Dermocorticoïdes. Introduction. B. Lebrun-Vignes, O. Chosidow

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1 A-10 Dermocorticoïdes B. Lebrun-Vignes, O. Chosidow Les dermocorticoïdes ont transformé la thérapeutique dermatologique depuis le début de l utilisation topique de l hydrocortisone dans les années Des composés dérivés plus puissants ont ensuite été synthétisés et les indications des dermocorticoïdes se sont multipliées. Il existe actuellement une vingtaine de molécules différentes qui sont classées suivant leur activité anti-inflammatoire. De nombreuses pathologies cutanées, en particulier inflammatoires ou tumorales, sont sensibles aux dermocorticoïdes. Dans le but de minimiser le risque d effets indésirables locaux ou systémiques, leur utilisation doit respecter des règles prenant en compte la dermatose traitée et sa localisation, ainsi que les caractéristiques du patient. Le choix du dermocorticoïde (niveau d activité, excipient), son mode d application (technique, rythme d application) et l information du patient et/ou de son entourage permettent d obtenir un rapport bénéfice/risque optimal Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Dermocorticoïdes ; Corticoïdes locaux ; Corticostéroïdes ; Corticothérapie locale cutanée ; Dermatite atopique Plan Introduction 1 Principaux mécanismes d action des glucocorticoïdes 2 Récepteur aux glucocorticoïdes 2 Action directe du récepteur activé sur la transcription 2 Action indirecte sur la transcription, par l intermédiaire des facteurs de transcription 2 Effets non génomiques 2 Facteurs de variabilité de la réponse thérapeutique et des effets indésirables 2 Propriétés pharmacodynamiques des glucocorticoïdes 2 Activité à l échelon moléculaire 2 Activité à l échelon cellulaire 2 Propriétés utilisées et observées en thérapeutique 2 Activités des molécules plus récentes 3 Classification 4 Pharmacocinétique 4 Biodisponibilité cutanée 4 Effet réservoir 4 Modalités d utilisation des dermocorticoïdes 6 Choix du niveau d activité du dermocorticoïde 6 Quantification des dermocorticoïdes 6 Technique et rythme d application 7 Modalités de prescription 7 Indications 7 Dermatite atopique 7 Psoriasis 8 Pemphigoïde bulleuse 9 Contre-indications 9 Dermatologie Effets indésirables 9 Effets indésirables locaux 9 Effets indésirables systémiques 9 Allergie de contact 9 Risques de l utilisation des dermocorticoïdes chez la femme enceinte 10 Surveillance du traitement 10 Associations 10 Préparations magistrales 10 Introduction Les dermocorticoïdes ont été utilisés en dermatologie à partir des années 1950, époque à laquelle Sulzberger découvre l efficacité de l hydrocortisone en application locale dans certaines pathologies cutanées inflammatoires ou prolifératives [1]. Des modifications chimiques ont ensuite été apportées à l hydrocortisone pour améliorer la sélectivité, la biodisponibilité et l efficacité de la molécule [2]. De nombreuses pathologies dermatologiques inflammatoires, dysimmunitaires ou tumorales sont sensibles aux dermocorticoïdes. Mais leur utilisation abusive des premières années a conduit à des effets indésirables sévères, en particulier chez l enfant, responsables d une appréhension persistante des prescripteurs et des malades vis-à-vis de ces médicaments. Cette véritable «phobie» ressentie par les malades ou leur entourage conduit fréquemment à une mauvaise observance du traitement, responsable d échec thérapeutique [3]. Cette mauvaise réputation des dermocorticoïdes n a pas lieu d être car ces médicaments ont révolutionné la prise en charge de nombreuses dermatoses comme la dermatite atopique. Leur utilisation 1

2 A-10 Dermocorticoïdes doit cependant respecter des règles qui permettent dans l immense majorité des cas d éviter les effets indésirables. Les conditions d utilisation doivent être clairement expliquées au patient et/ou à son entourage, en s assurant au fil des consultations qu elles ont été comprises et respectées. Principaux mécanismes d action [2, 4-13] des glucocorticoïdes Quelle que soit leur voie d administration, l activité des glucocorticoïdes passe principalement par l activation d un récepteur spécifique, qui permet ensuite l activation ou l inhibition de nombreux gènes cibles. Récepteur aux glucocorticoïdes Le glucocorticoïde traverse la membrane cellulaire par diffusion passive et se lie ensuite à un récepteur spécifique intracytoplasmique. Ce récepteur appartient à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes. Le récepteur aux glucocorticoïdes comprend trois domaines fonctionnels majeurs, qui sont de N-terminal en C-terminal : le domaine d activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), également appelé domaine immunogénique en raison de ses propriétés antigéniques ; le domaine de liaison à l acide désoxyribonucléique (ADN) (au niveau des glucocorticoid-response elements [GRE]) ; le domaine de liaison au ligand (c est-à-dire au glucocorticoïde). Le récepteur aux glucocorticoïdes est ubiquitaire, mais sa densité varie selon la cellule et la concentration en corticoïde. Il est présent dans le cytosol sous forme inactivée par liaison à un complexe protéique comportant les deux sous-unités de la heat-shock protein HSP 90 (protéine de choc thermique) et une protéine de la famille des immunophilines appelée p59 (protéines fixant des immunosuppresseurs de la famille de la ciclosporine ou du FK 506 et de la rapamycine). La liaison du glucocorticoïde sur le récepteur va provoquer la dissociation du complexe protéique, et l ensemble ligandrécepteur, formant la forme activée du récepteur, subit une translocation (migration) nucléaire. Action directe du récepteur activé sur la transcription Dans le noyau, le récepteur activé change de configuration grâce à la formation de dimères, lui permettant d interagir avec l ADN au niveau de sites spécifiques de deux types : les GRE, sur lesquels le récepteur activé exerce une activation de la transcription, conduisant à une augmentation de la production de protéines anti-inflammatoires (lipocortine- 1 ou annexine-1, interleukine 10, protéine IjB) ; les ngre, sites de liaison négatifs conduisant au contraire à une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative directe, responsable d une diminution de production de protéines comme certaines kératines [8] ou la propiomélanocortine [12]. Action indirecte sur la transcription, par l intermédiaire des facteurs de transcription Le principal mécanisme responsable des effets antiinflammatoire et immunosuppresseur des glucocorticoïdes n est pas lié à l interaction directe avec un GRE mais passe par une interaction avec des protéines de régulation transcriptionnelles, appelées facteurs de transcription. Les glucocorticoïdes inhibent en particulier l action des facteurs de transcription activator protein-1 (AP-1) et nuclear factor-kappa B (NF-jB). AP-1 : sa fonction principale est d activer l expression de multiples gènes comme ceux de cytokines et de collagénases. En interagissant directement avec le facteur AP-1, le complexe glucocorticoïde-récepteur va empêcher sa fixation sur ses sites de liaison et ainsi inhiber la synthèse des cytokines