ni atopie ou asthme

29 Cas n 6 Antécédents familiaux Côté maternel: Décès d un oncle à l âge de 35 ans (lymphome) et d un cousin (choc septique sur pneumopathie aiguë) Côté paternel: RAS de particulier Examen clinique: Quelques ronchus pulmonaires bilatéraux

30 Cas n 6 Biologie: NFS (et frottis): normale Ionogramme sanguin, bilan hépatique et LDH: normaux EPP: albumine, alpha- 1et - 2et bètaglobulines : normales Gammaglobulines à 3,2 G/l Radiographie thoracique: Épaississement des parois bronchiques EPP de contrôle: gammaglobulines à 2,9 g/l Hypogammaglobulinémie probablement responsable des infections ORL et respiratoires

31 Hypothèses: Cause secondaire? Pas d argument DICV? : l âge ne correspond pas DIP qui simule un DICV? Notion de décès familiaux: un oncle et un cousin du côté maternel rechercher un DIP mimant un DICV et lié à l X Maladie de Bruton (agammaglobulinémie liée à l X) Syndrome d hyperigm lié à l X Syndrome de Purtilo (lymphoprolifération liée à l X)

32 Maladie de Bruton: Agammaglobulinémie < 1g/l ou très bas Alymphycytose B (<1%) Absence de plasmocytes Syndrome d hyperigm lié à l X (déficit en CD40L) IgG et IgA IgM (parfois N) Neutropénie (cf NFS) TCD4 (infections opportunistes) Syndrome de Purtilio Hypogammaglobulinémie avec plusieurs profils des taux des Ig IgM =N, IgA=N, IgG IgG, IgA,IgM des sous classes Ig Syndrome hémophagocytaire déclenché par l EBV

33 Cas n 6 Poursuite des examens: Dosage pondéral des Ig: IgG: 2,5 g/l ( ) IgA: 0,2 g/l ( ) IgM: 2,5 g/l (N 0,5 à 1,6) Immunophénotypage lymphocytaire sanguin LT, LB, NK: normaux Réponses vaccinales : normales Réponses aux polysaccharides: normales Test de prolifération lymphocytaire: normaux Ensuite?

34 Cas n 6 Synthèse: Tableau mimant un DICV Hypogammaglobulinémie avec HyperIgM Lié à l X rechercher mutation de l un des gènes suspectés: - CD 40L - SH2D1A et XIAP (S. de Purtilo ou lymphoprolifération lié à l X)

35 Cas n 6 Résultats des tests génétiques: Absence de défaut de CD 40L Mutation XIAP en faveur du diagnostic de syndrome lymphoprolifératif lié à l X ou syndrome de Purtilo Traitement par IG polyvalentes (comme pour les DICV classiques) Antibiotiques adaptés de façon précoce à chaque épisode infectieux

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