1- Définition. Allergies médicamenteuses. 2- Formes cliniques. Allergies médicamenteuses. 2- Formes cliniques

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1 ALLERGIES MEDICAMENTEUSES Allergies médicamenteuses Pascal DEMOLY Allergologie - INSERM U657 Département de Pneumologie Hôpital Arnaud de Villeneuve CHU de Montpellier 1- Définition 2- Formes cliniques 3-Diagnostic Nomenclature révisée en allergologie Johansson SGO, Allergy 2001, 2005 Manifestations cliniques d hypersensibilité Allergies médicamenteuses 1- Définition Allergiques* Non allergiques 2- Formes cliniques 3- Diagnostic IgE-dépendantes Non IgE-dépendantes * Mécanisme immunologique prouvé : anticorps et/ou des lymphocytes T activés dirigés contre le médicament ou ses métabolites 1

2 Visibles : Non visibles : Hépatites, néphrites, pneumonies Vascularites Cytopénies Formes peu sévères - Urticaires / angiœdèmes - Exanthèmes maculo-papuleux -Erythèmes pigmentés fixes - Réactions de photosensibilité Formes sévères - Pustuloses exanthèmatiques aiguës généralisées - Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson - DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - Vascularites - Choc anaphylactique, œdème laryngé Sous-diagnostiquées : seuls 10-15% des EI des patients hospitalisés sont déclarés Classen JAMA 1991 risque d anaphylaxie >10x si ATCD identique chez un patient Apter JACI 2004 Sur-diagnostiquées : cf dossiers médicaux des patients seuls 17,5% des cas sont prouvés dans le registre DAHD Benahmed Arch Intern Med 2005 seuls 1,85% des patients réagissent aux pénicillines si on leur en donne malgré un épisode antérieur Apter JACI 2004 Urticaires-Angiœdèmes Papules érythèmateuses, œdèmateuses, en plaques, mobiles et fugaces, prurigineuses Angiœdème : œdème du derme et de l hypoderme Penser aux vascularites urticariennes lorsque les lésions sont fixes, sans prurit ou ecchymotiques Physiopathologie : Allergie type I : IgE médiée Allergie type I : IgE médiée Allergie type III : maladie sérique Histaminolibération non spécifique Interférence avec le métabolisme de l AA (AINS) Inhibition de la kinase II (IEC) 2

3 Angio-oedèmes Anaphylaxie Sampson JACI Œdème profond, donnant une sensation de tension, et déformant les tissus. Peut être grave dans certaines localisations (ex : œdème laryngé). Forme la plus sévère d hypersensibilité immédiate : souvent IgE-dépendente mais pas toujours Défini cliniquement par : chute de la pression artérielle ou atteinte d au moins 2 organes (ex: peau, voies aériennes) 3

4 Exanthèmes maculo-papuleux Macules roses-rouges et/ou papules érythèmateuses, par endroits purpuriques (polymorphisme++) Visage souvent épargné, muqueuses épargnées Rechercher les signes de gravité (DRESS : extension >60%, fièvre+++, œdème du visage, ganglions, doser alors TGO, TGP, NFS, créatininémie Lyell : érosion muqueuse, décollement cutané) Physiopathologie : Allergie type IV : CD4 et CD8 médiée Cytotoxicité directe? Réactions de photosensibilité Photo-allergie : Eczéma des zones photo-exposées (respect des paupières sup, du triangle sous-mentonnier, des régions rétro-auriculaires) Extension possible aux zones couvertes Régression en plusieurs semaines avec éviction du médicament photo-allergique Utilité de la photo-biologie (photo-patch ) Photo-toxicité : + souvent Coup de soleil Limitation stricte aux zones photo-exposées Desquamation ± pigmentation + rapide (8-10 jours) 4

5 Erythème pigmenté fixe 1-10 plaques ovalaires de qq cm, érythèmatoviolacées ou brunes, œdèmateuses, parfois vésiculeuses ou bulleuses, souvent douloureuses Topographie préférentielle : régions péri-orificielles du visage et périné (OGE) Evolution favorable avec séquelles pigmentées Si réintroduction : récurrence aux mêmes sites (intérêt des patch-tests t t sur ces sites) Formes non pigmentées possibles Formes graves possibles : EPF bulleux généralis Pustuloses exanthèmatiques aiguës généralisées Erythème généralisé recouvert par des pustules non folliculaires, superficielles sur fond érythèmateux 3-4 jours après la prise Surtout au tronc et grands plis Purpura, vésicules, bulles, œdème de la face et des mains, cocardes atypiques, décollement superficiel sont parfois associés Atteinte muqueuse possible (20%) Fièvre élevée très fréquente, polynucléose à PNN Physiopathologie : Médicaments dans 60-80% : allergie type IV, CD8, IL8 (OR>5 pour pyostacine, pénicillines A, quinolones, hydroxychloroquine, sulfamides, terbinafine, diltiazem selon RegiSCAR, Sideroff BJD 2008) Mercure, pas d infections 5