et des collagénases «cibles». Pour d autres gènes, le site de liaison du facteur AP-1 est voisin de GRE. La fixation du complexe glucocorticoïde-récepteur sur les GRE entraîne un encombrement stérique empêchant l interaction du facteur AP-1 avec son site de liaison. NF-jB : il est considéré comme un régulateur essentiel des gènes impliqués dans la réponse à l infection, à l inflammation et au stress. Il existe sous forme inactive dans le cytoplasme, couplé à une des sept protéines inhibitrices IjB qui empêche son entrée dans le noyau. NF-jB est activé par phosphorylation puis dégradation de IjB, lui permettant de migrer sous forme libre dans le noyau où il va se fixer sur une région spécifique d ADN. Cette fixation conduit à la production d acide ribonucléique messager (ARNm) à l origine d une synthèse protéique. Les glucocorticoïdes inhiberaient l action de NF-jB par deux mécanismes : C activation de la transcription du gène de IjB, C interaction directe entre le complexe glucocorticoïderécepteur et une sous-unité de NF-jB. D autres facteurs de transcription comme p53 et signal transducers and activators of transcription (STAT) interagissent également avec les glucocorticoïdes. Effets non génomiques En dehors des effets sur la transcription décrits ci-dessus, les glucocorticoïdes ont également des effets non génomiques via le récepteur cytosolique ou via un récepteur membranaire. Facteurs de variabilité de la réponse thérapeutique et des effets indésirables La variabilité interindividuelle observée aussi bien dans la réponse thérapeutique que dans l apparition des effets indésirables est multifactorielle. La description d un polymorphisme génétique concernant le gène du récepteur aux glucocorticoïdes pourrait être un facteur de variabilité important, expliquant soit une hypersensibilité, soit une hyposensibilité du récepteur après fixation du glucocorticoïde [14]. Propriétés pharmacodynamiques [4-12, 15] des glucocorticoïdes Activité à l échelon moléculaire Les glucocorticoïdes ont une action inhibitrice ou activatrice sur la transcription de nombreux gènes, rendant compte de propriétés pharmacodynamiques non sélectives (Tableau 1) [16]. Activité à l échelon cellulaire Cellules sanguines de la lignée blanche L action des glucocorticoïdes sur les cellules de la lignée blanche est synthétisée dans le Tableau 2. Autres cellules L action des glucocorticoïdes sur les cellules endothéliales et les fibroblastes est synthétisée dans le Tableau 3. Propriétés utilisées et observées en thérapeutique Propriétés anti-inflammatoires Cette activité est la plus utile en pratique clinique. Elle résulte de tous les mécanismes détaillés ci-dessus, mais les dermocorticoïdes ont également des propriétés vasoconstrictrices qui participent à leur effet anti-inflammatoire. La vasoconstriction locale permet en effet de diminuer rapidement l érythème et l œdème et donc d agir sur les manifestations cliniques de l inflammation. Cette propriété de vasoconstriction sert de 2 Dermatologie

3 Dermocorticoïdes A-10 Tableau 1. Propriétés pharmacodynamiques des glucocorticoïdes à l échelon moléculaire. Gènes cibles Cytokines Médiateurs de l inflammation Molécules d adhésion Inhibition de la transcription Cytokines proinflammatoires IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL11, IL12, IL15, IL16, TNF-a, interféron-c, CSF, M-CSF, GM-CSF Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase 2 ICAM-1 et ELAM-1 Activation de la transcription TGF-b, cytokine immunosuppressive inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires Lipocortine-1 (ou annexine-1) : protéine ayant une activité antiphospholipasique A2 diminuant la synthèse d acide arachidonique IL : interleukine ; TNF-a : tumor necrosis factor-alpha ; CSF : colony stimulating factor ; M-CSF : macrophage colony stimulating factor ; GM-CSF : granulocytemacrophage colony stimulating factor ; ICAM-1 : intercellular adhesion molecule-1 ; ELAM-1 : endothelial leukocyte adhesion molecule-1 ; TGF-b : transforming growth factor-b. support au test de McKenzie [17] mis au point dans les années 1960 pour comparer sur la peau humaine l effet vasoconstricteur des différents corticoïdes entre eux. L intensité de la vasoconstriction est évaluée par la mesure du blanchiment obtenu après application cutanée chez le sujet sain, sous occlusion. Ce test a participé, avec les résultats des études cliniques comparatives, à l établissement d une échelle de puissance des dermocorticoïdes mais est désormais moins utilisé (cf. infra). Propriétés antimitotiques (ou antiprolifératives) Les dermocorticoïdes ont une activité antiproliférative sur tous les composants cellulaires de la peau. Ces propriétés sont à l origine d effets indésirables locaux, mais sont aussi utilisées dans un but thérapeutique, par exemple dans les cicatrices chéloïdes (effet atrophiant dermique recherché). En termes d effets indésirables, les conséquences sur les différentes couches de la peau sont les suivantes : épiderme : atrophie épidermique réversible à l arrêt ; mélanocytes : raréfaction provoquant une dépigmentation à long terme ; derme : diminution de la synthèse de collagène et de protéoglycanes par les fibroblastes, altération de la structure des fibres élastiques, d où une atrophie dermique non réversible (vergetures définitives). Tableau 3. Action des glucocorticoïdes sur les cellules endothéliales et les fibroblastes. Cellules endothéliales Diminution de la perméabilité vasculaire et de l activation des cellules endothéliales, inhibition de l expression des antigènes HLA de classe II, des molécules d adhésion, diminution de la sécrétion de la fraction C3 et du facteur B du complément et de la formation d IL1, des métabolites de l acide arachidonique et de la cyclo-oxygénase 2 Fibroblastes Diminution de la prolifération et de la production de protéines dont le collagène HLA : human leukocyte antigen ; IL : interleukine. Propriétés immunosuppressives Les dermocorticoïdes modifient les fonctions immunitaires en diminuant le nombre de cellules de Langerhans, en altérant la fonction de présentation de l antigène des cellules de Langerhans aux lymphocytes T, ainsi que la prolifération des lymphocytes T et l activité cytotoxique des lymphocytes (cf. supra). Les dermocorticoïdes exercent ainsi une activité immunosuppressive locale, utile dans le cadre de pathologies faisant intervenir le système immunitaire (eczéma par exemple), mais également responsable du risque infectieux associé à l utilisation prolongée de dermocorticoïdes. Phénomène de tolérance ou tachyphylaxie Ce phénomène se traduit en pratique par l apparition d une tolérance, c est-à-dire d une résistance de la dermatose au traitement après applications prolongées et ininterrompues. La tachyphylaxie apparaît d autant plus vite que le corticoïde est plus puissant, et pour une même molécule, que la concentration est plus forte. Ce phénomène pharmacologique ne concerne pas les effets indésirables qui ont tendance à s accentuer. Certains auteurs discutent cependant la réalité de l expression clinique de la tachyphylaxie et relient plutôt la perte d efficacité à la diminution de l