Un client difficile pour le pharmacien : l'usager de drogue. Les pharmacodépendances, bases neurobiologiques

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1 Un client difficile pour le pharmacien : l'usager de drogue Le pharmacien est confronté chaque jour à des clients qu'il sait toxicomanes : demande de produits codéiniques, d'antalgiques, d'anxiolytiques, présentation de fausses ordonnances... Le pharmacien est en première ligne des conséquences de ce phénomène de société grandissant qu'est la polytoxicomanie. Le plus souvent il connaît cette clientèle et il sait la reconnaître. La relation avec l'usager de drogues n'est pas toujours facile : elle complique parfois la gestion de l'espace-pharmacie et sa fréquentation. Il s'agit là d'une relation commerciale peu ordinaire ; mais cette relation passe obligatoirement par le pharmacien : à juste titre, en effet, c'est lui et lui seul qui peut assurer cette mission de délivrance de produits pharmaceutiques. Les pharmacodépendances, bases neurobiologiques Le pharmacien d officine est directement confronté au problème de la toxicomanie: seringues (1987); stéribox (1993) (hépatites, VIH) traitements de substitution (1995) (méthadone, subutex), médicaments déviés de leur usage (codéine ) ordonnances de complaisance (benzodiazépines, amphétamines, hypnotiques ) ordonnances aberrantes (posologie, produits ) ordonnances falsifiées conseiller (suivi du toxicomane) et orienter vers les structures de soins Studies of brain & behavior have shown addiction to be the quintessential bio-behavioral disorder because of the effects of prolonged drug use on brain structure & function; once addicted one appears to have moved into a different state A. Leshner, Am J Psychiat Définitions... Abus de substance psychoactive (SP): A - Mode d'utilisation inadéquat d'une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou à une souffrance cliniquement significative, caractérisée par la présence d'au moins une des manifestations suivantes au cours d'une période de 12 mois : 1 - Utilisation répétée d'une substance conduisant à l'incapacité de remplir des obligations majeures, au travail, à l'école ou à la maison. 2 - Utilisation répétée d'une substance dans des situations où cela peut-être physiquement dangereux. 3 - Problèmes judiciaires répétés liés à l'utilisation d'une substance. 4 - Utilisation de la substance malgré des problèmes interpersonnels ou sociaux, persistants ou récurrents, causés ou exacerbés par les effets de la substance. B - Les symptômes n'ont jamais atteint, pour cette classe de substance, les critères de la dépendance à une substance. DSMIV (Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux (association psychiatrique américaine); CIM-10 (Classification Internationale des Maladies) Dépendance à une SP, addiction: Mode d'utilisation inapproprié d'une substance, entraînant une détresse ou un dysfonctionnement cliniquement significatif, comme en témoignent trois (ou plus) des manifestations suivantes, survenant à n'importe quel moment sur la même période de 12 mois : 1- Tolérance, définie par l'une ou l'autre des manifestations suivantes : a. besoin de quantités nettement majorées de la substance pour obtenir une intoxication ou l'effet désiré ; b. effet nettement diminué en cas d'usage continu de la même quantité de substance. 2 - Sevrage, comme en témoignent l'une au l'autre des manifestations suivantes : a. syndrome de sevrage caractéristique de la substance ; b. la même substance (ou une substance apparentée) est prise dans le but de soulager ou d'éviter les symptômes de sevrage. 3 - Substance souvent prise en quantité supérieure ou sur un laps de temps plus long que ce que la personne avait envisagé. 4 - Désir persistant ou efforts infructueux pour réduire ou contrôler l'utilisation de la substance. 5 - Temps considérable passé à faire le nécessaire pour se procurer la substance, la consommer ou récupérer de ses effets. 6 - D'importantes activités sociales, occupationnelles ou de loisirs sont abandonnées ou réduites en raison de l'utilisation de la substance. 7 - Poursuite de l'utilisation de la substance malgré la connaissance de l'existence d'un problème physique ou psychologique persistant ou récurrent déterminé ou exacerbé par la substance. Préciser : Avec dépendance physique : signes de tolérance ou de sevrage (item 1 ou 2 présent). Dépendance reflète 1 usage irrépressible et compulsif de SP perte de contrôle de la conduite de consommation rétrécissement progressif de l éventail normal de conduite vers 1 intérêt centré sur la SP plus fondamentalement échec dans la tentative d autoréguler l usage rupture homéostasie des processus hédoniques parallèlement au développement de la dépendance s accroît progressivement 1 état négatif en l absence de stimulus DSMIV (Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux (association psychiatrique américaine); CIM-10 (Classification Internationale des Maladies) 1