6 Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson Macules érythémateuses et/ou purpuriques, douloureuses, parfois en cocardes atypiques, au tronc, racines des membres++ Vésicules, bulles atteignant <10% SC (S-J) ou >30% SC (Lyell) : flasques en linge mouillé, Nikolski+ ki Atteinte muqueuse plurifocale : ORL, dig, resp Décès dans 5% (S-J) à 30% (Lyell) Séquelles cutanées et oculaires fréquentes Histologie : nécrose sous-cornée Physiopathologie :. Médicaments dans 70% : allergie type IV, CD8, fas (OR>10 pour nevirapine, lamotrigine, sertraline, pantoprazole, tramadol, sulfamines, allopurinol, CBZ, phenobarbital, phénitoïnes, oxycams, Mockenhaupt BJD 2008). Infections virales Lyell Stevens-Johnson D R E S S / D I H S Début brutal 2-6 semaines après le début du traitement EMP étendu, œdème du visage+++ et cou fréquent Pustules initiales ou cocardes atypiques possibles Atteinte t muqueuse possible, AEG Fièvre élevée, lymphocytose, polynucléose à PNE Atteinte d organes constante : ( infection EBV, CMV) Polyadénopathie douloureuse fréquente Hépatite (cytolyse) GN, pneumopathie interstitielle ou à éosinophiles myocardite Décès dans 10%, guérison sur pl semaines (rechutes) Physiopathologie : Médicaments dans 100% : allergie type IV, métabolites toxiques, coinfections à virus HHV6, HHV7, CMV, EBV NFS (hyperéosinophilie, hyperlymphocytose) Bilan hépatique (cytolyse) Bilan rénal (GN) Raison-Peyron N, 6

7 Vascularites Papules purpuriques, infiltrées et sensibles pouvant évoluer vers la nécrose ou des bulles Surtout aux membres inférieurs (mais parfois diffus) Rarement systémique (atteinte rénale, hépatique, neurologique possible) Physiopathologie : Allergie type III : dépôt de complexes immuns dans la paroi des vaisseaux (vascularite leucocytoclasique) : médicaments, maladie auto-immune, infectieuse, satellite d un cancer, d une hémopathie Attaque directe bactérienne ou virale DermNet NZ Allergies médicamenteuses 1- Définition 2- Formes cliniques 3- Diagnostic Clinique de l'allergie médicamenteuse Evoquer rapidement la possibilité d une allergie Pé Préciser le type de lésions (sémiologie) i : - polymorphisme des toxidermies ++ (photo) - rechercher et chiffrer les atteintes organiques Préciser la chronologie : immédiate, non immédiate Médicaments co-prescrits Contexte 7

8 Chronologie des lésions Clinique de l'allergie médicamenteuse Quelques diagnostics différentiels Evoquer rapidement la possibilité d une allergie Pé Préciser le type de lésions (sémiologie) i : - polymorphisme des toxidermies ++ (photo) - rechercher et chiffrer les atteintes organiques Préciser la chronologie : immédiate, non immédiate Médicaments co-prescrits Contexte Eliminer un diagnostic différentiel Evaluer les facteurs de risque : sévérité, co-morbidités Erythème polymorphe (HHV1,2) Exanthème subit (ou roséole ou 6 ème maladie, HHV6,7) 8

9 Algorithmes de pharmacovigilance HISTOIRE CLINIQUE. symptomatologie + LITTERATURE. chronologie. antécédents S1-S3 C0-C3 HISTOIRE CLINIQUE. sémiologie. chronologie + LITTERATURE Imputabilité intrinsèque Imputabilité extrinsèque I0-I4 Imputabilité intrinsèque DECLARATION Imputabilité extrinsèque Critères d'imputabilité B0-B3 EVICTION Bégaud B et al, Thérapie 1985 DECLARATION Critères d'imputabilité DEMONSTRATION (tests cutanés, de provocation et tests biologiques) Prémédication Désensibilisation EVICTION Les réactions allergiques aux médicaments : éviction simple ou démonstration? EVICTION SIMPLE Si réaction gravissime : odécollement cutané oatteinte muqueuse En attente de la consultation ti spécialisée é DEMONSTRATION Si polymédication Si médicament indispensable Si médicament fréquemment prescrit En recherche clinique Le diagnostic est difficile Stratégie de confirmation requière : histoire clinique complète et examen physique (photos+++) suivi éventuellement de tests cutanés et de laboratoire et d un test de provocation parfois Cependant : l histoire lhistoire clinique est rarement fiable les tests cutanés ne sont pas validés pour tous les médicaments les tests de laboratoire ne sont ni validés complètement ni disponibles pour tous les médicaments les tests de provocation peuvent être dangereux 9