observance au cours du temps [18]. Activités des molécules plus récentes La recherche dans le domaine des dermocorticoïdes s est orientée vers la production de dérivés possédant une activité anti-inflammatoire du même ordre que les dérivés plus anciens, mais induisant moins d effets indésirables qu eux. Ce groupe comprend la fluticasone, le prednicarbate, l acéponate de méthylprednisolone et le furoate de mométasone. Certaines études in vitro et in vivo semblent montrer que ces dérivés ont des effets indésirables locaux (atrophie) et systémiques (suppression de l axe corticotrope) moins marqués que les dérivés plus anciens [19, 20]. D autres montrent des résultats plus nuancés Tableau 2. Action des glucocorticoïdes sur les cellules de la lignée blanche. Macrophages Inhibition de la différenciation, de la myélopoïèse, de l expression des antigènes HLA de classe II induite par l interféron-c, de la production de cytokines, de prostaglandines et de leucotriènes, inhibition du chimiotactisme et de la phagocytose, diminution de l activité tumoricide, fongicide et bactéricide des macrophages activés Polynucléaires neutrophiles Inhibition de leur adhésion aux cellules endothéliales freinant leur afflux sur les lieux de l inflammation. Leurs fonctions ne sont que peu altérées par les corticoïdes Polynucléaires éosinophiles, basophiles et mastocytes Inhibition de la libération IgE-dépendante d histamine et de leucotriène C4 par les basophiles et de la dégranulation des mastocytes Lymphocytes Lymphocytes T : inhibition de la production, de la prolifération et des fonctions des lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques avec production préférentielle de cellules de la voie Th2 et inhibition des cellules de la voie Th1 Lymphocytes B (moins sensibles que les lymphocytes T) : inhibition de la prolifération des lymphocytes B, effets minimes sur les plasmocytes et la sécrétion d immunoglobulines HLA : human leukocyte antigen ; Ig : immunoglobulines. Dermatologie 3

4 A-10 Dermocorticoïdes pour certaines molécules [21], par exemple un effet atrophiant non différent entre furoate de mométasone, acéponate de méthylprednisolone et hydrocortisone, mais un effet vasoconstricteur plus important pour les deux premières molécules [22]. L intérêt de ces molécules en termes d effet indésirable dans le cadre d utilisation prolongée dans des pathologies dermatologiques chroniques reste à démontrer. Classification (Tableau 4) En raison de la variété des formes galéniques proposées pour une même molécule et des associations (dérivés de la vitamine D, acide salicylique), il existe en France une centaine de spécialités contenant des dermocorticoïdes disponibles sur le marché. L activité anti-inflammatoire d un corticoïde topique dépend de la structure chimique de la molécule, de son affinité pour les récepteurs, de sa concentration dans le véhicule et de la nature du véhicule. La classification utilisée est basée d une part sur le test de vasoconstriction de McKenzie (cf. supra) et d autre part sur les données d efficacité issues des essais cliniques. Ces tests doivent être pratiqués avec le produit destiné à la commercialisation afin de prendre en compte l ensemble des facteurs influençant l activité finale du dermocorticoïde. Même si elle reste indicative, cette classification est importante en pratique quotidienne car elle permet de choisir la formulation la plus appropriée en termes de rapport bénéfice/ risque. Elle comporte actuellement, en France, quatre niveaux d activité anti-inflammatoire (appelés aussi niveaux de puissance) : activité anti-inflammatoire très forte ; activité anti-inflammatoire forte ; activité anti-inflammatoire modérée ; activité anti-inflammatoire faible (très peu d indications actuellement). Dans un souci d harmonisation avec la classification internationale (cf. conférence de consensus sur la prise en charge de la dermatite atopique de l enfant) [23], les dermocorticoïdes d activité anti-inflammatoire très forte correspondent au niveau IV, les dermocorticoïdes de faible activité représentant le niveau I. Pharmacocinétique Biodisponibilité cutanée [2, 4, 24] La biodisponibilité cutanée, c est-à-dire la pénétration dans les différentes couches de l épiderme puis dans le derme, dépend des caractéristiques chimiques intrinsèques de la molécule (polarité, liposolubilité, taille, etc.), mais de nombreux autres facteurs influencent la pénétration cutanée. Ils sont énumérés dans le Tableau 5 et les principaux sont détaillés ci-dessous. Âge La biodisponibilité cutanée des dermocorticoïdes varie peu en fonction de l âge du patient. Chez le nouveau-né à terme et l enfant, il semble ne pas exister de différence majeure de perméabilité (à surface traitée égale) par rapport à la peau de l adulte. En revanche, l absorption des dermocorticoïdes (comme de tout topique cutané) est plus importante chez le nouveau-né prématuré en raison d une immaturité cutanée, proportionnellement à l importance de la prématurité. La perméabilité cutanée diminue progressivement après la naissance pour devenir identique à celle d un enfant à terme, avec un délai d environ 15 jours. Ce délai est plus long chez les grands prématurés [25]. Chez le sujet âgé, la biodisponibilité des dermocorticoïdes n a pas été évaluée. On pourrait attendre une augmentation de la pénétration en raison de l atrophie épidermique, mais les données concernant d autres substances ne semblent pas monter de différence majeure en fonction de l âge du patient. Nature de l excipient La forme galénique du dermocorticoïde, liée aux excipients utilisés, peut modifier l activité anti-inflammatoire de la spécialité. Ainsi, la variation du seul excipient, sans modification de la concentration d une même molécule, peut suffire à faire changer un dermocorticoïde de classe. Les formes galéniques disponibles et leurs principales caractéristiques sont présentées sur le Tableau 6. Additifs L adjonction d un kératolytique comme l acide salicylique ou d un agent hydratant de la kératine comme l urée augmente la pénétration cutanée du corticoïde. Ces additifs sont cependant susceptibles de passer dans la circulation systémique en quantité non négligeable, ce qui implique de limiter, voire d éviter leur utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons. Occlusion L occlusion augmente très significativement la pénétration cutanée des dermocorticoïdes ( 10) en augmentant l hydratation de la couche cornée, la température locale, la durée du contact. Elle peut ne pas être recherchée et être à l origine d une apparition rapide des effets indésirables locaux ou systémiques (couches des nourrissons, grands plis, pansements). Chez le sujet âgé, l occlusion cutanée est fréquente (pansements larges, alèses, protections en cas d incontinence), ce qui peut favoriser l absorption des substances appliquées sur la peau et l apparition d effets systémiques [26]. Mais l occlusion peut aussi être une aide thérapeutique en augmentant l efficacité des dermocorticoïdes. Elle est alors réalisée à l aide de films plastiques, de pansements hydrocolloïdes ou de bandages et est indiquée pour les dermatoses particulièrement