FORMATION ASSURANCE QUALITÉ & CONTRÔLE DES MÉDICAMENTS

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Éloïse Paris
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1 FORMATION ASSURANCE QUALITÉ & CONTRÔLE DES MÉDICAMENTS 26-29/11/ Rabat, Maroc Dr Pierre Leveau Responsable de l Unité Qualité et Environnement pierre.leveau@edqm.eu

2 MODULE: Maîtrise des résultats non conformes (OOS) et mise en place d actionsd correctives.

3 Définitions Out of Specification (OOS) Déviation d un (ou de plusieurs) paramètre(s) de critères prédéterminés Ne pas confondre avec out of expectation ex. phamacovigilance

4 Mettre en place une procédure pour traiter les OOS est requis par : ISO (4.9 et 5.9) OMCL Guideline: «Evaluation and reporting of results» Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production - FDA10/2006

5 But de cette procédure: Déterminer si ce résultat est dû d : à une erreur analytique à l influence l d éd éléments non reliés au produit à tester ou si le résultat reflète la réalité du produit testé

6 Principe La procédure est fondée sur le principe suivant: Un superviseur compétent doit mener une enquête documentée de tous les résultats OOS en se fondant sur les informations fournies par l opérateur qui a effectué l analyse. l

7 Si l analyse révèle une raison technique qui mène au résultat OOS (exemples: erreur dans l analyse, problème d équipement, stockage inapproprié de l échantillon,..), l OOS est invalidé et ce résultat est rejeté. L analyse est répétée et seul le nouveau résultat est pris en compte.

8 Exemple d une check-list d enquête OOS

9 Si la cause d un OOS ne peut être expliquée, un programme de retest prédéfini est conduit pour confirmer cet OOS.

10 Programme de retest. Le programme de retest et d évaluation des résultats doit être fondé sur un jugement scientifique et sur les caractéristiques de l essai (*). (*): essais physico-chimique robuste vs test biologique si une procédure de répétition existe dans la Ph. Eur., celle-ci doit être suivie (exemple: test des pyrogènes) S il n a pas été invalidé, le résultat OOS initial ne peut pas être rejeté et il est pris en compte dans l évaluation finale.

11 ! Les retests doivent être limités et ne pas être utilisés pour faire du «testing into compliance». (Barr case )

12 Résumé: Résultat OOS détecté Opérateur Invalidé Enquête Décision Opérateur + Superviseur Superviseur Non-invalidé OOS rejeté Répétition Retest Validation additionnelle

13 Validations additionnelles Exemples: Re-extraction de l échantillon Essai de recouvrement Répéter l analyse par un autre opérateur un autre jour et sur un autre équipement Vérifier la méthode avec un matériel certifié et/ou échantillonnage supplémentaire

14 Causes fréquentes d erreurs - Erreur de blanc - Mesure en dehors de la courbe de calibration - L échantillon n est pas complètement dissous - Mauvais étalon de référence utilisé - Erreur de calcul / facteur incorrect - Problème de volumétrie / pipette - Erreur de dilution - RSD de l échantillon/étalon de référence > limite acceptable

15 Exemples (from T. Lang - AGES) 1) OOS sur l apparence

16 2) Alprostadil concentrate for infusion Extractable volume below specification No reason detected: OOS Impurity exceeding specification (result: 4,7%, spec.: nmt 3,0%) No reason detected: Additional validation: 4 additional analysis: results: 4,7% 4,7% 2 recovery experiments: 100,8%, 101,0% recovery OOS

17 3) Tablets containing Enalaprile maleate Assay Specification: 4,750-5,250 mg/tablet Result: 3,13mg/Tablett, (RSD=1,90%) No failure found, SST ok Verification: reanalyze 4 times + recovery -experiment Σ result (n=6)=3,53 mg/tablett = 71%l.a. Recovery rate= 106%

18 2nd evidence! Dissolution rate (30 min) 72-79% l.a. (Specification: 80% l.a.) Company and inspection were informed Manufacturer was changed immediately New batch: Assay 5,1mg/Tablet Dissolution rate (30 min) >> 80%l.a.

19 4) PTS 057 Result: MHB z-score 2.33 /PHB z-score 1.63 Precession was acceptable

20 Investigation started: Recalculation: ok Used standard substance: EP-CRS All solvents traceable, adequate Method: provided by EDQM, instrument settings ok SST: ok

21 Deviation from the specified method: yes Caused by a lack of sample, 1,8ml were used to prepare test solution instead 2,0 ml. To dose the volume piston pipettes were used. Recalibration of pipettes: 3,9% / 3,4% overdose

22 Corrective action: These pipettes must not be used anymore

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