2 Addiction ou dépendance (?) la dépendance psychique est définie par le besoin irrépressible et compulsif de consommer ( craving ) la dépendance physique est définie par la tolérance et le syndrome de sevrage Tolérance nécessité d augmenter les doses pour maintenir l effet (sensibilisation ou tolérance inverse..) Syndrome de sevrage ensemble de signes apparaissant à l arrêt du produit et qui n existaient pas avant Test de dépendance à l alcool (test CAGE) nombreux questionnaires pour évaluer sa consommation et prendre conscience de la maladie 1-Avez-vous déjà ressenti le besoin de diminuer votre consommation de boissons alcoolisées? 2-Votre entourage vous a-t-il fait des remarques au sujet de votre consommation? 3-Avez-vous déjà eu l impression que vous buviez trop? 4-Avez-vous déjà éprouvé le besoin de boire de l alcool dès le matin pour vous sentir en forme? 1 oui = 50% de valeur prédictive de dépendance à l alcool 2 oui = 90% 4 oui = 99% Tolérance ou sensibilisation aux effets renforçants des drogues d abus????????... avant après Exposition répétée/prolongée à la substance Tolérance aux opiacés, en moins d un mois l utilisateur peut avoir besoin d augmenter de 10X la dose injectée lors de la 1 ère prise du produit Tolérance à l alcool.. Exposure to the drug of abuse was either experimenter-controlled (noncontingent; A, B) or self-determined by the animal (contingent; C, D). 2

3 EFFET «REBOND» au sevrage Le syndrome de sevrage Les opiacés -5 heures : anxiété, irritabilité, bâillements, mydriase ; -8 heures : douleurs abdominales, pilo-érection, sensation de chaud et froid: sueurs, frissons ; -12 heures : larmoiements, hyper sialorrhée, rhinorrhée, myalgies, diarrhées, vomissements ; -72 heures : réduction des symptômes. l alcool anxiété, irritabilité, sueurs, tremblements => crises de convulsion...delirium tremens Les substances Les médicaments Psychostimulants amphétamines, cocaïne, méthylphénidate MDMA (ecstasy) (5HT) Opioïdes: héroïne (diacetyl-morphine), morphine Cocaïne, crack Alcool Nicotine Cannabis (TétraHydroCannabinol,THC) Lysergic Acid Diethylamide Solvants, colles industrielles Médicaments opiacés: morphine sous différentes formes (skénan, Moscontin ) dextropropoxyphène (Antalvic, Di-Antalvic et ses génériques, Propofan ) Barbituriques et Benzodiazépines flunitrazépam (Rohypnol ) Les codéinés Néocodion, Codoliprane, Codéthylline Houdé. 1 toxicomane peut consommer jusqu a 10 boîtes de de Néocodion càd plus de 200 comprimés!!!!! TROUBLES INDUITS PAR UNE SUBSTANCE SELON LE DSM IV Délirium par Intoxication Délirium du sevrage Démence Trouble amnésique Trouble psychotique Trouble de l'humeur Troubles anxieux Dysfonctions sexuelles Troubles du sommeil Alcool x x x x x x x x x Amphétamines x x x x x x Caféine x x Cannabis x x x Cocaïne x Hallucinogènes x x x x x phencyclidine Nicotine Opiacés x x x x x x Phencyclidine x x x x Sédatifs, Hypnotiques ou Anxiolytiques x x x x x x x x x Solvants volatils x x x x 3