résistantes couvrant une faible surface telles que les atteintes palmoplantaires et du cuir chevelu. Elle est de prescription spécialisée, doit être limitée dans le temps, est à éviter en cas de surinfection. De nouvelles techniques de type enveloppements occlusifs humides sont utilisées, en particulier dans la dermatite atopique, dans le but d augmenter l efficacité (mais aussi en raison du risque d effets indésirables) par rapport à une application traditionnelle [27, 28]. Localisation La couche cornée est la barrière principale à l absorption cutanée. Son épaisseur varie selon la localisation et l âge. Elle est mince aux paupières, aux plis, au scrotum qui sont des zones de pénétration cutanée accrue, très exposées aux risques d effets secondaires. Elle est au contraire épaisse aux paumes et aux plantes, zones où la pénétration des dermocorticoïdes est beaucoup plus faible. Les rapports d absorption de l hydrocortisone en fonction de la localisation sont indiqués dans le Tableau 7. Nature de la dermatose traitée Dans les dermatoses érosives et/ou inflammatoires (dermatite atopique, psoriasis érythrodermique, dermatoses vésiculeuses ou bulleuses), la couche cornée est altérée et laisse pénétrer le principe actif beaucoup plus facilement que la peau normale. L effet réservoir peut donc disparaître dans certaines dermatoses. Dans le psoriasis vulgaire, le passage transdermique ne semble pas augmenté par rapport à un épiderme normal. Effet réservoir Les dermocorticoïdes ont la capacité de s accumuler dans la couche cornée de l épiderme pour être relargués ensuite progressivement vers les couches plus profondes de l épiderme et le derme. C est l effet «réservoir», observé lorsque la couche cornée n est pas ou peu altérée. Cet effet réservoir perd de son 4 Dermatologie

5 Dermocorticoïdes A-10 Tableau 4. Dermocorticoïdes non associés actuellement disponibles en France [16]. Activité anti-inflammatoire Dénomination commune internationale Nom de spécialité Formes galéniques Concentration (%) Très forte Clobétasol propionate Dermoval Crème, gel capillaire 0,05 Clobex Shampoing 0,05 Bétaméthasone dipropionate Diprolène Crème, pommade 0,05 Forte Bétaméthasone valérate Betneval Betneval Lotion Crème, pommade Émulsion 0,10 Célestoderm Crème Bétésil 2,25 mg Emplâtre médicamenteux 0,10 Bétaméthasone dipropionate Diprosone Crème, pommade, lotion 0,05 Acéponate d hydrocortisone Efficort Crème hydrophile Crème lipophile 0,127 Difluprednate Épitopic 0,05 % Crème, gel 0,05 Fluticasone Flixovate Crème Pommade 0,05 0,005 Désonide Locatop Crème 0,10 Hydrocortisone butyrate Locoïd Crème, crème épaisse, émulsion fluide, lotion, pommade 0,10 Diflucortolone valérate Nérisone Nérisone Gras Crème, pommade Pommade anhydre 0,10 Amcinonide Penticort 0,1 % Crème 0,1 Modérée Bétaméthasone valérate Célestoderm Relais Crème 0,05 Difluprednate Épitopic 0,02 % Crème 0,02 Désonide Locapred Crème 0,10 Fluocinolone acétonide Synalar 0,01 % Synalar 0,025 % Synalar Gras 0,025 % Solution Crème Pommade 0,01 0,025 0,025 Désonide Tridésonit Crème 0,05 Fluocortolone base + caproate Ultralan Pommade 0,50 Faible Hydrocortisone Aphilan démangeaisons Crème 0,50 Biacort Crème 0,50 Hydracort crème Crème 0,50 Dermaspraid démangeaison Crème Solution 0,50 Mitocortyl démangeaisons Crème 0,50 Hydrocortisone Kérapharm Crème 1 Calmicort 0,5 % Cortapaisyl 0,5 % Dermofenac démangeaisons 0,5 % Crème 0,50 Tous les dermocorticoïdes de ce tableau sont remboursés à 65 %, à l exception de Bétésil, Célestoderm, Célestoderm relais et des dermocorticoïdes d activité faible. Dermatologie 5

6 A-10 Dermocorticoïdes Tableau 5. Facteurs influençant la pénétration cutanée. Facteurs liés au dermocorticoïde Liposolubilité de la molécule : pénétration favorisée par une forte liposolubilité Concentration : augmentation de la pénétration avec l augmentation de la concentration Nature de l excipient : pénétration favorisée par une pommade (effet occlusif), par le propylène glycol (solubilisant) Présence d adjuvants : l acide salicylique (kératolytique) et l urée (agent hydratant de la kératine) favorisent la pénétration Facteurs liés à la peau Altération de l épiderme : augmentation de la pénétration dans les dermatoses inflammatoires et expérimentalement par la méthode du stripping Degré d hydratation : meilleure diffusion dans un épiderme bien hydraté Site anatomique : en fonction de l épaisseur de la couche cornée, principale barrière à la diffusion Âge du patient : absorption plus importante chez le sujet âgé et surtout chez le prématuré. Chez l enfant, le problème est surtout lié à un rapport surface corporelle/poids élevé Température cutanée : augmentation de la pénétration avec l augmentation de la chaleur locale Facteurs liés au mode d application Surface d application Durée du contact Occlusion : multiplie l absorption cutanée par un facteur 10 en augmentant le degré d hydratation de la couche cornée, la température locale et le temps de contact importance, voire disparaît lorsque la couche cornée est pathologique (desquamation importante, dermatose érosive). L augmentation du nombre d applications quotidiennes peut être proposée lors du traitement initial des dermatoses dans lesquelles la couche cornée est très altérée, (exemple : eczéma aigu suintant et/ou excorié), mais cela reste à démontrer (cf. infra) [29]. Tableau 7. Rapport d absorption de l hydrocortisone en fonction de la localisation. Face antérieure avant-bras 1 Plantes 0,14 Paumes 0,83 Dos 1,7 Cuir chevelu 3,5 Aisselles 3,6 Front 6 Joue 13 Scrotum/paupières 42 Modalités d utilisation des dermocorticoïdes Choix du niveau d activité du dermocorticoïde Le choix du niveau d activité du dermocorticoïde repose sur le rapport bénéfice/risque du traitement, pour un malade donné. Celui-ci dépend du type de l affection et donc de l état de la peau à traiter, de la surface et du siège des lésions à traiter, de l âge du patient. Chez l enfant encore plus que chez l adulte, les dermocorticoïdes d activité très forte doivent être réservés à un usage spécialisé, pendant une durée limitée et sous surveillance adaptée. Les dermocorticoïdes d activité forte peuvent être prescrits chez l enfant lorsque l indication est justifiée, mais la durée du traitement et la quantité totale de produit doivent être limitées et contrôlées. Les dermocorticoïdes d activité faible à modérée sont utiles pour les zones de peau très fragiles comme les paupières, le visage. Quantification des dermocorticoïdes La quantification de dermocorticoïdes à utiliser est difficile à préciser. Le nombre de tubes par unité de temps à ne pas Tableau 6. Formes galéniques disponibles et leurs principales caractéristiques. Galénique Excipients Commentaire Pommades Émulsions (crème ou lait) - «eau dans huile» (proche des pommades) - «huile dans eau» (crème classique) Phase unique anhydre - hydrophile (mélange de polyéthylène glycol) - lipophile (vaseline) Deux phases non miscibles aqueuse et huileuse Pénétration augmentée par un effet occlusif Utilisation peu agréable (gras) Pour les lésions très sèches, kératosiques Ne pas utiliser dans les plis ni sur les lésions suintantes Bonne pénétration, effet occlusif limité Plus «cosmétique» que les pommades Lotions Solutions hydroalcooliques Propriétés irritantes Ne pas utiliser sur les lésions suintantes Gels Phase unique (aqueuse, huileuse ou alcoolique) additionnée de polymères Biodisponibilité inférieure à celle des crèmes Bonne cosmétique Pour les zones pileuses Ne pas utiliser les gels alcooliques sur lésions suintantes Shampoing Éthanol à 96 %, agents tensioactifs Forme galénique adaptée au traitement du psoriasis du cuir chevelu Nécessite un temps de pose de 15 minutes Effets indésirables locaux possibles (irritation, allergie) Faible passage systémique Emplâtres Pansements occlusifs imprégnés Forme adaptée aux localisations de psoriasis récalcitrantes (coudes, genoux). Non remboursé L ajout d excipient comme le polyéthylène glycol augmente la solubilité et favorise la pénétration du corticoïde. 6 Dermatologie