10 Validation et valeurs prédictives Histoire clinique : Eruptions médicamenteuses Le médicament est-il souvent responsable? - questionnaire standardisé : Demoly et al. for EAACI-ENDA. Allergy % VPP, selon le médicament et la présentation clinique Tests cutanés : - standardisés : Brockow et al. pour EAACI-ENDA. Allergy 2002 and Barbaud et al. pour ESCD. Contact Dermatitis validés pour ß-lactames et quelques autres médicaments : Torres et al. Allergy 2003, 2009; Romano et al. Allergy 2004 and Mertes et al. JIACI 2005 pour EAACI-ENDA. Tests t de provocation : - standardisés : Aberer et al. pour EAACI-ENDA. Allergy réalisés dans quelques rares centres : Torres et al. Allergy 2001; Messaad et al. Ann Intern Med 2004 DAHD 2010, 4700 cas Comment démontrer l'allergie aux médicaments? C'est d'abord d par l'histoire i clinique i (questionnaire standardisé ENDA) Tests cutanés Provocations Tests biologiques i Utilité variable ++? Dangereux OUI rarement OUI souvent NON A développer + Non +++ TC et TPO uniquement en milieu spécialisé! Apport des tests cutanés Variable selon le médicament et la présentation clinique Optimal pour les ß-lactames et curares : ü et standardisé di : Torres, Blanca et al. pour EAACI-ENDA. ENDA Allergy 2003, 2009 (indications, précautions, technique, interprétation des résultats) Pénicillines : 70% sensibilité et 97% spécificité pour prick et/ou tests ID avec 4 déterminants : Torres et al. Allergy 2001 Céfalosporines : 86% sensibilité pour prick et/ou tests ID avec la céfalosporine en cause (seule 2/3) : Antunez JACI 2006 Curares Cuaes: 93% sensibilité s et 97% spécificité c é pour prick et IDR avec les 7 curares : Mertès Anesthesiology 2003 Petites séries avec d autres médicaments D autres travaux sont nécessaires : scratch, seuils... 10

11 Tests cutanés aux ß-lactames Prick et IDR aux ß-lactames : les réactifs Brockow et al. for EAACI-ENDA. Allergy 2002 Torres et al. for EAACI-ENDA. Allergy 2003 Blanca et al. Allergy 2009 En prick tests t puis IDR : 1/10 puis «pur» REACTIFS Pénicilloyl polylysine Mélange de déterminants mineurs Benzylpénicilline (PenG) Amoxicilline Autres pénicillines Autres céfalosporines 1/100 voire moins si choc DILUTIONS SUCCESSIVES non dilué (35µg/ml) 1/10, non dilué (1100µg/ml) , 2500, U/ml 2-2.5, mg/ml 2-2.5, mg/ml 1-2 mg/ml Tests cutanés aux PCI Brockow K, Christiansen C, ENDA/EAACI, 2007 Prick 1:10 non Mouton, 2004 IDT 1:1000 to 1:10 11

12 Si la clinique est anaphylactique Pratiquer des prick et IDR semaines après la réaction Valeur diagnostique est variable selon les médicaments Contre-indications : AH1 et ß-bloquants (pour les antibiotiques) Précautions +++ : si choc (2-8% d anaphylaxies avec les ß-lactamines) Suivis d un TPO si les TC sont négatifs Si la clinique est non immédiate Romano et al. for EAACI-ENDA. Allergy 2004 Pratiquer des patch tests 4-6 semaines après la réaction (lecture à 20 min, J2, J3 et + avec les cp pulvérisés ou en solution dilués à 5% dans de l'eau et/ou de la vaseline) Ou des IDR à lecture retardée (Se=40% pour les ß- lactames) Suivis d un TPO si les TC sont négatifs et si la réaction n a pas été grave 12

