Papillomavirus Humains HPV

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1 U.F.R Médecine L3 Année 2014 / 2015 U.E. Agents Infectieux Papillomavirus Humains HPV Pr. Astrid Vabret Laboratoire de Virologie, CHU Caen EA4655 U2RM Université Basse-Normandie Centre National de référence pour les paramyxoviridae respiratoires et la rougeole Tel. : Courriel : vabret-a@chu-caen.fr

2 Papillomavirus Virus nu, capside icosahédrique Taille : 45 à 55 nm Génome : ADN bicaténaire, circulaire, ~8 kbp, avec un seul brin codant, 3 régions! région «early» : 8 gènes E1 à E7 ou E8 codent les protéines non structurales impliquées dans la transcription, la réplication et la transformation cellulaire! région «late» : 2 gènes L1 et L2 codant les protéines structurales de capside! région non codante de régulation URR ou LCR (Long Control Region) Classement en génotypes en fonction du % de leur identité nucléotidique du gène L1! Type : moins de 90% d identité nt Plus de 150 génotypes différents :! Tropisme épithélial et muqueux! Potentiel oncogène de certains génotypes! Association à des cancers muqueux et cutanés

3 Génome et cycle de réplication des HPV

4 Epidémiologie des HPV Virus ubiquitaires Virus très anciens et extrêmement stables, ayant évolué avec leur hôte naturel Classement par types, mais aussi par :! tropisme tissulaire,! potentiel oncogénique Transmission! par contact direct, par exemple contact sexuel pour les HPV à localisation génitale! de façon indirecte (virus nus résistants dans l environnement extérieur), par l intermédiaire d objets contaminés : linge, sols des piscines Une transmission de la mère à l enfant est possible lors de l accouchement par voie basse : papillomes laryngés de l enfant

5 Multiplication Spécificité d hôte étroite Les HPV infectent les cellules germinales de la couche basale des épithéliums malpighiens! infection secondaire à une brèche dans l épithélium (microtraumatisme)! à ce niveau, l ADN viral ne se multiplie qu avec le génome cellulaire, seuls les gènes précoces sont exprimés, entraînant l expansion clonale des cellules infectées : prolifération bénigne caractéristique du papillome La phase tardive du cycle démarre avec la différenciation des cellules, formant les couches superficielles kératinisées : synthèse des protéines de capside, constitution des particules virales libérées par lyse des kératinocytes La prolifération virale s accompagne d un effet cytopathique caractéristique nommé koïlocytose

6 Multiplication La production virale est! importante dans les verrues plantaires! plus réduite dans les condylomes génitaux! en général absente dans les lésions dysplasiques Infection latente :! L ADN viral peut persister sous forme épisomale à l état latent! L évolution vers une infection productive se fait sous l influence de facteurs exogènes ou endogènes (immunodépression par exemple)

7 Multiplication Lorsque l ADN HPV est intégré dans le génome cellulaire :! le gène E2 est souvent interrompu! dé répression de la transcription des gènes E6 et E7, qui sont donc «surexprimés»! les gènes E6 et E7 des HPV16 et 18 peuvent transformer in vitro des cellules murines et immortaliser des kératinocytes humains ou les transformer en coopérant avec le proto-oncogène Ras! de plus, les protéines E6 et E7 peuvent se lier aux protéines p53 et prb dites «suppresseurs de tumeurs», provoquant leur inactivation fonctionnelle L infection par ces HPV est essentielle, mais non suffisante pour le développement du cancer : il faut des évènements endogènes (autres modifications du génome par ex.) ou exogènes (traitements hormonaux?, tabac?)

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9 Koïlocytes sur frottis cervico-vaginal : cellules à noyau volumineux et chromatine irrégulière, vacuole intracytoplasmique refoulant le noyau en périphérie Traité de Virologie Médicale, Estem

10 Réponse de l hôte Réponse immunitaire spécifique :! Réponse humorale spécifique de type dirigés contre des épitopes conformationnels portés par les protéines de capside L1 et L2 " Ces Ac sont détectables entre 4 mois et 5 ans après l infection dans 50 à 80% des cas. Ils sont neutralisants " Il s agit d IgG et d IgA sécrétoires " Le titre de ces anticorps n est pas corrélé avec le pronostic (pas de VPP)! Réponse immunitaire cellulaire difficile à mettre en évidence Réponse immunitaire tardive et limitée par rapport à d autres infections virales :! Faible antigénicité (protéines peu exprimées), pas de phase virémique! Absence de lyse cellulaire et d inflammation! Pas de réponse de l immunité innée type interféron! Tractus génital féminin : mauvais site inducteur de réponses immunes " Glaire cervicale " absence de nodules lymphoïdes au niveau de la muqueuse Cependant, réponse suffisante dans la majorité des cas pour éliminer l infection