4 Les effets cellulaires des drogues d abus Drogue Opiacés cocaïne Cibles des drogues d abus cible Agoniste des récepteurs µ, δ et κ Antagoniste DAT (agoniste indirect DAR) Amphétamines Ethanol Nicotine Cannabinnoïdes Phencyclidine (PCP) Relargage DA (agoniste indirect DAR) Antagoniste NMDA, agoniste GABA A Agoniste R nicotinique Ach Agoniste R CB1 (CB2 péripherique) Antagoniste NMDA Hallucinogènes Agoniste partiel R 5HT 2 Solvants? 4

5 Facteurs de dangerosité des drogue s(extrait rapport Roques) Héroïne Cocaïne MDMA Psycho-stimulants Alcool Benzodiazépines Cannabinoïdes Tabac (opioïdes) très forte faible très faible faible très forte moyenne faible forte Dépendance Physique Dépendance très forte forte mais? moyenne très forte forte faible très forte psychique intermittente Neurotoxicité faible forte très forte(?) forte forte Toxicité forte a/ forte éventuellement forte forte très faible faible très forte très générale forte Dangerosité très forte très forte faible (?) faible forte faible b/ faible (cancer) Sociale (exceptions possibles) non oui Traitments oui oui non non recherché non recherché 0 substitutifs ou autres existants oui a/ pas de toxicité pour la méthadone et la morphine en usage thérapeutique b/ sauf conduite automobile et utilisation dans des recherches de «soumission» ou «d autosoumission» où la dangerosité devient alors très forte. usage expérimental social circonstanciel Facteurs favorisants compulsif Alcool 91.5% en ont déjà consommé 14.1% prévalence de la dépendance 15.4% des usagers (même chronique) cocaïne 0.9% dépendants parmi les personnes en ayant consommé 1 fois Existence d un phénotype vulnérable Vulnérabilité au développement dépendance facteurs génétiques études épidémiologiques =>40-60% du risque qu a un individu de développer une dépendance (alcool, opiacés, cocaïne) sensibilité initiale au produit métabolisme facteurs environnementaux social, familial stress Addiction compulsion prise du produit perte de contrôle de la consommation du produit (alcool) maladie chronique hautement récidivante en dépit des pharmacothérapies et psychothérapies Usage controlé? Perte de contrôle Vulnérabilité durable? 5

6 SPIRALE DE L ADDICTION Différents modèles animaux reproduisent certains aspects de la pathologie => processus neuropharmacologiques Techniques: consommation, auto-administration, préférence de place conditionnée analyse génétique, environnement, stress, exposition précoce (in utero) sevrages répétés réinstallation (contexte, stress ) Levée de l inhibition Gabaergique par l activation des récepteur µ par les opiacés Méthadone activation faible Pourquoi certaines SP, qui ont des structures chimiques différentes et qui interagissent avec différents types de récepteurs, induisent une dépendance? interaction avec les mécanismes de la récompense nourriture, sexe, jeu, achat compulsif, sport... Conditionnement opérant: tout comportement est contrôlé par ses conséquences renforcement positif: la substance psychoactive augmente la fréquence de la réponse qui permet de l obtenir (plaisir) renforcement négatif : la substance psychoactive est consommée pour éviter les conséquences négatives (symptômes du sevrage) 6

7 1954, J. Olds & P. Milner autostimulation =>jeûne fatal circuit de la récompense hypothalamus (faim soif, sexe,atv (principale source DA) La substance psychoactive comme renforcement Rat travaille pour s auto-injecter (i.v. ou cerveau): cocaïne, amphétamines, héroïne,morphine, nicotine, alcool. Stimulation of the somatosensory cortical (SI) and medial forebrain bundle (MFB) as virtual cues and rewards, respectively. Autoadministration est un bon index prédictif des potentialités toxicomanogènes. 7

