ETIENNE EMILE BAULIEU

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Agathe Jeanne Marchand
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1 ETIENNE EMILE BAULIEU Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Collège de France LONGEVITE, VIEILLISSEMENT : LA RECHERCHE NECESSAIRE Chaire Transitions démographiques/économiques, 16 octobre

2 Age (années) Age in Years World Population by Age Females Femmes POPULATION MONDIALE 1950 ~ 2.5 milliards 1995 ~ 6 milliards 2050 ~ 9 milliards Males Hommes Population (millions) Source: United Nations data 2

3 LONGEVITE VIEILLISSEMENT les nombres la sénescence longevity, lifespan aging 3

4 LA BIOLOGIE DU VIEILLISSEMENT EST DIFFICILE A EXPLIQUER DARWIN Le vieillissement et la longévité ne sont pas expliqués par le concept de la sélection naturelle 4

5 VIEILLISSEMENT : UNE RECHERCHE THÉRAPEUTIQUE DIFFICILE pharmacologie jeunes consentement (démence, famille, etc ) catégories âge - sexe domicile/institutions «normaux» ou malades etc dans la plupart des cas : plusieurs pathologies 5

6 VIEILLIR AU XXI e SIÈCLE : LA TRANSITION Déclin précoce et rapide 1950 accidents infections cardiovasculaires Déclin tardif et lent 2000 altérations cérébrales ("AVC") Incapacités et maladies neurodégénératives difficultés métaboliques - obésité - diabete 2 modifications immunitaires cancers 6

7 PRECURSEUR STEROIDES «INTERMEDIAIRES» DHEAS HORMONES STEROIDES OH O O TESTOSTERONE HO DHEA HO OH O OESTRADIOL HO CHOLESTEROL HO PREGNENOLONE O PREGS O O CH 2 OH Chaque stéroïde peut être transformé en METABOLITE actif. PROGESTERONE HO R 2 O CORTICOSTEROIDES R 1 R1 R2 Cortisol OH Corticosterone Aldosterone H H CH 3 CH 3 CHO 7

8 DHEAS IN BLOOD plasma ng / ml MEN WOMEN years Orentreich,

9 DHEA(S) est impliqué à plusieurs niveaux : - peau * - os * - syndrome métabolique (diabète type 2, excès de graisses tissulaires) - hypertension artérielle pulmonaire - cerveau Effets directs et/ou permissifs (pas d excès) * Baulieu et al. PNAS 97:4279,

OESTROGENES : CIBLES PRINCIPALES - Appareil reproducteur (utérus, seins, tumeurs ) - Peau, muqueuses génitales - Os (ostéoclastes) - Système cardiovasculaire Le problème des SERMs (Specific Estrogen

10 OESTROGENES : CIBLES PRINCIPALES - Appareil reproducteur (utérus, seins, tumeurs ) - Peau, muqueuses génitales - Os (ostéoclastes) - Système cardiovasculaire Le problème des SERMs (Specific Estrogen Receptor Modulators) - Cerveau :. cortex préfrontal, système negrostrial, hippocampe. la temporalité des effets : l hypo-oestrogénie est délétère (anti-inflammation, neuroprotection). dépôts et activités de l amyloïde (mitochondries, animaux). le cas de la maladie d Alzheimer : les femmes ménopausées ont moins d oestrogènes que les hommes vieillissants et plus souvent la maladie d Alzheimer. Prévention? 10

11 DEPRESSIONS DEMENCES SENILES (ALZHEIMER) 11

12 PREG, MICROTUBULES ET MAP2 MAP2 PREG lie spécifiquement MAP2, its receptor in the CNS Dessin de S. David Robel, Fellous et al., PNAS,

13 PREG, MEMOIRE ET AGE 3. PREG (après solvolyse dans l hippocampe de rats âgés) corrélation avec la mémoire spatiale (piscine labyrinthe) PREGNENOLONE (log ng/g tissu) r = p = DISTANCE POUR ATTEINDRE LA PLATEFORME (m) 13

14 MAP4343 a Pregnenolone-Derivative As PREG 14

15 PREG, MICROTUBULES ET MAP2 MAP4343 stimule l élongation des neurites NGF NGF + MAP4343 Cellules PC12 + NGF (10 ng/ml), contraste Varel, MAP M, 3d. 15

16 Importance du problème Une révolution démographique implacable Démences séniles Un enfant sur deux né en 2000 et après vivra jusqu à 100 ans A partir de 85 ans, 50% des personnes sont atteintes de démences séniles irréversibles En France, plus d un million de personnes atteintes Vivre plus longtemps mais "avec toute sa tête" 16 16