11 Pouvoir pathogène des HPV (1) Les HPV sont responsables de lésions cutanées ou muqueuses d aspect et de localisation variées, généralement associés à certains génotypes Verrues cutanées :! lésions les + communes (20% des enfants)! le plus souvent régression spontanée Epidermodysplasie verruciforme :! maladie rare, familiale,! lésions cutanées diffuses! possible transformation en cancers cutanées (HPV5 et 8)

12 HPV. Verrue plantaire Dr P Vabres Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

13 HPV. Verrues planes Dr P Vabres Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

14 Pouvoir pathogène des HPV (2) Lésions du tractus génital :! atteinte de la peau et des muqueuses : vulve, pénis, périnée, col utérin, vagin, anus! condylomes acuminés : proliférations épithéliales exophytiques bénignes, communément appelées «crêtes de coq» (2% de la population sexuellement active)! carcinomes génitaux : col du l utérus ++, pénis, vulve, vagin, anus Cancers cutanés et cancers épidermoïdes de l oropharynx : association Papillome laryngé : chez l enfant, risque d obstruction laryngée

15 HPV Condylome acuminé Atlas en couleurs des maladies infectieuses RTD Emond. Maloine SA 1978

16 HPV. Condylome acuminé ou «crête de coq» Dr P Vabres Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

17 HPV. Condylome acuminé papillaire du cul de sac vaginal Dr J. Marchetta Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

18 HPV: Condylome cervical Dr J. Marchetta Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

19 HPV : Zones dysplasiques avec érosion, pénétrant dans l endocol Dr J. Marchetta Traité de Virologie médicale ESTEM 2003

20 HPV. Condylome acuminé

21 Papillomatose laryngée juvénile HPV-6 ou -11

22 Manifestations cliniques dues aux HPV et principaux génotypes impliqués Localisation Lésions Génotypes impliqués Peau Verrues cutanées Epidermodysplasie verruciforme 1 à 4, 7, 10, 57, 60, 63, 27, 49, 5, 8, 9, 12, 15, 17, 19, 20 à 25, 36, 46, 47, 50 Muqueuse génitale Carcinome du col utérin Lésions dysplasmiques Condylome acuminé Tumeur de Buschle-Loewenstein Maladie de Bowen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 68 6, 11, 30, 40, 42 à 44, 56 à 58, 61, 62, 66 6, 11 6, 11, 54 16, 34 Muqueuse oropharyngée Hyperplasie épithéliale focale Papillomatose orale floride 13, 32 6, 11, 16 Muqueuse laryngée Papillome laryngé 6, 11, 32

23 Pouvoir pathogène des HPV L HPV16 est le + fréquemment rencontré dans la population générale, puis viennent les HPV 58, 31 et 18 Les femmes infectées par un HPV 16 ou 18 ont 5 fois plus de risques de développer des dysplasies et des cancers Les HPV6 et 11 sont responsables de 90% des condylomes anogénitaux :! pas de développement de cancers, mais! 20 à consultations / an en France! retentissement psychologique et social important (sujets jeunes) Infections à HPV très fréquentes :! 85% évoluent vers la guérison spontanée! 15% d infections persistantes : la durée d une infection à HPV est de 4 à 20 mois! L intervalle entre l infection par un HPV haut risque et la survenue d un cancer du col utérin est d au moins 10 ans : incidence des cancers du col : 25 ans et maximum à 40 ans! Les lésions pré-cancéreuses sont classées histologiquement comme : " Intraépithéliales de bas grade CIN 1 " Intraépithéliales de haut grade CIN 2 et CIN 3 " Les CIN1 régressent spontanément pour 90% d entre elles " Les CIN2 et CIN3 ont un risque important d évolution vers le cancer

24 HPV et cancer du col de l utérus Infection à HPV = IST ou Infection Sexuellement Transmissible Touche surtout femmes entre 20 et 30 ans Infections acquises précocement lors de la vie sexuelle (40% dans les 2 ans qui suivent les premiers rapports sexuels)! L âge moyen des premiers rapports se situe à 17 ans (grande disparité)! Le risque de contracter une infection à HPV durant une vie entière serait de 80% Environ 25 à 30 millions de porteuses de HPV génitaux en Europe Facteurs de risques associés aux infections à HPV :! Rapports sexuels précoces! Multiplicité des partenaires pour le patient ou son partenaire sexuel Facteurs de transmission difficiles à maîtriser Impossibilité de réduire de façon significative le risque de ces infections virales L utilisation du préservatif réduit les infections, mais de façon limitée

25 HPV à bas risque HPV à haut risque 6, 11, 26, 34, 40, 42, 43, 44, 53? 54, 55, 62, 66 16, 18, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56? 58, 59, 68 Histoire naturelle du développement des cancers du col après une infection par un HPV à haut risque Prévalence des HPV dans les différents cancers VIN = vulvar intraepithelial neoplasia VAIN = vaginal intraepithelial neoplasia