8 Protocole de renforcement progressif permet d évaluer l effet renforçant d une substance. Obtention de la substance après 1,2,4,8 ou 16 appuis sur 1 levier ou visite d un trou. Augmentation progressive jusqu à l arrêt du comportement d autoadministration = point de rupture. => mesure de la motivation de l animal; Chez le singe : appuis pour obtenir une seule dose de morphine ou cocaïne 6400 pour une seule dose d alcool Facteur motivationnel très important, par ex le syndrome de sevrage est beaucoup plus sévère lorsque l animal s autoadministre la substance que lorsque l animal la reçoit passivement. Chat habitué à son environnement. Ouverture porte de l animalerie annonce l arrivée de la nourriture. 8

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10 shell 0.15mg/kg i.v 0.30mg/kg i.v 9 -Tétrahydrocannabinol ( 9 -THC) core 0.15mg/kg i.v 0.30mg/kg i.v WIN (agonist CBR) 0.018mg/kg i.v 0.030mg/kg i.v héroïne La libération de DA dans le N Acc est plus importante lorsque la substance psychoactive est autoadministrée par l animal que lorsqu elle est administrée par l expérimentateur. Les facteurs modifiant les effets du renforcement l expérience passée historique de dépendance, stress précoces (périnataux) ou répétés augmentent l autoadministration, privation de communications sociales l expérience d autoadministration d une substance peut augmenter l intensité ou la probabilité d autoadministration d une autre substance Corticotropin-Releasing Factor (CRF): stress-anxiété du sevrage CRF (+) le contexte circonstances de la prise influencent de façon importante le comportement ultérieur (rechute plus rapide dans l environnement ou l autotoadministration s est développée la 1ère fois; Parmi les anciens combattants américains du Viet-nam très peu ont rechuté après leur retour au pays). l individu prise de drogue extrêmement variable d un animal à l autre =>gros consommateurs, consommateurs occasionnels, résistants =>predisposition génétique, neuroendocriniens, neurochimiques high responders, hyperréactifs à la nouveauté (recherche de sensations) 10

11 Identification circuits de la RECHUTE "Theta burst": 40 trains (5Hz) de 5 pulses (100Hz) RECHUTE Antago non sélectif R du GLU RECOMPENSE MFB: faisceau médian VSUB: subiculum ventral Levier actif (cocaïne) Levier inactif (i.v.) La thérapeutique Traitement de substitution nicotine: patchs et gommes, bupropion (zyban ) (NA, dopamine) opioïdes: méthadone, Bruprénorphine haut dosage (subutex ) alcool : l acamprosate (aotal ) (NMDA,GABA), naltrexone (revia ) Psychothérapies accompagnement médico-social Stratégies utilisées dans le traitement de l addiction ou du syndrome de sevrage associé Nestler EJ, Nat Neurosci

12 variation des taux plasmatiques de méthadone sur 24heu variation des taux plasmatiques d héroïne sur 24 heures 12

13 Effets à long terme d un traitement chronique intermittent à l amphétamine (3.5 mois après traitement AMPH) Une seule injection de cocaïne (15 mg/kg i.p.) chez la souris modifie à long-terme (5 jours) l activité des neurones dopaminergiques de l Aire Tegmentale Ventrale (ATV) 1 jours après injection 13

14 5 et 10 jours après injection ATV ATV Une seule injection d alcool (2.0 g/kg i.p.)chez le rat potentialise les courants post-synaptiques inhibiteurs liés au récepteurs GABAA dans les neurones dopaminergiques de l ATV mesurés après 1 sem 10j après injection 14