7 Dermocorticoïdes A-10 dépasser est un point de repère, mais il n existe pas de consensus et cela reste une évaluation grossière de la quantité quotidienne à appliquer. Des auteurs anglais ont proposé une unité de mesure : «la phalangette», correspondant à la quantité de crème ou de pommade sortie d un tube d un orifice de 5 mm de diamètre et déposée sur la dernière phalange d un index d adulte. Cette unité (égale à 0,5 g) permet de traiter une surface cutanée équivalente à la surface de deux mains d adulte [30]. Technique et rythme d application Le dermocorticoïde doit être étalé en couche fine avec un léger massage pour le faire pénétrer. La technique de l occlusion est de prescription spécialisée, à réserver aux lésions très épaisses, résistantes, de surface limitée, aux atteintes des paumes et des plantes et parfois du cuir chevelu. En traitement d attaque, compte tenu de l effet réservoir et du risque de tachyphylaxie, la posologie rationnelle est d une application quotidienne. Elle est de deux applications par jour en cas d altération de la couche cornée. Malgré le manque d évaluation rigoureuse concernant l efficacité en fonction du nombre d applications quotidiennes [31], il semble que deux applications par jour n apportent en règle pas de bénéfice supplémentaire par rapport à une seule application, mais peut augmenter le risque d effet indésirable [2, 30]. Le moment de la journée le plus opportun pour appliquer le dermocorticoïde est probablement celui qui pose le moins de problème d organisation au patient et à son entourage. En pratique, l application après le bain ou la douche (matin ou soir) sur une peau encore un peu humide est conseillée, en raison d une meilleure pénétration au travers d une couche cornée hydratée. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Dans les dermatoses aiguës, le dermocorticoïde peut être arrêté de façon rapidement progressive, voire brutalement. Dans les dermatoses chroniques, l arrêt doit être lentement progressif en espaçant les applications pour éviter un rebond de la dermatose, une application 1 jour sur 2 puis 1 jour sur 3 avant l arrêt. La décroissance peut être facilitée par l utilisation alternée d un dermocorticoïde de classe plus faible et/ou d un émollient. Depuis quelques années, des études ont mis en évidence l intérêt d un traitement d entretien dans la dermatite atopique et le psoriasis (cf. infra), chez les malades ayant des poussées fréquentes. Modalités de prescription La prescription d un dermocorticoïde doit être clairement écrite, en mentionnant précisément la décroissance progressive (nombre de jours pour chaque palier) et en indiquant le nombre maximal de tubes à utiliser par unité de temps et son poids (exemple : 1 tube de 30 g pour 1 mois). La prescription doit également préciser les zones à traiter, mais également les zones à ne pas traiter. En cas de prescription associée d un émollient, il faut préciser l ordre d application (en règle, appliquer le dermocorticoïde en premier). Au-delà de la rédaction de l ordonnance, il est fondamental d accompagner la prescription d une information claire sur les bénéfices attendus et les risques potentiels, conduisant à proposer des conseils pratiques pour optimiser l efficacité (par exemple en évitant un sous-dosage, première cause d échec du traitement) et minimiser le risque d effet indésirable [32]. Le développement de l éducation thérapeutique dans ce domaine permet d améliorer l observance et le suivi des patients, en particulier dans la dermatite atopique de l enfant [33]. Indications Les dermocorticoïdes représentent un traitement symptomatique de nombreuses dermatoses inflammatoires primitives. Ils ont une action rapide sur les symptômes liés à l inflammation, en particulier sur le prurit. Parmi les dermatoses inflammatoires chroniques corticosensibles, la dermatite atopique et le psoriasis sont le plus fréquemment rencontrés. De nombreuses autres dermatoses aiguës, subaiguës ou chroniques sont corticosensibles (Tableau 8). Le niveau de preuve est cependant le plus souvent nettement moins important (voire nul) que pour la dermatite atopique ou le psoriasis. Leur utilisation est alors basée sur un consensus professionnel. Sont présentées les indications pour lesquelles le niveau de preuve est important. Dermatite atopique Traitement d attaque Dans une revue de la littérature publiée en 2003, 13 essais thérapeutiques randomisés, contrôlés contre véhicule, menés sur de courtes périodes (4 semaines ou moins), le plus souvent chez des malades ambulatoires, ont été retenus [34]. À l occasion de la conférence de consensus sur la prise en charge de la dermatite atopique de l enfant, une revue de la littérature concernant la population pédiatrique a été réalisée [35]. Il apparaît que, pour des raisons méthodologiques (dermocorticoïdes d activité variable, critères d évaluation hétérogènes entre les essais, analyses statistiques non en intention de traiter), l évaluation de l efficacité et des modalités d utilisation des dermocorticoïdes dans cette indication chez l enfant n est pas satisfaisante. Malgré cette constatation, il est clair que les dermocorticoïdes sont très efficaces sur les poussées lorsqu ils sont comparés à l excipient. Les dermocorticoïdes d activité anti-inflammatoire forte pourraient avoir une efficacité plus rapide que ceux d activité plus faible, la différence ne se maintenant pas dans la durée. En prenant en compte l ensemble des essais publiés, toutes populations confondues (adulte et pédiatrique), l utilisation des dermocorticoïdes entraîne une réponse clinique jugée «bonne ou excellente» en moyenne dans 65 %à85%descas,cette réponse étant comprise entre 15 % et 48 % chez les sujets Tableau 8. Indications des dermocorticoïdes en fonction de leur niveau d activité. Activité très forte Activité forte et modérée Activité faible (très peu d indications) Utilisation brève sur lésions résistantes et de surface limitée Relais par classe de puissance inférieure Psoriasis (localisation palmoplantaire +++) Lichénification, névrodermite Lichen plan Lichen scléreux génital Cicatrices hypertrophiques, chéloïdes Pemphigoïde bulleuse Sclérodermie en plaques Myxœdème prétibial Pelade Mastocytose Eczéma de contact (+ éviction de l allergène +++) Dermatite atopique Psoriasis (localisé, cuir chevelu, visage, psoriasis inversé) Dermite de stase Lichen plan Prurigo non parasitaire Dyshidrose Eczéma nummulaire Piqûre d insectes Érythème solaire Lupus cutané discoïde Granulome annulaire Sarcoïdose Traitement d entretien/relais des dermocorticoïdes plus puissants Dermatite séborrhéique Eczéma (paupières) Dermatologie 7