26 HPV et cancer du col de l utérus Cancer du col utérin :! 3 ème cancer de la femme au niveau mondial! 8 ème cancer de la femme en France : " ~3000 nouveau cas en France / an " ~1000 décès en France / an Dépistage possible par frottis cervico-vaginal (FCV) et examen histologique! Efficacité prouvée en Europe et Amérique du Nord (introduction dans les années 1960)! En France, pas de programme de dépistage systématique, MAIS recommandations (ANAES : Agence Nationale d Accréditation et d évaluation en Santé) " FCV aux femmes âgés de 25 à 65 ans, tous les 3 ans après 2 frottis normaux réalisés à 1 an d intervalle FCV : plusieurs techniques! Frottis selon Papanicolaou! Cytologie cervico-utérine en milieu liquide : frottis en couche mince (élimination des cellules inflammatoires, de la nécrose, des hématies, et des artéfacts de superposition, mais perte des repères habituels..)

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28 HPV et cancer du col de l utérus Autres techniques de dépistage?! Détection de l ADN HPV bas risque / haut risque " test remboursé depuis février 2004 " dépistage faisable avec des tests sensibles, MAIS inconvénients : spécificité trop faible coût élevé, prise en charge des + et non évaluée! Colposcopie : examen long, spécificité faible pour les lésions bas grades Remarque : un test de dépistage idéal doit être : d une innocuité totale non douloureux simple d utilisation d apprentissage facile peu cher efficace en terme de sensibilité et de spécificité

29 Cytologie du col utérin selon la classification de Bethesda Qualité du prélèvement : types de réponse :! «satisfaisant pour l évaluation»! «satisfaisant pour l évaluation mais limité par» (expliquer)! «non satisfaisant pour l évaluation» (expliquer) Diagnostic! Normal! Modifications cellulaires bénignes! Anomalies des cellules épithéliales " Cellules malpighiennes : ASCUS : atypical squamous cells of undetermined origine Lésion intra-épithéliale de bas grade : LSIL : dysplasie légère / HPV / CIN I Lésion intra-épithéliale de haut grage : HSIL : dysplasie moyenne / dysplasie sévère / CIN II. CIN III / Carcinome in situ Carcinome malpighien " Cellules glandulaires : AGGUS : Atypie glandulaire de signification indéterminée Adénocarcinome : endocervical / endométrial / extrat-utérin / non précisé

30 Diagnostic virologique : détection de l ADN HPV " Sérologie non disponible " Techniques moléculaires : hybridation ou PCR " Amplification par PCR et typage : " les HPV «hauts risques» les plus fréquents " différenciation «bas risque» / haut risque». Indications du diagnostic virologique : controverses! Place des tests de détection de l ADN HPV dans : - les programmes de dépistage du cancer du col utérin : ADN HPV en cas de frottis ASCUS? - aide à la prise en charge des certaines lésions pré néoplasiques en fonction du génotype détecté?

31 Vaccins anti-hpv 3 types de vaccins ont été développés :! vaccin prophylactique! vaccin curatif ou thérapeutique! vaccin mixte Seuls les vaccins prophylactiques ont montré à ce jour leur efficacité chez la femme. Virus très difficilement cultivables Années 1990 : la protéine L1 exprimée en système eucaryote peut s auto-assembler en pseudo-particules virales (épitope conformationnel ++) : induction de taux forts d anticorps anti-l1 neutralisants, capables de bloquer l infection par l HPV correspondant (immunité spécifique de type) Âge retenu pour la vaccination en 2007 : fille à partir de 14 ans, ou dans les 2 ans qui suivent les premiers rapports sexuels (avant 24 ans) pour info hors rendez-vous vaccinal ans pour DTCaP Les hommes? Intérêt de la vaccination contre HPV16 et 18 du fait des lésions du pénis et de l anus. Aucune étude publiée sur le rapport coût/efficacité.

32 Vaccins anti-hpv Producteurs Types inclus dans le vaccin Protéine virale Système de production MSD Gardasil 6,11,16,18 L1 Levures GSK Cervarix 16,18 L1 Cellules d insecte Remboursement 65% depuis juillet mutuelle (135 Euros x 3)

33 Septembre 2012 Infléchissement de l adhésion à la vaccination entre 2010 et 2011 # insuffisant pour permettre une immunité de groupe Etude en Australie : 80% de couverture vaccinale chez jeunes filles avec baisse de la fréquence des condylomes chez jeunes hommes hétérosexuels non vaccinés Réponse vaccinale d autant plus efficace que la vaccination a été initiée tôt Difficultés à ne pouvoir vacciner qu à partir de 14 ans : Enquête INPES : évolution de la sexualité 2005 : 79% des jeunes femmes ont commencé leur vie sexuelle < 20 ans 1,6% avant 14 ans et 6,3% avant 15 ans 2010 : 3,6% avant 13 ans et 14,1% avant 15 ans Enquête auprès des médecins, des parents : meilleur âge pour la vaccination?

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35 Calendrier vaccinal 2014

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