15 CONCLUSION le sujet pharmaco-dépendant exprime 1 manque qui se situe en amont du manque pharmacologique. Le défi, comprendre la nature de cette carence se traduisant par des appétits excessifs et caractériser les désordres biologiques correspondants. Cela dépasse largement le seul problème de l addiction: interactions entre une grande variété de facteurs complexes: génétiques, psychobiologiques, environnementaux, sociaux. Mécanismes impliqués dans le contrôle du comportement par le cerveau ET en retour du cerveau par le comportement FACULTE DE PHARMACIE 4 ème année Enseignement coordonné PHARMACODEPENDANCES 28 avril 2003 Rédigez les sujets de pharmacologie et de physiologie sur des feuilles différentes PHYSIOLOGIE -Enoncez les critères du DSMIV définissant la dépendance à une substance psychoactive Que déduisez-vous des résultats présentés ci-dessous obtenus chez les souris knockout (-/-) pour le récepteur CB1 des cannabinoïdes (réponse claire et concise) : Fig 1A,B : expérience de préférence de place conditionnée chez les souris sauvages (+/+) et mutées (-/-). Le score représente ici un indice de temps passé dans le compartiment où la substance psychoactive a été administrée. Les 2 étoiles montrent une différence significative par rapport au «saline». Fig 2 : Dopamine extracellulaire mesurée dans le noyau accumbens chez les souris sauvages (+/+) et mutées (-/-) avant et après administration de morphine.les 3 étoiles montrent une différence significative par rapport au niveau de dopamine chez les souris -/-. Fig 3 : autoadministration intraveineuse (i.v.) de morphine ou de cocaine par appui sur un levier (nombre de réponses) chez les souris sauvages (+/+) et mutées (-/-). Les barres blanches correspondent aux réponses obtenues avec le levier ne délivrant pas de substance (ce levier est présent dans la chambre d autoadministration pour vérifier l absence de problèmes moteurs chez les souris). Les barres noires correspondent aux réponses obtenues avec le levier délivrant la substance psychoactive. Les étoiles montrent une différence significative par rapport au solvant. 15

16 1)-Donnez la définition des termes suivants (2.5points/20): tolérance : renforcement positif : craving : syndrome de sevrage : substance de substitution : 2)-faites un schéma légendé du circuit de la récompense (2.5points/20) : 3)-Expliquez le principe de l expérience de préférence de place conditionnée (2points/20) : FACULTE DE PHARMACIE 4 ème année Enseignement coordonné PHARMACODEPENDANCES Rédigez les sujets de pharmacologie et de physiologie sur des feuilles différentes 05 Septembre )-Sur les deux graphiques suivants (A et B) sont reportés des résultats sur les propriétés renforçantes de l éthanol (administré en intrapéritonéal (i.p.)), obtenus avec le test de préférence de place conditionnée (PPC) chez le rat. Dans cette expérience les animaux ont également été traités (en souscutané) par des doses croissantes d un antagoniste du récepteur D1 de la dopamine (SCH23390), graphique (A) ou par des doses croissantes d un antagoniste du récepteur D2 de la dopamine (sulpiride), graphique (B). 5)-Sur les deux graphiques suivants (A et B) sont reportés des résultats sur les propriétés renforçantes de différentes substances psychoactives : cocaïne, éthanol et caféine ; obtenus avec le test classique de préférence de place conditionnée (PPC) chez le rat. Le groupe : dose 0, correspond au groupe traité avec du NaCl 0.9% (saline). A B A B Analysez et discutez les résultats de cette expérience (4points/20). Sur le graphique suivant (C) sont reportés des résultats de PPC mais cette fois-ci différents groupes de rats ont été réalisés afin de comparer les différentes substances entre elles, donc sur un même groupe de rats, et lors d une même expérience, chacune des deux substances est appariée avec un des deux compartiments : un groupe saline/saline, un groupe cocaïne/caféine et un groupe éthanol/caféine. Analysez et discutez les résultats de ces expériences (5points/20). C 16

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