8 A-10 Dermocorticoïdes traités par le véhicule. Quant à la différence d efficacité entre différents dermocorticoïdes, les essais réalisés sur des périodes courtes et des effectifs réduits ne permettent pas de conclure à la supériorité en termes d efficacité et de tolérance de tel ou tel produit. Une étude randomisée a montré, chez 207 enfants ayant une dermatite atopique légère à modérée, qu un traitement de 3 jours consécutifs par deux applications quotidiennes d un corticoïde d activité forte (valérate de bétaméthasone 0,1 %) était aussi efficace sur les signes cliniques de la poussée et sur le nombre de rechutes qu un corticoïde d activité faible (acétate d hydrocortisone 0,1 %) appliqué 2 fois par jour pendant 7 jours consécutifs. Ces deux schémas thérapeutiques, repris à chaque nouvelle poussée sur une durée totale de 18 semaines, ne semblaient induire aucune atrophie cutanée [36]. Essais comparatifs versus immunosuppresseurs locaux Le tacrolimus et le pimécrolimus, deux inhibiteurs de la calcineurine, ont été développés sous forme topique dans le traitement de la dermatite atopique. Leur efficacité en traitement d attaque des poussées de dermatite atopique modérée à sévère a été comparée à celle de dermocorticoïdes d activité modérée à forte. Plusieurs revues systématiques et métaanalyses ont été réalisées sur le sujet [37-39]. De façon synthétique, il apparaît que : le tacrolimus 0,1 % est plus efficace qu un dermocorticoïde d activité modérée (essais incluant des adultes et des enfants) ; le tacrolimus 0,03 % est moins efficace qu un dermocorticoïde d activité forte (essais réalisés chez l adulte) ; le tacrolimus 0,1 % est aussi efficace qu un dermocorticoïde d activité forte (essais réalisés chez l adulte) ; le pimécrolimus 1 % est moins efficace qu un dermocorticoïde d activité modérée à forte (essais réalisés chez l adulte). La tolérance locale à court terme de ces médicaments est inférieure à celle des dermocorticoïdes, avec essentiellement un effet irritant à l origine de sensation de brûlure. Les complications infectieuses ne semblent pas plus importantes qu avec les dermocorticoïdes. La tolérance à long terme reste controversée : ces molécules sont immunosuppressives et le risque de lymphome cutané ne peut être totalement exclu, en particulier en cas de mésusage. En conclusion, en raison de l absence de données suffisantes concernant l efficacité et la tolérance de ces médicaments, en particulier chez l enfant, les dermocorticoïdes restent le traitement de première intention des poussées de dermatite atopique. L atteinte du visage constitue cependant une indication intéressante des inhibiteurs locaux de la calcineurine. Traitement sous occlusion Une technique d utilisation de dermocorticoïdes d activité forte sous occlusion par enveloppement de bandages humides a été développée dans le cadre de poussée de dermatite atopique modérée à sévère [40, 41]. Une revue de la littérature publiée sur le sujet entre 1966 et 2009 retrouve 14 études dont cinq études contrôlées [42]. Malgré l hétérogénéité de leur méthodologie, ces études montrent des résultats intéressants. Cette technique, éventuellement intéressante en cas de poussée sévère et difficile à contrôler, s accompagne cependant d une augmentation du risque d effets indésirables locaux et systémiques et ne doit donc être discutée, mise en œuvre et suivie que par une équipe spécialisée et formée [42]. Certains auteurs proposent une dilution des dermocorticoïdes afin d en limiter les effets indésirables. Traitement d entretien Les données de la littérature [43-45] ainsi que des données non publiées mais accessibles par le biais du rapport de la Commission de la transparence sur le site de la Haute Autorité de santé montrent que chez l enfant et chez l adulte, le propionate de fluticasone (crème à 0,05 % ou pommade à 0,005 %) est efficace en prévention des récurrences : administré à raison de deux applications par semaine (2 jours consécutifs) après un traitement curatif, il permet d augmenter le délai moyen de survenue de la première rechute de 10 à 15 semaines. La durée de ces études comparatives était de 16 semaines au maximum. Le suivi non comparatif à 1 an suggère une bonne tolérance locale et de rares effets systémiques. Ce type de traitement semble donc pouvoir apporter un bénéfice appréciable en termes de prévention des poussées. En prenant en compte le rapport bénéfice/ risque, il ne doit cependant être proposé qu en cas de formes sévères avec au moins cinq poussées par an. Le propionate de fluticasone est le seul dermocorticoïde à avoir l indication «traitement d entretien» dans la dermatite atopique en France. Ce mode d application préventif des rechutes n a pas été comparé aux inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus et pimécrolimus) utilisés au long cours, ni en termes d efficacité, ni en termes d effets indésirables locaux et systémiques. Dermocorticoïdes et staphylocoque doré Dans la dermatite atopique, la colonisation staphylococcique est plus importante en peau atteinte qu en peau saine et est proportionnelle à l intensité de l atteinte. Malgré leur effet «pro-infectieux», les dermocorticoïdes permettent de réduire la colonisation par le staphylocoque en restaurant le plus rapidement la barrière épidermique [46, 47]. Seule une surinfection staphylococcique patente (suitement purulent, croûtes mellicériques, adénopathies, fièvre) justifie un traitement antiinfectieux (antibiothérapie générale le plus souvent) et ne doit pas trop retarder l initiation de la corticothérapie locale. Psoriasis [48] Traitement d attaque Dans le psoriasis, l efficacité des dermocorticoïdes a été évaluée sur des périodes relativement courtes en regard de la chronicité de cette maladie (3 à 8 semaines). Les critères d évaluation clinique sont des scores composites variables (Investigator Assessment of Overall Global Improvement [IAGI], Total Severity Scores [TSS], Psoriasis Area and Severity Index [PASI]) prenant en compte les différents aspects cliniques du psoriasis. Les malades inclus sont en règle atteints de psoriasis vulgaire. Les dermocorticoïdes de très forte activité et de forte activité ont été comparés au véhicule respectivement dans cinq et 12 essais randomisés, montrant tous une efficacité significative par rapport au groupe contrôle. Aucune étude n a étudié la tolérance à long terme des dermocorticoïdes en cas d utilisation chronique dans le psoriasis. Traitement d entretien Deux essais randomisés ont évalué l intérêt d un traitement d entretien par trois applications hebdomadaires de dermocorticoïde de forte activité après blanchiment par un traitement d attaque. Ces essais montrent globalement que le traitement d entretien multiplie par trois les chances de rester en rémission [49, 50]. Essais comparatifs versus dérivés de la vitamine D L efficacité des dermocorticoïdes de forte activité a été comparée à celle des dérivés de la vitamine D dans neuf essais randomisés, montrant une absence de différence entre les deux types de traitement topique en termes d efficacité ou d événements indésirables. L association calcipotriol + dermocorticoïde semble plus efficace que le calcipotriol seul. Une association fixe des deux substances (calcipotriol + dipropionate de bétaméthasone, pommade et gel) a été mise sur le marché et permettrait d améliorer l efficacité et l observance du traitement local [51]. Nouvelles formes galéniques Une des tendances actuelles est de commercialiser de nouvelles formes galéniques de dermocorticoïdes destinées à améliorer l efficacité et le confort d utilisation de ces substances, en particulier pour les localisations difficiles à traiter comme le cuir chevelu ou les plaques épaisses coudes/genoux : spray, shampoing, emplâtres médicamenteux, mousse [52]. 8 Dermatologie