13 Tests de réintroduction médicamenteuse Diagnostic des allergies immédiates supposées aux ß-lactames Messaad Ann Intern Med 2004 Tests d introduction préférer contourner Tests de provocation vouloir démontrer Tests d induction de tolérance vouloir forcer 508 patients avec une réaction compatible survenant <24 hours après la dernière prise 92 TC positifs 416 TC négatifs + 35 TP positifs = 127 confirmés 25% 381 TP négatifs 381 infirmés 75% TP sont intégrés dans une démarche prudente Considérations préalables : seulement en l absence d autres tests disponibles, fiables et moins dangereux Doivent répondre aux besoins du patient Dans des conditions optimales de sécurité : perfusion, accès facile à une USI, chariot d urgence prêt, montée lente et progressive des doses Aberer Allergy 2003 Respecter les contrindications Réactions immunocytotoxiques sévères: Lyell, Stevens-Johnson, vascularites, DRESS, atteintes d organes (cytopénie, hépatite, néphrite, pneumonie) Maladies autoimmunes médicamenteuse: ex. lupus, pemphigus, pemphigoïde bulleuse Grossesse ß-bloquants et maladies cardiovasculaires Patients souffrant d affections sévères et/ou non contrôlées Aberer Allergy

14 Test de provocation positif Les tests biologiques des réactions médicamenteuses imprévisibles P. Demoly 2000 MEDICAMENT et METABOLITES Ac LyT Toxicité Métabolisme :. hépatique. extrahépatique Mast. Baso. Ly.B Ly.T Cytotox.. tryptase. LTC4. histamine. marqueurs membranaires. Ig spécifiques. prolifération. cytokines. molécules d'adhésion. souffrance cellulaire. mort cellulaire : - nécrose - apoptose. polymorphismes enzymatiques. Ac anti.cyp Test d activation des basophiles 58 patients avec TC+ aux ß- lactames et 30 contrôles Stimulation ex vivo des PBMC CD63+, IgE+ cells Seuil : 5%+ Spécificité = 93,3% Sensibilité = 50,0% Sanz, Clin Exp Allergy 2002?? Diagnostic biologique de l'allergie médicamenteuse : le TTL Nyfeler Clin Exp Allergy 1997 Analyse la prolifération des PBMC en présence du médicament chez 923 patients Probabilité Certaine (>90%) Probable (50-90%) Peu probable (10-50%) Totaux 78 / 100 (Se = 77%) 215 / 450 (Se = 48%) 90 / 271 (Sp = 67%) ß-lactamines Sulfamides AINS 58 / 78 (Se = 74%) 93 / / 22 7 / 7 33 / 77 4 / 15 0 / 1 10 / 26 4 / 36 Autres 12 / / / 198 Négatif 15 / 102 (Sp = 85%) 2 / 4 0 / 2 9 / 77 4 / 19 14

15 Diagnostic biologique de l allergie aux ß- lactames : place des IgE spécifiques Blanca, Allergy 2001 Diagnostic biologique de l'allergie immédiate : Histamine Release et CAST Lebel, Allergy 2001 Dosage FEIA Phadia CAP System :c1(ppl)etc6 c6 (amoxicilloyl) Sensibilité = 42-74% et spécificité = % Dosage RIA pour HR et ELISAd des cyst-lt Données HR : Se=51%, Sp=47% Données CAST : Se=34%, Sp=86% Réaction immédiates - TC+ PPL ou MDM - TC+ Ax -TC- Réactions non-immédiates Contrôles PPL 13/19 3/29 8/26 0/25 1/30 Amox 10/19 12/29 10/26 1/25 0/30 PPL et/ou Amox 14/19 (74%) 12/29 (41%) 11/26 (42%) 1/25 (4%) 1/30 (3%) MEDICAMENTS ß-lactamines paracétamol aspirine TOTAL PATIENTSTémoins 13/30 7/33 4/6 4/19 19/55 0/14 2/17 9/64 Primum non nocere, bien sûr D abord, ne pas exposer à des risques inutiles Mais comprendre c est important non seulement pour la science MAIS surtout pour le patient : l allergologie allergologie, n est-elle pas une médecine préventive Conclusions Les vraies hypersensibilités médicamenteuses représentent moins de 20% des suspicions. Le diagnostic est difficile. Première question : le médicament est-il indispensable pour ce patient? (considérant le médicament indispensable et l absence de CI) Si OUI et réaction immédiate : si prick-idr négatifs ou non validés, le TP est réalisable dans un environnement adéquat Si OUI et réaction non immédiate : si IDR retardées/patch tests t sont négatifs, le TP est réalisable Le bilan allergologique médicamenteux peut donc aider à optimiser le traitement d un patient Par ailleurs, seuls des bilans complets permettront de faire avancer les connaissances scientifiques (mécanismes, facteurs de risque, nouveaux tests biologiques...) 15