17 La dépendance Importance du problème Souffrance extrême pour le malade et pour sa famille Coût de la dépendance pour la famille Coût de la dépendance pour la collectivité l'apa (dite pour l'autonomie) : > 5 milliards En retardant, ne serait-ce que d'un an, la dépendance de 10% de nouveaux patients Alzheimer en France : 1 milliard d'économie chaque année! Réponse sociale vis-à-vis des malades et des aidants, mais pas thérapeutique 17 17

18 Démences séniles Maladies neurodégénératives Maladie d'alzheimer (avec plaques peptidiques amyloïdes extracellulaires) Tauopathies Démences fronto-temporales avec parkinsonisme, liées au chromosome 17 mutation P301L Accidents vasculaires ("strokes") Maladies de Pick Paralysie progressive supranucléaire Autres démences fronto-temporales Maladie de Parkinson Maladie de Huntington Maladies à Prion 18 18

19 TAU PATHOLOGIQUE / PATHOGÈNE "Microtubule Associated Protein" "MAP" Progression de la démence parallèle à l'accumulation de Tau Tau est nécessaire pour déficits cognitifs dans les modèles A Sous quelles formes? hyperphosphorylées rôle possible d'une caspase (coupures) rôle possible d'oligomères solubles pas de corrélation des déficits cognitifs avec les agrégats (pathogènes?), qui sont peut-être une forme de détoxification prion like - oligomères et seule entrée cellulaire 19

20 La maladie d Alzheimer et autres «Tauopathies» Démences séniles neurodégénératives «Contrôles» 20

21 Sites de phosphorylation des acides aminés de la protéine Tau Mandelkow EM. et al Neurobiology of Aging 24:

22 Observations cellulaires : Co-localisation de FKBP52 et de Tau dans les neurones de cortex primaire Marquage par immunofluorescence - Images confocales Chambraud B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M. and Baulieu E.E. A role for FKBP52 in Tau protein function. Proc Natl Acad Sci USA 107: ,

23 LES ETUDES EXPÉRIMENTALES SUGGÈRENT UNE HYPOTHÈSE ET DES STRATÉGIES D'ETUDE DE LA PHYSIOPATHOLOGIE, LE TRAITEMENT ET LA PRÉVENTION DES TAUOPATHIES l'arme FKBP52 régulation la cible Tau (hyper)phosphorylée oligomérisation fibrilles buissons pathologies. altération des synapses. destruction des neurones. démences candidats médicaments Informations : 23

24 Merci de votre attention, votre intérêt, et de vos questions 24

25 SUPPLEMENTAL 25

26 PEUT-ON AUGMENTER LA DURÉE MAXIMALE DE LA VIE? 100 % de survie Afrique : il y a ans Durée moyenne de la vie USA : 1976 Rome : 1100 Av J.C. Jusqu où? Age (ans) En dépit de l accroissement de la durée moyenne de la vie, la durée maximale n a que peu augmenté. Notre compréhension des bases génétiques de la durée de la vie reste encore très limitée. Le rôle de l environnement aussi. Source: Gerontology Research Group,

27 MECANISMES DIVERS LONGEVITE - SANTE PHYSIQUE ET MENTALE «Non-autonomes» : IGF1-Insuline (même à partir du seul tissu graisseux) Oestrogènes Calorie Restriction (CR) (C. elegans : PHA-4;skn-1 dans 2 neurones ASIs) Sirtuines. Resvératrol Radicaux libres. Défaut mitochondrial. Instabilité génomique Cerveau : Amyloïde vs âge La perte modérée des neurones «Traitements» au niveau cérébral : Réversibilité de la perte de mémoire (neurostéroïdes) Neurogénèse (milieu «enrichi») Thérapies cellulaires (cellules souches, greffes, )? 27

28 POUR LES INTERVENTIONS «EVIDENCE BASED» CONTRE LES «ANTI-AGING ENTREPRENEURS» 28

29 LA PREVENTION : des risques démontrés LA PRECAUTION : des risques potentiels 29

30 OESTROGENES ET CERVEAU VIEILLISSANT le cas de la maladie d Alzheimer Les femmes ont plus souvent la maladie d Alzheimer que les hommes. Les femmes ménopausées non traitées ont moins d oestradiol circulant que les hommes. Les oestrogènes ne modifient pas le cours de la maladie d Alzheimer établie.? : Rôle préventif chez la femme ( animaux).? : Rôle des progestogènes.? : Effet négatif d une période d hypoestrogènes. 30

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