9 Dermocorticoïdes A-10 Pemphigoïde bulleuse Depuis le début des années 2000, la corticothérapie locale de très forte activité est utilisée en France dans le traitement de la pemphigoïde bulleuse. Dans le schéma initial, les doses d attaque utilisées sont très importantes (dipropionate de clobétasol, 20 à 40 g/j) avec une décroissance lente sur 12 mois. Ce mode de traitement a montré une efficacité non différente par rapport à la corticothérapie générale, avec une meilleure tolérance systémique que celle-ci, mais au prix d effets indésirables locaux importants [53]. Secondairement, un schéma «allégé» par 10 à 30 g/j suivi d une décroissance sur 4 mois a montré une efficacité similaire tout en diminuant significativement le risque d effets indésirables graves [54]. La corticothérapie locale de très forte activité est ainsi à considérer comme le traitement de première intention de la pemphigoïde bulleuse. Contre-indications Les dermocorticoïdes sont contre-indiqués dans toutes les dermatoses infectieuses et en particulier au cours des dermatoses virales (herpès, varicelle) en raison du risque d aggravation de la pathologie infectieuse. Ils sont également contre-indiqués sur des lésions d acné, de rosacée et d érythème fessier qu ils entretiennent et/ou aggravent. Effets indésirables [55] Ils apparaissent d autant plus vite et sont d autant plus marqués que le dermocorticoïde est puissant, surtout en cas d utilisation prolongée et/ou sous occlusion. Effets indésirables locaux (Tableau 9) Lorsqu ils sont utilisés pendant des périodes courtes et sans occlusion, les dermocorticoïdes sont sans effet secondaire Tableau 9. Effets indésirables locaux des dermocorticoïdes. Atrophie cutanée Épidermique (réversible) : épiderme en «papier à cigarette», fragilité au moindre traumatisme, pseudocicatrices spontanées, retard de cicatrisation Dermique : purpura ecchymotique, télangiectasies, vergetures (définitives +++ car rupture du derme, précoces chez les adolescents) Hypodermique (surtout en cas d injections peu profondes) Dermites rosacéiformes du visage Acné induite Aggravation d une rosacée Dermite périorale Infections cutanées bactériennes, mycosiques, virales Modification d une dermatose infectieuse primitive - effet de masque par action anti-inflammatoire (dermatophytie, gale, etc.) - aggravation d une infection (herpès +++) Infection secondaire sur dermatose suintante (rare) Effets indésirables oculaires (traitement des paupières) Glaucome Cataracte Dans les dermatoses d étiologie non contrôlée Phénomène de rebond à l arrêt d une corticothérapie locale prolongée (à éviter par une décroissance progressive) Dépendance au traitement Autres (le plus souvent réversibles à l arrêt) Hypopigmentation (peaux pigmentées +++) Hypertrichose Granulome glutéal (dérivés fluorés sur dermite du siège du nourrisson) Sensibilisation (additifs ou corticoïde lui-même) Dermatologie important. L effet secondaire local le plus souvent observé est l atrophie cutanée au site d application observée cliniquement lors des traitements prolongés. Chez des sujets sains recevant des applications quotidiennes de dermocorticoïdes d activité forte ou très forte, un amincissement de l épiderme mesuré par échographie s observe entre la première et la troisième semaine et est réversible dans les 4 semaines après l arrêt. L atrophie du derme, irréversible, ne se voit que dans de rares cas d utilisation prolongée de dermocorticoïdes puissants. Effets indésirables systémiques Bien que rapportés chez l adulte, les effets indésirables systémiques des dermocorticoïdes sont surtout à redouter chez l enfant en raison d un rapport surface corporelle/poids plus important que chez l adulte. Des manifestations à type de syndrome de Cushing iatrogène, de retard de croissance, d hypertension intracrânienne bénigne ont été décrites chez l enfant après traitements prolongés de dermatoses inflammatoires étendues par des dermocorticoïdes [56]. Le passage systémique d un corticoïde peut indirectement être mesuré par son retentissement sur l axe corticosurrénalien, par le dosage de la cortisolémie à 8 heures, en début et en fin de traitement d une poussée de dermatite atopique. Ce type d évaluation a fait l objet de nombreuses publications, en particulier au cours de la dermatite atopique de l enfant. La littérature à ce sujet a été revue à l occasion de la conférence de consensus sur la prise en charge de la dermatite atopique de l enfant [35]. Les résultats varient en fonction des conditions expérimentales, montrant soit une diminution [56, 57], soit une absence de variation de la cortisolémie [58-62]. Dans une étude réalisée chez 26 enfants, il semble exister une forte corrélation entre l efficacité thérapeutique et le retentissement sur l axe corticosurrénalien [63]. Cependant, ces effets systémiques ne se manifestent cliniquement que très rarement, après utilisation prolongée (souvent abusive) de dermocorticoïdes puissants, sur de grandes surfaces et sur des épidermes altérés ou sous occlusion [64]. Si une corticothérapie locale d activité forte et prolongée est susceptible d induire un retard de croissance, il semble que cela soit temporaire et réversible, sans incidence sur la taille à l âge adulte [65]. Allergie de contact [66-70] La sensibilisation aux dermocorticoïdes se voit essentiellement chez des patients ayant des dermatoses chroniques, traités séquentiellement par de multiples dermocorticoïdes. Les altérations de la barrière cutanée et les modifications immunologiques locales présentes dans ces affections constituent vraisemblablement des facteurs favorisant la sensibilisation. En raison des propriétés anti-inflammatoires des corticoïdes, la présentation clinique de l allergie de contact aux dermocorticoïdes est atypique : elle doit être suspectée en cas de mauvaise réponse ou de résistance au traitement d une dermatose classiquement corticosensible, devant un eczéma de contact œdémateux ou purpurique, parfois en fausses cocardes ou d aspect annulaire et centrifuge. Cette sensibilisation peut être due aux excipients, aux produits associés (principes actifs ou conservateurs) ou aux stéroïdes eux-mêmes. 1%à5%desmalades testés en routine ont un test positif à un ou plusieurs corticoïdes. Les dermocorticoïdes sont actuellement classés en cinq groupes (A, B, C, D1 et D2) en fonction de leur structure chimique et de leur potentiel immunogène (Tableau 10). Les dermocorticoïdes des groupes A, B et D2 sont plus souvent responsables de sensibilisation que ceux des groupes C et D1, très rarement impliqués. Des réactions croisées sont attendues au sein d un même groupe, et il existe également des réactions croisées (ou des sensibilisations concomitantes) entre substances de groupes différents, pricipalement entre les groupes A et D2. En cas de suspicion d allergie de contact à un ou plusieurs dermocorticoïdes, des tests épicutanés permettent de confirmer le diagnostic et d identifier les substances impliquées. Les molécules habituellement utilisées pour ces tests sont : pivalate de tixocortol 0,1 % dans la vaseline (groupe A) ; 9

10 A-10 Dermocorticoïdes Tableau 10. Groupes des dermocorticoïdes utilisés en France en termes d allergie [70]. Risque de réactions croisées intergroupes Groupe A Hydrocortisone Groupe D2 Pivalate de tixocortol Marqueurs utilisés pour les tests épicutanés Groupe B Amcinonide Désonide Fluocinolone acétonide Budésonide Groupe C Diflucortolone valérate Alclométasone Fluocortolone Sensibilisation rare Groupe D1 Clobétasol propionate Bétaméthasone dipropionate Bétaméthasone valérate Fluticasone Sensibilisation rare Groupe D2 Hydrocortisone acéponate Hydrocortisone butyrate Difluprednate Groupe A 17-butyrate d hydrocortisone Budésonide budésonide 0,01 % dans la vaseline (groupe B pour les deux isomères R- et S-budésonide et groupe D2 pour l isomère S-budésonide) ; 17-butyrate d hydrocortisone 0,1 % ou 1 % dans la vaseline ou l éthanol (groupe D2). Les spécialités ou préparations utilisées par le patient doivent également être testées. La lecture des tests épicutanés nécessite une adaptation en raison des propriétés pharmacologiques des corticoïdes : la lecture doit avoir lieu à 48 heures et 72 heures ou 96 heures et également tardivement au 6 e ou 7 e jour en raison du risque de faux négatifs ; la réponse clinique aux tests est particulière, avec un aspect en anneau induré et/ou érythémateux avec un centre négatif (edge effect). La lecture peut être gênée par l effet vasoconstricteur initial du dermocorticoïde favorisant un faux négatif par blanchiment, ou par la vasodilatation secondaire favorisant un faux positif. Ces tests doivent donc être réalisés par des équipes entraînées. Un test d application itératif réalisé avec un dermocorticoïde du commerce appliqué une fois par jour 7 jours consécutifs suivi d une lecture durant 10 jours peut être utile. Les intradermoréactions ne sont pas recommandées en raison du risque de faux positifs et d atrophie dermique. Risques de l utilisation des dermocorticoïdes chez la femme enceinte Une revue systématique de la littérature concernant les effets indésirables des corticoïdes locaux chez la femme enceinte a été publiée en 2009 : deux études de cohorte et cinq études cascontrôle incluant un total de patientes ont été sélectionnées et analysées. Une seule étude cas-contrôle retrouve une augmentation du risque de fente palatine du fœtus après exposition maternelle au premier trimestre et une étude de cohorte montre une augmentation du risque de petit poids de naissance chez les nouveau-nés de mères exposées à des dermocorticoïdes de très forte activité. Les autres études ne montrent pas de surrisque d anomalie congénitale, de prématurité, de mort in utero ou de dystocie [71]. Les conclusions doivent cependant être prudentes en raison du faible niveau de preuve de ces travaux. Surveillance du traitement La surveillance d une corticothérapie locale prolongée doit être guidée par le risque d apparition d effets secondaires (cf. supra) locaux ou généraux. La quantification du nombre de tubes utilisés sur une période donnée est un moyen simple de rechercher soit une sous-consommation, soit une surconsommation de dermocorticoïdes. Chez les enfants, le suivi systématique de la courbe de croissance permet de dépister un éventuel retard. Dans les cas rares d utilisation massive de dermocorticoïdes de puissance forte ou très forte, la surveillance se rapproche de celle d une corticothérapie générale. En cas d inefficacité de la corticothérapie locale, outre la remise en question du diagnostic de la pathologie traitée, l observance du traitement doit être évaluée avant de parler de corticorésistance. Associations L association à des anti-infectieux (antiseptique, antibiotique ou antifongique) témoigne le plus souvent d une incertitude diagnostique. Elle n est absolument pas justifiée et expose à des risques de sensibilisation. De ce fait, de nombreuses spécialités associant ces principes actifs ont été retirées du marché français ces dernières années. L association entre dermocorticoïdes et calcipotriol a un intérêt essentiellement pour améliorer l observance des traitements topiques dans le psoriasis [51]. L association à l acide salicylique peut être utile par l augmentation de la pénétration du dermocorticoïde et par son action kératolytique, en particulier dans les plaques épaisses de psoriasis. Le risque de pénétration de l acide salicylique chez l enfant est important et doit cependant être pris en considération. Préparations magistrales Les préparations magistrales ne présentent aucun intérêt en pratique courante car il existe suffisamment de spécialités dans la pharmacopée pour mener un traitement depuis le traitement d attaque jusqu à la fin de la décroissance. En outre, la stabilité des molécules n est pas garantie après déconditionnement, dilution et/ou association à d autres molécules. Références [1] Sulzberger MB, Witten VH. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses. J Invest Dermatol 1952;19: [2] Täuber U. Dermatocorticosteroids: structure, activity, pharmacokinetics. Eur J Dermatol 1994;4: [3] Charman CR, Morris AD, Williams HC. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000;142: [4] Yohn JJ, Weston WL. Topical glucocorticosteroids. Curr Probl Dermatol 1990;2: Dermatologie

11 Dermocorticoïdes A-10 [5] Boumpas DT. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;119: [6] Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanism. Clin Sci 1998;94: [7] Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids. New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005;353: [8] Jenkins BD, Pullen CB, Darimont BD. Novel glucocorticoids receptor coactivator effector mechanisms. Trends Endocrinol Metab 2001;12: [9] Radoja N, Komine M, Jho SH, Blumenberg M, Tomic-Canic M. Novel mechanism of steroid action in skin through glucocorticoid receptor. Mol Cell Biol 2000;20: [10] Solito E, Russo-Marie F. Anti-inflammatoires stéroïdiens. In: Briand P, editor. L inflammation. Paris: John Libbey Eurotext; p [11] Almawi WY, Melemedjian OK. Negative regulation of nuclear factor-jb activation and function by glucocorticoids. J Mol Endocrinol 2002;28: [12] Almawi WY, Abou Jaoude MM, Li XC. 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